CC BY
0Литература
1. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. М.: Медицинское информационное агентство, 2012; с. 560.
2. Hwang PH, Getz A Patient information: Acute sinusitis (sinus infection).
3. Lund V, Gwaltney J, Baguero F et al. Infectious rhinosinusitis in adults: classification, etiology and management. J EarNose&Throat 1997; 76 (Suppl.): 22.
4. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2012; 50 (Suppl. 23): 1-299.
5. Heikkinen T,JarvinenA The common cold. Lancet 2003; 361 (Issue 9351): 51-9.
6. Werz O. Herbal Innovation that improves the effectiveness of therapy. Naturamed 2012; 5.
7. Wald ER, Nash D, EickhoffJ. Effectiveness ofamoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of acute bacterial sinusitis in children. Pediatrics 2009; 124:9
8. Wald ER. Acute bacterial rhinosinusitis in children: Microbiology and treatment. N Engl J Med 2012; 367:1128-349. Ahovuo-Saloranta А, Borisenko OV, Kovanen N et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2008; 16 (2): CD000243-
10. Лопатин АС. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа.М.:Литтера, 2012; с. 816.
11. Cohen NA, Zhang S. Sharp DB. Cigarette smoke condensate inhibits transepithelial chloride transport and ciliary beat frequency. Laryngoscope 2009; 119:2269-74-
12.Trout L, KingM, Feng Wet al. Inhibition of airway liquid secretion and its effect on the physical properties of airway mucus. Am J Physiol 1998; 274: L258-L263.
13. Moller W, HaussingerK, Ziegler-Heitbrock L, Heyder J. Mucociliary and long-term particle clearance in airways of patients with immotile cilia. RespirRes 2006; 7: 10.
14. Fischer H, Illek B. Activation of the CFTR CI- channel by trimethoxyflavonc in vitro and in vivo. Cell Physiol Biochern 2008; 22: 685-92.
15. Virgin F, Zhang S, Schuster D et al. The Bioflavonoid Compound, Sinupret, Stimulates Transepithelial Chloride Transport In Vitro and In Vivo. Laryngoscope 2010; 120: 1051-6.
16. Glatthaar-SaalmullerB, Rauchhaus, U, Rode S et al. Phytomedicine. Int J Phytother&Phytopharmacol 2011; 15.
17. Illek B., Fischer H., Santos GF., Widdicombe JH., Machen T.E., Reenstra W.W. cAMP-independent activation of CFTR CI channels by the tyrosine kinase inhibitor genistein. Am J Physiol 1995; 268:886-93.
Азитромицин в лечении инфекций дыхательных путей
Н.А.Кароли, Е.Е.Архангельская, А.П.Ребров
ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Минздрава России
Инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей занимают лидирующее положение в структуре инфекционной патологии во всем мире. В связи с этим по-прежнему остается актуальной проблема рационального выбора антибактериального средства для их эффективного лечения.
Нозологические формы
Основные нозологические формы, при которых инфекция является ведущим или основным этиологическим фактором поражения нижних дыхательных путей, - это острые бронхиты (ОБ), обострения хронического необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также пневмонии [1]. Указанная инфекционная бронхолегочная патология характеризуется соответствующими этиологическими особенностями, клиническими проявлениями, течением, прогнозом, подходами к лечению. Если при ОБ основными этиологическими агентами являются вирусы, не требующие назначения антибактериальных препаратов, то у больных с обострением хронического бронхита - ХБ/ХОБЛ применение антибиотиков во многих случаях обострения оправдано. Необходимость же антибактериальной терапии при пневмонии не требует обсуждений.
Макролиды
Клиническая практика ведения больных с инфекциями дыхательных путей (ИДП) свидетельствует о том, что одно из ведущих мест в антибактериальной терапии этой категории пациентов принадлежит макролидам. Макролиды - это класс антибиотиков, в химической структуре которых присутствует макроцикличе-ское лактонное кольцо, содержащее 12-17 атомов углерода, соединенное с разными сахарами. Это очень большой класс (более 2000) соединений, который включает как природные вещества, выделяемые из грибов и других организмов, так и синтетические молеку-
лы аналогичной структуры. Одним из ведущих направлений клинического использования макролидов являются внебольничные респираторные инфекции, вызванные грамположительными бактериями и атипичными возбудителями. Макролиды лидируют по частоте применения при ИДП, особенно в амбулаторной практике. Это обусловлено не только хорошим клиническим эффектом и высоким профилем безопасности этих препаратов, но и этиологическими факторами возникновения заболеваний респираторного тракта. Самым популярным представителем «новых» макроли-дов является азитромицин, активность которого в отношении бактерий связана с его уникальной 15-член-ной химической структурой. За создание молекулы азитромицина была присуждена премия Американского химического общества.
Азитромицин
Азитромицин - один из самых назначаемых макро-лидов в мире. Отечественные данные относительно соотношения цена/качество достоверно подтверждают, что этот препарат занимает лидирующее положение. В стандарте медицинской помощи больным ХОБЛ (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.11.2004 г. №271) азитромицин указан в числе антибиотиков для лечения обострений наряду с кларитромицином, амоксициллином с клавулановой кислотой, мокси-флоксацином. В арсенале антибактериальных средств, предназначенных для лечения респираторных инфекций, азитромицин неизменно сохраняет ведущие позиции: в зависимости от нозологической формы он используется как препарат 1-й линии, альтернативное средство или в комбинации с другими антибиотиками. Это обусловлено рядом исключительных особенностей азитромицина, выгодно выделяющих его среди других антибактериальных средств.
Препарат имеет длительный период полувыведения, обеспечивает более высокие концентрации в тканях и
жидкостях организма и имеет удобный режим дозирования (1-2 раза в сутки). Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта, таких как бронхиты и внебольничные пневмонии, основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой бронхов, легочной ткани и жидкости, выстилающей эпителий альвеол, а во-вторых, на высокой активности антибиотика как против классических (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), так и атипичных респираторных патогенов. «Новые» макролиды (азитромицин и кларитромицин) сохраняют высокую активность по отношению к грамполо-жительным бактериям и атипичным микроорганизмам, характеризуются хорошей активностью в отношении H. influenzae (особенно азитромицин), что позволяет использовать их при обострении ХОБЛ. У азит-ромицина отмечено также наличие определенной активности в отношении синегнойной палочки [2] и рес-пираторно-вирусной инфекции [3]. Положительной особенностью азитромицина служит низкий уровень резистентности к нему микроорганизмов.
Одним из факторов, позволившим азитромицину завоевать и удерживать прочные позиции в лечении инфекций нижних дыхательных путей, являются его уникальные фармакокинетические свойства. Прежде всего это касается способности накапливаться в высоких концентрациях в разных бронхолегочных структурах и сохранять высокую концентрацию в течение нескольких дней после отмены. Через 24-96 ч после приема азитромицина в дозе 500 мг его концентрации в слизистой бронхов в 200 раз, а в жидкости, выстилающей эпителий, в 80 раз превышают сывороточные [4]. Для всех макролидов характерен «постантибиоти-
ческий» эффект, выражающийся в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение. «Постантибиотический» эффект макролидов отмечен в отношении S.pneumoniae, Staphylococcus aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila и др. Наиболее продолжительный постантибиотический эффект выявлен у азитромицина.
Азитромицин и другие макролиды наряду с антибактериальным эффектом обладают самостоятельным иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Существует также доказательство того, что макролиды снижают вязкость мокроты и подавляют ангиогенез [5]. Противовоспалительные эффекты макролидов тесно связаны с их антиоксидант-ной активностью. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных препаратов. С ним связано уменьшение под действием макролидов гиперреактивности дыхательных путей, всегда сопровождающей бронхолегочные инфекции [2, 4-8]. Им-муномодулирующий эффект характерен для 14- и 15-членных макролидов и не свойствен 16-членным препаратам этой группы. Следует отметить супрес-сорное влияние макролидов, в частности, азитроми-цина, на продукцию токсинов бактериальными агентами, что резко снижает уровень повреждения, а также уменьшение образования биопленки, представляющей взаимодействующий комплекс микроорганизмов, имеющих защитный матрикс, что обеспечивает им повышенную устойчивость к действию антибиотиков. Кроме того, азитромицин угнетает секрецию воспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ)-3, 5, 8, фактора некроза опухоли а - Т-лимфоци-
тами и моноцитами, что способствует повышению уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-10.
Азитромицин, как и вообще макролиды, относится к наименее токсичным антибиотикам. Общая частота развития побочных эффектов азитромицина - около 9% (при использовании эритромицина - 30-40%, кла-ритромицина - 16%). Частота побочных эффектов азитромицина, требующих отмены препарата, составляет в среднем 0,8%. Со стороны желудочно-кишечного тракта нежелательные явления при применении азитромицина встречаются в 6-9% случаев: легкие или умеренные абдоминальные боли, тошнота, рвота или диарея отмечались у 5% детей (при приеме эритромицина и других 14-членных макролидов, являющихся стимуляторами мотилиновых рецепторов, диарея встречается значительно чаще). Гепатотоксическое действие нехарактерно для азитромицина. Нежелательные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем нетяжелые и встречаются менее чем в 1% случаев. В отличие от терапии ß-лактамными антибиотиками дисбиоз и связанные с ним осложнения при лечении азитромицином нехарактерны, поскольку он, как и остальные макролиды, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника. Аллергические реакции на азитромицин и другие макролиды встречаются очень редко (менее 1% случаев) и, как правило, ограничиваются кожными проявлениями. В то же время на пенициллины они развиваются у 10% больных, а на цефалоспорины — у 4%. Перекрестная аллергия с пе-нициллинами и цефалоспоринами отсутствует, но отмечается перекрестная аллергия с другими макролидами. Азитромицин противопоказан лишь при повышенной чувствительности к макролидам, печеночной недостаточности и в период кормления грудью. Применение при беременности возможно в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [9, 10].
Эти потенциальные осложнения и высокая распространенность коморбидных состояний у больных ХОБЛ определяют потенциальный риск хронической эмпирической терапии макролидом в данной популяции пациентов.
На российском рынке в настоящее время присутствует оригинальный препарат азитромицина -Сумамед® и около 20 разных генериков. Одним из гене-рических препаратов является Хемомицин. Препарат зарегистрирован в странах Евросоюза и производится в соответствии со стандартом GMP - надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice), фармацевтически и фармакокинетически Хемомицин эквивалентен оригинальному препарату. О терапевтической эквивалентности оригинальному препарату позволяют говорить результаты сравнительного исследования, в котором оценивалась клиническая и экономическая эффективность азитромицина 5 компаний-производителей (Хемомицин, Сумамед®, Азивок, Зитролид®, Сумазид) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии (ВП) [11]. В исследовании наиболее высокая клиническая эффективность была зарегистрирована в группах пациентов, получавших Хемомицин и Сумамед® (80%). Наименьшие прямые медицинские затраты были зарегистрированы при использовании препарата Хемомицин по сравнению с азитромицинами других фармацевтических компаний. Хемомицин - единственный генерик, выпускающийся в идентичных оригинальному азитро-мицину формах выпуска.
Острый бронхит
ОБ - воспалительное заболевание бронхов преимущественно инфекционной (вирусной) этиологии, проявляющееся кашлем и продолжающееся не более 3 нед. Обычно выделяют два основных вида ОБ: вирусный и
бактериальный. В большинстве случаев ОБ представляет осложнение острых респираторно-вирусных инфекций верхних дыхательных путей. Спектр возбудителей, приводящих к развитию ОБ, представлен вирусами гриппа А и В, парагриппа, а также респираторным синцитиаль-ным вирусом и человеческим метапневмовирусом. В прошлые годы большое диагностическое значение придавалось типичным бактериальным возбудителям бронхолегочных инфекций (S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, S. aureus), однако в настоящее время эти возбудители чаще вызывают ОБ у лиц с угнетенным иммунитетом, детей и больных, перенесших трахеотомию либо подвергшихся эндотрахеальной интубации.
Антибактериальную терапию при неосложненных вирусных бронхитах не назначают. В ходе проведенных за последние 35 лет 9 рандомизированных контролируемых исследований не удалось доказать преимуществ антибактериальной терапии (эритромицин, тетрациклин, ко-тримаксозол) над плацебо в лечении пациентов с неосложненным ОБ.
Антибактериальная терапия показана при явных признаках бактериального поражения бронхов (гнойная мокрота, повышенная температура тела, признаки интоксикации организма). Стартовая антибактериальная терапия ОБ предусматривает эмпирический подход к назначению антибиотиков. Учитывая высокую этиологическую значимость микоплазменной инфекции, препаратами выбора среди антибиотиков являются макролиды (прежде всего азитромицин) и фторхи-нолоны. Более правильным представляется назначение антибактериальных препаратов 1-2-кратного применения в сутки в течение 3-5 дней приема (азит-ромицина и др.), так как в этом случае абсолютное большинство пациентов будут придерживаться назначенного режима лечения [32, 33].
Внебольничная пневмония
Этиология ВП зависит от многих факторов, однако ведущими возбудителями являются S. pneumoniae и атипичные возбудители - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumophila, L. pneumophila, несколько реже пневмонию вызывают Н. influenzae, а также S. aureus, Klebsiella pneumoniae и другие энтеробактерии. По данным эпидемиологических исследований в разных странах, вклад атипичных возбудителей варьирует в достаточно широких пределах - от 7 до 30%. В связи с этим антибиотик, предназначенный для эмпирической терапии ВП, должен обладать активностью в отношении этих возбудителей.
Макролидные антибиотики отвечают этим требованиям, поэтому во всех рекомендациях их относят к средствам выбора в лечении ВП легкой и средней тяжести, не требующей госпитализации. Высокая активность азитромицина в отношении Н. influenzae по сравнению с большинством других макролидов позволяет расширить показания к его применению. Антибактериальных препаратов, обладающих активностью в отношении пневмококка и атипичных возбудителей, не так много - это макролиды, респираторные фтор-хинолоны (левофлоксацин, моксикфлоксацин) и тет-рациклины. Существует достаточно большое количество исследований, которые демонстрируют практически сравнимую эффективность аминопеницилли-нов, отдельных представителей макролидов (азитро-мицин, кларитромицин) и респираторных фторхино-лонов в лечении ВП, не осложненных факторами риска. Преимущества азитромицина перед амоксицилли-ном и другими ß-лактамами особенно очевидны, если высока вероятность наличия атипичной пневмонии
[1,27-31].
Стандартную 3-5-дневную терапию азитромицином считают оправданной у пациентов с нетяжелой пневмонией, у которых отсутствуют факторы риска инфи-
цирования антибиотикорезистентным S. pneumoniae (возраст более 65 лет, терапия ß-лактамами в течение последних 3 мес, хронический алкоголизм, иммуноде-фицитные состояния, включая терапию системными глюкокортикоидами), энтеробактериями (сопутствующие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболевания) и Pseudomonas aeruginosa («структурные» заболевания легких, например, бронхоэктазия, системная терапия глюкокортикоидами, антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца, истощение). В международном исследовании, в котором приняло участие 19 центров из 6 европейских стран, изучались эффективность и переносимость короткого курса (менее 7 дней) ступенчатой терапии азитромицином и терапии сравнения (7-10 дней) це-фуроксим/цефуроксим аксетил ± доксициклин у госпитализированных пациентов с ВП. Клиническая и бактериологическая эффективность исследуемых режимов антибиотикотерапии оказалась сопоставимой: 81,7% против 82% и 75% против 81,8% соответственно. Общая продолжительность лечения азитромицином составила 6,2 дня (в группе сравнения - 10,1 дня).
Достаточно часто используются макролиды в комбинации с другими антибактериальными препаратами у пациентов со среднетяжелой и тяжелой пневмонией в условиях стационара. Многочисленные исследования включения макролидов (азитромицин) в антибактериальные схемы продемонстрировали не только лучшие клинические успехи, но и сокращение сроков госпитализации. Наиболее распространенными схемами в терапии инфекций дыхательных путей являются следующие: макролиды + ß-лактамы; макролиды + аминогли-козиды; макролиды + фторхинолоны. Современные рекомендации по ведению пациентов с ВП указывают на необходимость применения у госпитализированных в отделение общего профиля больных комбинации ß-лактам внутривенно + макролид для приема внутрь. Такой подход оправдан тем, что наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациента в стационаре. Кроме того, комбинированная терапия ß-лактам + макролид характеризуется более низкой частотой неэффективности терапии по сравнению с монотерапией. С появлением на российском фармацевтическом рынке азитромицина в форме для парентерального введения появилась еще одна привлекательная возможность ступенчатой терапии ВП у госпитализированных больных. Безусловно, препарат с успехом применяется в составе комбинированной терапии в случае тяжелых форм заболевания. При внутривенном введении азитромицин создает более высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, которые существенно превышают таковые при его пе-роральном приеме. Это способствует усилению эради-кационной активности антибиотика в сочетании с более медленным снижением его концентрации, что дает потенциальные возможности применения ступенчатого лечения азитромицином в режиме монотерапии у госпитализированных в отделение общего профиля пациентов с ВП. В качестве примера можно привести схему ступенчатой терапии азитромицином у пациентов с ВП: 500 мг 1 раз в день внутривенно 2-5 дней, а затем 500 мг 1 раз в сутки внутрь; общая длительность курса 7-10 дней.
В открытом рандомизированном исследовании, проводившемся в 4 центрах Северной Америки, эффективность азитромицина (91%) оказалась сопоставима с лечением ВП цефуроксимом и эритромицином (91%); при этом азитромицин продемонстрировал меньшее количество нежелательных явлений (12% против 49%). J.Plouffe и соавт. сообщили о результатах 2 исследований по лечению госпитализированных па-
циентов с ВП. В первом из них эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином не уступала таковой комбинации цефуроксим ± эритромицин - 77 и 74% соответственно; при этом средняя продолжительность терапии сравнения на 1,7 дня превосходила длительность применения азитромицина. Во втором несравнительном исследовании клиническая эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином у пациентов с ВП составила 88%.
В проведенном системном метаанализе около 135 тыс. госпитализированных пациентов с ВП было установлено статистически достоверное 22% снижение смертности при использовании макролидов в сравнении с режимом антибиотикотерапии без макролидов. Аналогичные данные были получены при анализе клинических исходов 2973 случаев амбулаторной ВП.
Лечение и профилактика обострений ХБ/ХОБЛ
Основной причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью является развитие обострений заболевания, которые часто требуют не только назначения дополнительной терапии, но и госпитализации больных. Обострения ХОБЛ являются причиной 13 млн обращений в год в США и определяют 31-68% всех затрат на ХОБЛ в США и Европе [5, 6, 12, 13]. Развитие обострений заболевания является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни и ведет к более быстрому прогрессированию заболевания.
Таким образом, обострения ХОБЛ связаны с очень существенными затратами здравоохранения, нарушениями качества жизни пациентов и ведут к заметным ухудшениям легочной функции. Соответственно, предотвращение обострений ХОБЛ или уменьшение их тяжести должно иметь благоприятный клинический, физиологический и экономический эффекты у больных ХОБЛ.
За последние годы многочисленные исследования подтвердили важную роль воспаления дыхательных путей и паренхимы легких в патогенезе ХОБЛ. Многие из них определяли центральную патогенетическую роль воспаления в развитии обострения ХОБЛ. Разные инфекционные и неинфекционные агенты могут стимулировать воспалительный ответ, связанный с обострением ХОБЛ. Эпидемиологические исследования показали увеличение респираторных симптомов и смертности во времена повышения загрязнения воздуха [5, 12]. Несмотря на эти данные, большая доля обострений ХОБЛ связана с инфекцией, как с бактериальной, так и с вирусной. Вирусная инфекция может быть причиной до 50% всех обострений ХОБЛ. Наиболее часто обострения ХОБЛ связывают с риновирусом, коро-навирусом, аденовирусом, вирусом гриппа и парагриппа, респираторным синцитиальным вирусом и человеческим метапневмовирусом [5]. Имеются данные о роли атипичных инфекционных агентов, в том числе Chlamydia pneumoniae, M.pneumoniae и Legionella spp., в развитии обострений ХОБЛ, хотя большинство этих данных касается роли C. pneumoniae.
Бактериальные патогены выявляются у 50-60% больных с обострением ХБ/ХОБЛ, наиболее часто присутствуют три микроорганизма: H. influenzae, S.pneumoniae иM. catarrhalis [2, 5, 13]. Эти бактерии могут повышать секрецию слизи, снижать частоту биения ресничек, вызывать повреждение эпителия дыхательных путей, тем самым ухудшая мукоцилиарный клиренс [2]. Заражение этими бактериями также стимулирует индукцию провоспалительных цитокинов, ИЛ-8 и лей-котриена B4 клетками дыхательных путей и паренхимы легких [2]. Эти вещества способствуют развитию воспаления за счет привлечения нейтрофилов в дыхательные пути и альвеолы, а также активации нейтро-
филов по выработке цитотоксических веществ и ней-трофильной эластазы. Эластаза нейтрофилов способствует сокращению гладкомышечных клеток дыхательных путей, отеку слизистой и секреции муцина, что приводит к ограничению воздушного потока и газообмена в дыхательных путях и альвеолах.
Другие, реже идентифицируемые микроорганизмы, включают Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa и прочие грамотрицательные агенты. На основе метаанализа 65 исследований N.Kim и соавт. (2000 г.) показали, что в течение последних 20 лет при обострении ХОБЛ снизилась доля S.pneumoniae и возросла частота выявления M. catarrhalis, причины такого «смещения» микробного спектра неизвестны [14].
Структура возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. У больных с тяжелым течением ХОБЛ возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов [5]. Бронхоскопические исследования подтверждают, что потенциально патогенные бактерии определяются у пациентов как со стабильным течением ХОБЛ, так и в период обострения [5]. Анализ объединенных данных из 6 опубликованных исследований подтверждает высокую частоту колонизации у стабильных пациентов с ХОБЛ в сравнении со здоровыми людьми, а также явный сдвиг к более высокой потенциально патогенной нагрузке организма в период обострений ХОБЛ [15]. Новые методологические подходы предоставили даже более убедительные данные о значимости бактериальных патогенов в обострении ХОБЛ. Так, было продемонстрировано, что выделение у пациента с ХОБЛ ранее невыявляемого бактериального штамма ассоциируется более чем с 2-кратным повышением риска обострений [5].
Необходимо отметить, что примерно у 25% пациентов, госпитализированных в связи с обострением ХОБЛ, определяется сочетанная вирусно-бактериаль-ная инфекция. У таких пациентов обострения протекают тяжелее, увеличивается длительность госпитализации.
Учитывая убедительные данные о том, что бактериальная инфекция является причиной развития обострений ХБ/ХОБЛ примерно в 50% случаев, неудивительно, что антимикробная терапия активно изучается при этом заболевании. В настоящее время опубликованы результаты многочисленных плацебо-контролируе-мых исследований антибиотиков при обострении ХОБЛ [5, 12]. Рациональность использования антибиотиков при обострении ХОБЛ является предметом дискуссий и в наши дни. Основным аргументом противников антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ является возможность спонтанного разрешения обострения: в процесс воспаления вовлекается только слизистая бронхов, поэтому часто наступает спонтанная ремиссия обострения даже без этиотропной терапии. Действительно, в некоторых исследованиях не было отмечено значительных различий в терапии антибиотиками и плацебо. В то же время проводимые систематические обзоры исследований свидетельствуют о наличии достоверного, однако достаточно скромного вклада антимикробной терапии в период обострения ХОБЛ [5, 16, 17]. Благоприятный эффект антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ зависит в первую очередь от тяжести заболевания [18]. Антимикробная терапия не только ускоряет разрешение обострения и улучшает функциональные показатели, но и способна влиять на прогноз больных с тяжелым обострением ХОБЛ. Систематический обзор небольшого количества плацебо-контролируемых исследований показал, что использование антибиотиков снижает риск смертности в краткосрочной перспективе на 77%, риск неуспеха лечения - на 53% и риск выделения гнойной мокроты - на 44% [13].
С учетом важной роли инфекции в возникновении многих обострений ХОБЛ в современных руководствах по ведению больных ХОБЛ антибиотики следует назначать пациентам с обострением ХОБЛ, у которых имеются 3 главных симптома - усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойного характера мокроты (уровень доказательности B); либо имеются 2 главных симптома обострения, причем 1 из этих 2 симптомов - усиление гнойного характера мокроты (уровень доказательности C); либо есть необходимость во вспомогательной вентиляции - инвазив-ной или неинвазивной (уровень доказательности B) [13]. Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии обычно составляет 5-10 дней (уровень доказательности D).
Оправдано назначение азитромицина в качестве препарата выбора и для терапии обострений ХБ, возбудителями которых, как правило, являются S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae. Применение других макролидов менее целесообразно в силу отсутствия у них клинически значимой активности против H. in-fluenzae.
Помимо эффективной бактериальной эрадикации внимание исследователей привлекают данные о возможности некоторых антимикробных препаратов увеличивать интервал между обострениями ХОБЛ. Такую возможность связывают с тем, что полная бактериальная эрадикация ассоциируется с уменьшением выраженности воспаления, следовательно, такие антибиотики приводят к большей клинической эффективности и лучшим долгосрочным клиническим результатам [5, 19, 20]. В ряде исследований продемонстрирована разная эффективность антимикробных препаратов как в эффективной бактериальной эрадикации, так и в их влиянии на длительность межрецидивного периода [5, 19, 20]. В этой связи макролиды являются группой препаратов, способных оказать как достаточную эффективность в отношении наиболее часто встречающихся возбудителей обострений ХОБЛ, так и обеспечить хороший «постантибиотический» эффект.
Эффективность азитромицина в лечении обострений ХБ/ХОБЛ доказана в многочисленных контролируемых исследованиях, где в качестве препаратов сравнения использовались как другие макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, ди-ритромицин), так и другие антибиотики - пеницилли-ны (ко-амоксиклав, амоксициллин, бензилпеницил-лин), цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксе-тил, цефтибутен) и фторхинолоны (моксифлоксацин) [5, 8, 21-22]. Эффективность как 3-дневного, так и 5-дневного курсов терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой при 10-дневных курсах лечения препаратами сравнения. В большинстве исследований азитромицин превосходил по эффективности препараты сравнения (ко-амоксиклав, эритромицин, бен-зилпенициллин и цефтибутен). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, азитромицин вызывал нежелательные реакции реже, чем ко-амоксиклав или цефуроксим. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных нарушений [5, 8, 21-22].
Обращают на себя внимание сообщения об уменьшении выраженности бронхиальной обструкции, снижении секреции слизи бокаловидными клетками и усилении мукоцилиарного клиренса при использовании макролидов, что может иметь дополнительное помимо антибактериального значение у больных ХОБЛ [2, 4, 5, 7, 8].
Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что макролиды могут приводить к клиническому улучшению у пациентов с тяжелой ХОБЛ с частыми обост-
рениями («бронхитический» фенотип). Основываясь на значимости воспаления и бактериальной инфекции в патогенезе ХОБЛ и ее обострений, очевидно, что макролиды могут представлять уникальные преимущества как антибактериальные и иммуномодулирующие агенты.
В исследовании J.Gomez и соавт. (2000 г.) лечение азитромицином проводили у 54 пациентов с ХБ с частыми (более 5) обострениями и по крайней мере
2 респираторными госпитализациями за последний год. Препарат назначался по 500 мг в день в течение
3 дней каждого 21-го дня в период с сентября по май. При сравнении с группой без терапии азитромицином пациенты, его получавшие, имели достоверно меньшее количество обострений и госпитализаций в течение года [23]. В другом исследовании 20 больных с тяжелым ХОБЛ получали в течение года терапию азитроми-цином по 500 мг 1 раз в день 3 дня в неделю. По сравнению с исходными данными было продемонстрировано снижение частоты обострений (2,8±2,5 и 6,8±2,8; p<0,001), госпитализаций (1,4±1,5 и 3,6±1,4; p<0,001) и общего количества дней в стационаре (25±32,2 и 43,7±21,4; p=0,01) [24]. Приведенные исследования являлись ретроспективными неконтролируемыми. В опубликованных в 2011 г. результатах проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования R.Albert и соавт. изучали эффективность и безопасность ежедневного годового приема азитроми-цина в дозе 250 мг у 1142 пациентов с ХОБЛ умеренного/крайне тяжелого течения [25]. Были продемонстрированы снижение частоты обострений ХОБЛ (1,48 и 1,83 соответственно; p<0,001) и удлинение времени до развития 1-го обострения при регулярной терапии азитромицином по сравнению с плацебо (266 и 174 дня соответственно; p<0,001). Однако в этом исследовании было продемонстрировано увеличение количества макролидрезистентных штаммов на фоне длительной терапии азитромицином. В 2013 г. были опубликованы данные первого небольшого одноцентрово-го рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности азит-ромицина в дозе 250 мг 3 раза в неделю в течение 12 нед у больных ХОБЛ >II стадии тяжести по GOLD (The Genetics of Learning Disability) с хроническим продуктивным кашлем [26]. Были отмечены улучшение клинической симптоматики (достоверное снижение выраженности кашля), снижение количества обострений и времени до развития 1-го обострения (недостоверно) у пациентов, получавших азитромицин. При этом не отмечено значимого увеличения резистентных штаммов микроорганизмов.
Механизмы, которые приводят к эффективности макролидов в профилактике обострений ХОБЛ, не вполне понятны. С одной стороны, это известные противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты препаратов [5]. С другой - в ряде исследований не отмечено уменьшения маркеров воспаления в мокроте и сыворотке крови на фоне приема макролидов [6]
Выводы
Азитромицин играет важную роль в терапии респираторных инфекций в связи с широким спектром действия и хорошим профилем безопасности. В отличие от ß-лактамных антибиотиков он эффективен также против внутриклеточных патогенов, а по сравнению с другими макролидами обладает выраженной активностью в отношении гемофильной и синегнойной палочек. Приобретенная микробная резистентность к азитромицину в России остается на низком уровне. Азитромицин существенно отличается от других антибиотиков своей уникальной фармакокинетикой, прежде всего накоплением в высоких концентрациях в тканях, особенно в клетках, и длительным периодом полу-
выведения из организма. Это позволяет применять азитромицин 1 раз в сутки коротким курсом. Побочные эффекты азитромицина нетяжелые и встречаются редко. Он мало взаимодействует с другими лекарствами и имеет минимальные противопоказания.
Имеющиеся сегодня данные подтверждают значительное превосходство макролидов (прежде всего азитромицина), назначаемых в виде монотерапии или комбинированной терапии, над другими препаратами у пациентов с ВП, которое объясняется не только их влиянием на внутриклеточные агенты, но и неантибактериальной (противовоспалительной или иммуномо-дулирующей) активностью. При этом проникновение макролидов внутрь клетки настолько выражено, что их внеклеточные концентрации могут оказываться недостаточными для подавления бактериемии, и при тяжелых пневмониях с высокой вероятностью бактериемии монотерапия макролидами не является оправданной. Азитромицин вызывает достоверное уменьшение секреции провоспалительных и повышение продукции противовоспалительных цитокинов, увеличение эндогенной продукции глюкокортикоидов, снижение активности глутатион-Б-трансферазы, что позволяет предположить наличие у этого препарата антиокси-дантных свойств. Азитромицин обладает постантибиотическим эффектом, под которым понимают стойкое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на них антимикробных средств. Во время фазы постантибиотического действия микроорганизмы становятся более чувствительными к повреждающему действию лейкоцитов.
Эффективность этого препарата помимо антибактериального эффекта определяется и возможностью влияния на выраженность воспаления дыхательных путей. Эти эффекты наиболее актуальны у пациентов с тяжелым ХОБЛ, имеющим частые инфекционные обострения заболевания в течение года. Роль хронической терапии макролидами у этих пациентов требует дополнительного изучения в крупных контролируемых исследованиях.
Литература
1. Дворецкий ЛИ. Азитромицин в лечении инфекций дыхательных путей.Позиции сохраняются.РМЖ. 2004; 2: 83-7.
2. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H et al. Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations. EurRespirJ2012; 40:485-94.
3.Min J,Jang YJ.Macrolide therapy in respiratory viral infections.Mediators of Inflammation. 2012:Mediators¡nflamm. 2012:649570.Published online 2012 June 6. doi: 10.1155/2012/649570.
4. Лукьянов СВ. Клиническая фармакология макролидов. Cons. Med. 2004; 10: 769-73-
5.MartinezFJ, Curtis JL, AlbertR. Role of macrolide therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Int J COPD 2008; 3 (3): 331-50.
6. Mammen MJ, Sethi S. Macrolide therapy for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Pol Arch Med Wewn 2012; 122:54-9-
7.Лукьянов СВ. Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Cons.Med.Пульмонология (Прил.). 2005; с. 3-7.
8. Amsden G. Anti-inflammatory effects of macrolides-an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions?JAntimicrob Chemother 2005; 55 (1): 10-21.
9. Blasi F, Damato S, Cosentini R et al. Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment. Thorax 2002; 57:672-76.
10. Muto C, Liu P, Chiba K et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of azithromycin extended release inJapanesepatients with common respiratory tract infectious disease.]Antimicrob Chemother
2011; 66:165-7411. Смоленов ИВ, Красильникова АВ. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых. Фарматека. 2003; 13: 1-7.
12. Celli BR, Barnes PJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. ERJ2007; 29: 1224-38.
13. Белевский А.С. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пер. с англ. М: Российское респираторное общество, 2012.
14. Kim N,JrLeeperKV. Epidemiology of chronic bronchitis and acute infective exacerbations of chronic bronchitis. Semin Respir Crit Care Med 2000; 21 (2): 73-8.
15. Rosell A, Monso E, Soler N et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2005; 165: 891-7.
16. Bach PB,Brown C, GelfandSE et al.Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med 2001; 134:600-2(0.
17. McCrory DC, Brown C, Gelfand SE et al. Management of acute exacerbations of COPD. A summary and appraisal of published evidence. Chest 2001; 119: 1190-20918. Allegra L, BlasiF, De BernardiB et al. Antibiotic treatment and baseline severity or disease in acute exacerbations of chronic bronchitis: a reevaluation of previously published data of a placebo-controlled randomized study. Pulm Pharmacol Therapeut 2001; 14:149-55.
19. Chodosh S. Clinical signiecance of the infection-free interval in the management of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2005; 127:2231-6.
20. WilsonR. Treatment of COPD exacerbations: antibiotics. EurRespir Rev 2005; 14:32-8.
21. Contopoulos-Ioannidis DJ, loannidis JPA, Chew P, Law J. Meta-analy-sis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother2001;48:691-703.
22. Schouenborg P, Gerdes N, Rasmussen HH et al. Azithromycin versus Pivampicillin in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: a single-blind, double-dummy, multicentre study. J Inter Med Res 2000; 28:101-10.
23. Gomez J, Baños V, Simarro E et al. Estudio prospective y comparative (1994-1998) sobre la inn uencia del tratamiento cortoproe lactico con azitromicina en pacientes con EPOC evolucionada. Rev Esp Quimioterap 2000; 13:379-83.
24. PomaresX., Monton С, Espasa M et al. Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations. Int J of COPD 2011; 6:449-56.
25. Albert RK, Connett J, Bailey WC et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365: 689-98.
26. Berkhof F, Doornewaard-ten HertogN, Uil S et al. Azithromycin and cough-specific health status in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic cough: a randomised controlled trial. Respir Res 2013; 14:12527. УтешевД.Б.,КрыловИА,Буюклинская ОВ. Азитромицин: респираторная специфика и уникальность. Лечебное дело. 2008; 1: 15-8.
28. Моисеев СВ. Азитромицин в лечении внебольничной пневмонии. Клиническая фармакология и терапия. 2006; 15 (2).
29. Фомина ИП, Ушкалова ЕА Применение азитромицина для лечения внебольничных пневмоний у взрослых и детей. Фарматека. 2002; 11:3-4.
30. СинопальниковАИ, ЗайцевАААзитромцин: ступенчатая терапия госпитализированных больных внебольничной пневмонией (клинико-экономические сопоставления). Cons. Med. 2011; 11: 10-431. jAsadi L, Sligl W, Eurich D. Macrolide-Based Regimens and Mortality in Hospitalized Patients With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis 2012; 55 (3): 371-80.
32. Шмелев ЕИ. Острый бронхит. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004; 3:3-7.
33. Лещенко ИВ. Острый бронхит: современные проблемы диагностики и лечения. Медицинский совет. 2013; 3:25-8.
