CC BY
119
Р.С. КОЗЛОВ, д.м.н., профессор, А.В. ГОЛУБ, к.м.н.
Смоленский государственный медицинский университет Минздрава России
РЕСПИРАТОРНЫЕ ФТОРХИНОЛОНЫ
В АМБУЛАТОРНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Совершенствование фторхинолонов (ФХ) привело к созданию т. н. «респираторного» поколения, отличающегося от предшественников наличием более высокой клинически значимой активности в отношении грамположительных возбудителей актуальных инфекций человека. Широкий антибактериальный спектр, устойчивость к некоторым факторам резистентности патогенов и отсутствие механизмов формирования перекрестной устойчивости, наряду с уникальными фармакокинетическими характеристиками, сделали возможным применение таких Фх при достаточно широком круге заболеваний, в т. ч. и в амбулаторной клинической практике в качестве препаратов выбора. В обзоре представлены результаты эпидемиологических наблюдений и качественных клинических исследований, демонстрирующих эффективность левофлоксацина в терапии инфекций дыхательных путей (ИДП), мочевых путей (ИМП), кожи и мягких тканей (ИКМТ).
Ключевые слова:
фторхинолоны левофлоксацин
ВВЕДЕНИЕ
ФХ являются одним из важнейших классов антимикробных препаратов (АМП), чрезвычайно востребованных в современной клинической практике. Эволюция их поколений сопровождалась закономерным расширением спектра активности в отношении некоторых грамположительных возбудителей (важнейшим из которых является S. pneumoniaë), что позволило с успехом использовать такие препараты для терапии инфекций дыхательных путей и легло в основу названия нового поколения т. н. «респираторных» ФХ. Изначально узковостребованные для терапии грамотрицательных инфекций, ФХ стали активно использовать для терапии ИДП и ИКМТ в качестве монотерапии.
Одним из наиболее изученных, ставшим уже классическим представителем респираторых ФХ, является левофлоксацин, спектр активности которого включает многих грамположительных, грамотрицательных и некоторых «атипичных» внутриклеточных возбудителей. Результаты качественных клинических исследований демонстрируют его высокую эффективность в терапии ряда актуальных инфекций, а уникальные фармакокине-тические характеристики, заключающиеся в практически полной биодоступности и относительно длительном периоде полувыведения (Т1/2), позволяют проводить экономически более выгодную пероральную или ступенчатую терапию. Возможность однократного приема препарата также обуславливает высокую комплаентность пациентов.
Отсутствие механизмов развития перекрестной устойчивости с другими классами АМП делает возможным применение респираторных ФХ для терапии инфекций, вызванных некоторыми резистентными возбудителями,
например ИДП, вызванных пневмококками, резистентными к пенициллинам и макролидам, или ИМП, вызванных резистентными к бета-лактамам энтеробактериями. Важным фактором является и хороший профиль безопасности респираторных ФХ (обусловленный низким уровнем метаболизма), что делает возможным их применение у широкой группы пациентов, в т. ч. с наличием сопутствующих заболеваний. Далее рассмотрим примеры показаний к использованию и обсудим эффективность левофлоксацина при инфекционных заболеваниях человека.
Одним из наиболее изученных, ставшим уже классическим представителем респираторых ФХ является левофлоксацин, спектр активности которого включает многих грамположительных, грамотрицательных и некоторых «атипичных» внутриклеточных возбудителей
ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Несмотря на известную анатомическую и этиологическую общность инфекционной патологии дыхательных путей, спектр возбудителей последних имеет определенные различия и особенности, исключающие возможность обобщенного подхода к вопросу выбора антибактериальной терапии (АБТ). Высокая социальная значимость респираторных инфекций, обусловленная их повсеместной распространенностью, частотой и тяжестью, предъявляет высокие требования к эффективности и безопасности АМП, назначаемых при риносинусите, внебольничной пневмонии (ВП) и инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Принимая во внимание риски хронизации и нередкую возможность развития серьезных орбитальных и внутричерепных осложнений острого риносинусита, особенно актуальным становится вопрос об адекватной стартовой
терапии данного заболевания [1]. Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России в многоцентровом исследовании SSSR, к наиболее частым возбудителям острого риносинусита относятся S. pneumoniae, H. influenzae, ß-гемолитические стрептококки не группы А, S. pyogenes, а также S. aureus. Частота их выделения из максиллярного синуса у взрослых пациентов составила 47,0, 23,8, 12,9, 4,8 и 4,8% соответственно (суммарно -93,3%). Указанные микроорганизмы наиболее часто выявляли в монокультуре, а также в относительно редких ассоциациях [2].
Нами была определена чувствительность к антибиотикам пневмококков и гемофил как наиболее частых (70,8%) возбудителей риносинусита. Общей тенденцией являлось сохранение сравнительно высокой in vitro активности аминопенициллинов (амоксициллин, амоксициллин/кла-вуланат), макролидов (кларитромицин, азитромицин) и респираторных ФХ (левофлоксацина) в отношении пневмококков. На фоне практически 100%-ной чувствительности к вышеуказанным препаратам S. pneumoniae продемонстрировал резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу на уровне 28,2 и 41,6% соответственно. Следует отметить, что, независимо от устойчивости к другим классам препаратов, респираторные ФХ были активны по отношению к пневмококкам в 100% случаев.
Картина чувствительности H. influenzae к АМП оказалась не столь благоприятна. Так, резистентность к амокси-циллину, вследствие возможной продукции микроорганизмом бета-лактамаз, составила 9,0%. Высокую активность в отношении гемофильной палочки продемонстрировали ингибиторозащищенные пенициллины (амокси-циллин/клавуланат), современные макролиды (азитромицин), а также респираторные ФХ (левофлоксацин), причем активность последних вновь составила 100%. Устойчивость гемофильной палочки к ко-тримоксазолу достигла уровня 25,4%.
По данным систематического обзора и метаанализа, эффективность всех респираторных ФХ в лечении риносинусита примерно одинакова между собой и препаратами сравнения (цефуроксимом, кларитромицином, амок-сициллином/клавуланатом), последнее обусловлено, прежде всего, дизайном исследований, направленных на демонстрацию эквивалентности. Клиническая эффективность левофлоксацина в терапии риносинусита закономерно высока и достигает, по некоторым данным, 92,7% [3-6].
Ежегодное число пациентов с ВП в России превышает 1,5 млн человек, а смертность от этого инфекционного заболевания в 2003 г. составила 31,0 на 100 тыс. населения, причем наибольшие ее показатели регистрируются у мужчин трудоспособного воз-
раста [7, 8]. Несомненным лидером в этиологической структуре ВП следует считать S. pneunoniae, на долю которого приходится 30-50% всех случаев заболевания. Существенное значение у лиц моложе 60 лет без сопутствующей патологии имеют также «атипичные» возбудители (хламидии, микоплазмы и легионеллы), суммарно являющиеся этиологически значимыми в 8-30% случаев. У амбулаторных пациентов старше 60 лет и/или имеющих сопутствующую патологию существенную роль могут играть H. influenzae, S. aureus и представители семейства Enterobacteriaceae. Последний круг возбудителей характерен и для пациентов с пневмонией нетяжелого течения, госпитализированных в отделения общего профиля. Тяжелое течение ВП, наряду с другими патогенами, могут обусловливать легионеллы или синегнойная палочка [9].
Ежегодное число пациентов с ВП в России превышает 1,5 млн человек, а смертность от этого инфекционного заболевания в 2003 г. составила 31,0 на 100 тыс. населения, причем наибольшие ее показатели регистрируются у мужчин трудоспособного возраста
В 1999-2009 гг. установленная нами в исследовании ПеГАС устойчивость пневмококков в России к пенициллину составляла 8,1-14,5% при сравнительно высокой активности аминопенициллинов. В последнем периоде исследования (2006-2009 гг.) показатель резистентности S. pneumoniae к макролидам незначительно превысил 7% для современных макролидов (азитромицин и др.). В целом динамика резистентности пневмококков к пени-циллинам и макролидам в России представляется медленно прогрессирующей с некоторым «скачком» роста устойчивости в недавнем периоде исследования [10, 11]. Интересно, что наибольшая частота выделения нечувствительных к макролидам штаммов была отмечена в Центральном федеральном округе. Практически все выделенные за 10 лет исследования пневмококки (99,9-100%), в т. ч. и полирезистентные штаммы (только в период 2006-2009 гг. 133 штамма - 17,9%), были чувствительны к респираторным ФХ (левофлоксацину).
Таблица. Результаты определения чувствительности Б. рпеипотае в России в 1999-2009 гг. (данные получены в исследовании ПеГАС МИ)
Антибиотик Период исследования (п = количество штаммов)
ПеГАС I, 1999-2003 гг. (п = 791) Ч, % ПеГАС II, 2004-2005 гг. (п = 913) Ч, % ПеГАС III, 2006-2009 гг. (п = 715) Ч, %
Пенициллин 90,3 91,9 88,8
Амоксициллин, амоксициллин/клавуланат 99,9 99,7 99,6
Азитромицин 91,9 93,6 92,7
Кларитромицин 92,0 93,6 92,7
Левофлоксацин 100 99,9 100
Ко-тримоксазол 68,3 59,2 61,0
Тетрациклин 72,7 70,4 75,4
На таком фоне резистентность возбудителя к тетрациклину и ко-тримоксазолу, составлявшая в разные годы исследования до 29,6 и 41,4% соответственно, является несомненно более значимой и обоснованно лимитирующей объем использования этих препаратов (табл.).
Необходимо отметить, что единственным классом АМП, перекрывающим всех значимых возбудителей ВП у любой категории пациентов (амбулаторной и госпитализированной), являются как раз респираторные ФХ (левофлокса-цин, моксифлоксацин), обладающие высокой активностью по отношению к классическим и «атипичным» возбудителям заболевания, вне зависимости от наличия или отсутствия устойчивости к другим классам препаратов.
Практически все выделенные за 10 лет исследования пневмококки (99,9-100%), в т. ч. и полирезистентные штаммы (только в период 2006-2009 гг. 133 штамма -17,9%), были чувствительны к респираторным ФХ (левофлоксацину)
Активность респираторных ФХ, в т. ч. и левофлоксаци-на, по отношению к пневмококкам, резистентным к пени-циллинам и макролидам, бета-лактамазопродуцирующей гемофильной палочке и «атипичным» внутриклеточным патогенам не раз была продемонстрирована и в зарубежных in v/fo-исследованиях [12-14]. Особый интерес представляют данные, свидетельствующие о способности левофлоксацина, наряду с некоторыми другими респираторными ФХ, сохранять активность по отношению к H. influenzae, находящейся в биопленке, независимо от толщины последней [15, 16].
Высокая эффективность респираторных ФХ (равная, по данным метаанализа, для левофлоксацина и моксифлокса-цина соответственно 94,0 и 93,9%) была показана для терапии ВП в амбулаторных условиях и в стационаре [3].
ХОБЛ является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности в мире, общий экономический ущерб от которой измеряется колоссальными даже для бюджета развитых государств суммами. Известно, что обострения ХОБЛ служат основной причиной обращений таких пациентов за медицинской помощью, а инфекционная природа обострений, требующая проведения АБТ, наблюдается в 75-80% случаев [17, 18].
Этиологическая структура инфекционных обострений ХОБЛ в некотором роде зависит от степени тяжести/стадии заболевания. К наиболее важным возбудителям обострений ХОБЛ относятся H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, на долю которых может приходиться до 46, 26 и 20% обострений соответственно. Кроме того, достоверно установлено снижение доли грамположительных кокков (пневмококки, S. aureus) и возрастание значимости грамотрицательных возбудителей (энтеробактерии и синегнойная палочка) в соответствии с повышением тяжести заболевания, коррелирующим, в свою очередь, с объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВг) [19-21].
Согласно вышеупомянутым данным чувствительности возбудителей ИДП, обоснованным и этиологически направленным может считаться назначение аминопени-циллинов и макролидов с улучшенной фармакокинети-кой. Респираторные ФХ (левофлоксацин) в случае неос-ложненного инфекционного обострения ХОБЛ рассматриваются как альтернативные препараты.
С учетом возможной роли энтеробактерий для терапии осложненного обострения ХОБЛ (снижение ОФВг до 35-50%, возраст >65 лет, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, а также госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес. и анамнез использования АМП или системных глюкокортикостероидов в предшествующие 3 мес.) рекомендуется использование ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин/ клавуланат) или респираторных ФХ (левофлоксацин).
Принимая во внимание высокий риск наличия синег-нойной палочки как возбудителя инфекционного обострения ХОБЛ у пациентов с выраженными функциональными изменениями (ОФВг <35%), хроническим отделением гнойной мокроты, бронхоэктазами, а также предшествующим выделением P. aeruginosa из мокроты, назначение АМП, обладающих антисинегнойной активностью, считается абсолютно необходимым. В данной клинической ситуации препаратами выбора становятся цефало-спорины (ЦС) III-IV поколения (цефтазидим, цефепим), карбапенемы (имипенем, меропенем) или ФХ (левофлоксацин) [9]. В клинических исследованиях было показано, что эффективность респираторных ФХ в терапии инфекционных осложнений ХОБЛ достаточно высока и составляет 84,8-94,2% для различных их представителей [3, 22]. Длительность АБТ респираторными ФХ инфекционных осложнений ХОБЛ (хронического бронхита) определяется тяжестью, сроками разрешения симптомов и составляет от 5 (при неосложненном инфекционном обострении) до 14 (в случае проведения эрадикации синегнойной палочки) дней.
ФХ, наряду с ингибиторозащищенными аминопенициллинами, цефуроксимом, нитрофурантоином и фосфомицином, могут быть с успехом использованы для терапии ИМП, что и нашло свое отражение в национальных рекомендациях по выбору АМП при ИМП внебольничного происхождения
Важной особенностью инфекционных заболеваний является отсутствие стабильной картины чувствительности патогенов к АМП, вследствие чего антибиотики относятся к уникальному классу лекарственных средств, эффективность которых может динамически меняться со временем. Прямым отражением резистентности возбудителей к эмпирически назначенным АМП является возможная клиническая неэффективность АБТ, влекущая известные социальные последствия и экономические потери.
Представленные выше национальные и международные данные по чувствительности бактериальных возбу-
дителей ИДП констатируют существующий высокий уровень устойчивости микроорганизмов к ко-тримоксазолу и тетрациклину, наряду с минимальным или нулевым уровнем резистентности по отношению к респираторным ФХ [23]. В подтверждение этого большое количество сравнительных исследований демонстрируют как минимум эквивалентную эффективность данного класса АМП с Р-лактамами и макролидами в терапии инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей.
Длительное время использование ФХ при респираторных инфекциях лимитировалось их природной невысокой активностью в отношении основного «виновника» инфекций дыхательных путей - пневмококка. Открытие респираторных ФХ сняло эту проблему, решив попутно еще несколько насущных задач выбора адекватной АБТ. Высокая активность респираторных ФХ в отношении «атипичных» возбудителей, всевозрастающая этиологическая роль грамотрицательных и полирезистентных микроорганизмов сделали данный класс АМП уникальным в смысле наличия достаточного спектра активности для успешной монотерапии практически любой внебольничной инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей. Вышеперечисленные свойства респираторных ФХ, наряду с хорошим профилем безопасности и преимуществами высокой комплаентности, делают их отдельных представителей (левофлоксацин) высоко и обоснованно востребованными для терапии ИДП в качестве препаратов выбора.
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ
Инфекции нижних (цистит) и верхних (пиелонефрит) отделов мочевых путей относятся к группе наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека, требующих проведения адекватной АБТ. Известно, что представители семейства ЕМвгоЬаЛепасеав вообще и Е.соИ в частности, являясь зачастую единственным этиологическим агентом, вызывают подавляющее большинство подобных инфекций [24]. Согласно нашим данным, в России чувствительность кишечной палочки, выделенной при неосложненных ИМП, к ФХ достаточно высока и составляет 95,7%. В то же время резистентность основного уропатогена к ко-тримоксазолу и ампициллину при неосложненных ИМП составляет 21,0 и 37,1% соответственно, что не позволяет рекомендовать данные препараты в качестве выбора для АБТ. Таким образом, ФХ, наряду с ингибиторозащищенными аминопенициллина-ми, цефуроксимом, нитрофурантоином и фосфомицином, могут быть с успехом использованы для терапии ИМП, что и нашло свое отражение в национальных рекомендациях по выбору АМП при ИМП внебольничного происхождения [25]. Тем не менее в свете глобальной проблемы роста устойчивости микроорганизмов к антибиотикам в целях снижения селективного давления и сохранения активности ФХ по отношению к энтеробактериям следует учитывать абсолютную обоснованность назначения ФХ при ИМП в случае необходимости создания высоких концентраций препарата не только в моче, но и тканях мочевых путей, т. е. при пиелонефритах. В случае неосложнен-
ОК..1«.ЕОВУ'5
леволетрЕЗ
Левофлоксацин
Ответ на все вопросы!
ного цистита первоначальный выбор следует сделать в пользу нитрофуранов или фосфомицина [26].
Множество сравнительных исследований эффективности ФХ и других классов АМП для терапии ИМП выявили равенство или превосходство первых в той или иной мере. Учитывая возможность проведения коротких 3-дневных курсов терапии инфекций нижних отделов мочевых путей, не отличающихся по эффективности от 5-7-дневных, но безусловно выигрывающих в фармако-экономических аспектах и вопросах безопасности, ФХ являются признанными препаратами выбора для терапии инфекций ИМП во всем мире [27-29].
БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРОСТАТИТ
Бактериальный простатит относится к инфекциям репродуктивной системы мужчин. Необходимость длительной АБТ (4-12 нед.), определенное ограничение трудовой и социальной активности мужчин, беспрецедентная значимость адекватной стартовой терапии обусловливают еще большую необходимость рационального подхода к вопросу выбора АМП. Кишечная палочка, в меньшей степени - другие энтеробактерии являются возбудителями данной патологии. Этиологическая роль грамположитель-ных микроорганизмов, как и «атипичных» патогенов (хла-мидий, микоплазм, уреаплазм), до сих пор остается неясной и является предметом дискуссий [29].
Согласно нашим данным, в России картина резистентности золотистого стафилококка и пиогенного стрептококка, выделенных при внебольничных инфекциях, является относительно благоприятной
Острый и хронический бактериальный простатит, воспалительный синдром хронической тазовой боли (СХТБ) являются показаниями для проведения АБТ. По нашим данным, в популяции мужчин с диагнозом «хронический простатит» пациенты с хроническим бактериальным простатитом и воспалительным СХТБ составляют 8,2 и 45,3% соответственно [30]. Фактически это означает, что, несмотря на непрекращающиеся дискуссии о необходимости АБТ при «хроническом простатите», в случае надлежащей диагностики в назначении антибиотиков нуждается каждый второй пациент.
Помимо этиологической направленности терапии, необходимо учитывать наличие гематопростатического барьера и способность патогенов, вызывающих простатит, к образованию биопленки, что практически ограничивает выбор АМП группой ФХ. Тетрациклин и ко-тримоксазол являются альтернативными и менее предпочтительными препаратами [31-33].
ИНФЕКЦИИ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ
Данная группа заболеваний является, пожалуй, наиболее обширной и включает, наряду с банальными пиодер-
миями, также вторичные и некротизирующие ИКМТ, зачастую представляющие очень серьезную проблему с непосредственной угрозой для жизни пациента. Круг возбудителей пиодермий ограничен главным образом S. aureus и S. pyogenes, в то же время в качестве этиологически значимых возбудителей вторичных и некротизирующих ИКМТ также могут выступать энтерококки, представители семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa. В составе микробных ассоциаций, выделяемых от пациентов, страдающих этими инфекциями, также могут обнаруживаться и анаэробы, такие как Clostridium spp. и B. fragilis [34, 35].
АБТ пиодермий как инфекций, вызванных одним возбудителем, может включать один АМП, выбор которого основан на данных локальной резистентности стафило- и стрептококков к антибиотикам, особую проблему здесь может составлять лишь метициллинорезистентный S. aureus (MRSA), т. к. пиогенный стрептококк по-прежнему сохраняет свою 100%-ную чувствительность к пенициллинам [36-38]. Терапия вторичных и некротизирующих ИКМТ, часто имеющих полимикробную этиологию, представляет более сложную задачу, для решения которой нужно решить вопрос о необходимости поведения хирургической санации и использовать препараты, активные в отношении как аэробных, так и анаэробных микроорганизмов, в виде моно- или комбинированной терапии [34, 39-41].
Согласно нашим данным, в России картина резистентности золотистого стафилококка и пиогенного стрептококка, выделенных при внебольничных инфекциях, является относительно благоприятной [38]. Так, общая частота выявления MRSA, в т. ч. и от пациентов с ИКМТ, составляет 3,8%, а чувствительность S. aureus к ФХ составляет 93,3% [42].
Для терапии вторичных и некротизирующих ИКМТ вне-больничного происхождения подходят ингибиторозащи-щенные пенициллины, комбинации ЦС II-III без антисинег-нойной активности с метронидазолом, а также комбинации ФХ с последним или монотерапия респираторными ФХ с анаэробной активностью (моксифлоксацин и гатифлокса-цин). Тяжесть состояния пациентов может обусловливать необходимость парентерального пути введения АМП. В этом свете использование ФХ является предпочтительным с точки зрения возможности экономически более выгодной ступенчатой терапии и перехода на пероральный прием препаратов при нормализации состояния больного.
Эффективность и безопасность респираторных ФХ, подтвержденные результатами множества качественных клинических исследований, проведенных в последние два десятилетия, заслуженно позволяют считать данный класс антибиотиков неоклассикой антимикробной терапии
Интересны данные рандомизированного сравнительного исследования эффективности левофлоксацина и гатифлоксацина для терапии пациентов с фолликулитом, раневой инфекцией, целлюлитом и абсцессами мягких
тканей. Эффективность препаратов была достаточно высока и составила 84,0 и 91,0% соответственно, при этом тенденция большей эффективности одного из препаратов не получила статистически значимого подтверждения [43].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог вышесказанному, можно отметить, что современные респираторные ФХ, в частности левофлоксацин, являются эффективными препаратами при самом широком круге инфекционных заболеваний человека,
что обусловлено соответствующим спектром активности. Благоприятные фармакокинетические показатели наделяют данный класс АМП дополнительными преимуществами высокой комплаентности амбулаторной терапии и экономически выгодной ступенчатой терапии тяжелых инфекций [44]. Эффективность и безопасность респираторных ФХ, подтвержденные результатами множества качественных клинических исследований, проведенных в последние два десятилетия, заслуженно позволяют считать данный класс антибиотиков неоклассикой антимикробной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anon JB,Jacobs MR, Poole MD et al. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg, 2004. 130(Suppl. 1): 1-45.
2. Страчунский Л.С., Тарасов А.А., Крюков А.И. и др. Возбудители острого бактериального синусита. КМАХ, 2005. 7: 337-49.
3. Mittmann N, Jivraj F, Wong A et al. Oral fluoroquinolones in the treatment of pneumonia, bronchitis and sinusitis. Can J Infect Dis, 2002. 13: 293-300.
4. Karageorgopoulos DE, Giannopoulou KP Grammatikos AP et al. Fluoroquinolones compared with p-lactam antibiotics for the treatment of acute sisusitis: a meta-analysis of randomized controlled trial. Can Med Assoc J. 2008. 178: 845-54.
5. Poole MD, Portugal LG. Treatment of rhinosinusitis in the outpatient setting. Am J Med. 2005. 188 (Suppl.7A): 45s-50s.
6. Brook I. Microbiology and antimicrobial management of sinusitis. J Laryngol Otol. 2005. 119: 251-8.
7. Чучалин А.П, Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин. микро-биол. антимикроб.химиотер., 2006. 8: 54-86.
8. Чучалин А.П Пульмонология. Белая книга. М., 2003.
9. Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей. Руководство для врачей. М.: Премьер МТ, Наш Пород, 2007. 352 с.
10. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность S. pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеПАС-I и ПеПАС-II. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2006. 8: 33-47.
11. Научный отчет о результатах исследования эпидемиологии антимикробной резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в России (по данным многоцентрового исследования ПеПАС-III). Смоленск, 2010.
12. Klugman KP. Bacteriological evidence of antibiotic failure in pneumococcal lower respiratory tract infections. Eur Respir J, 2002. 20 (suppl.36): 3s-8s.
13. Baltch AL, Bopp LH, Smith RP et al. Antibacterial activities of gemifloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin and erythromycin against intracellular Legionella pneumophila and Legionella micdadei in human monocytes. J Antimicrob Chemother, 2005. 56: 104-9.
14. Appelbaum P.C. Resistance among S. pneumoniae: implications for drug selection. Clin Infect Dis, 2002. 34: 1613-20.
15. Kaji C, Watanabe K, Apicella MA et al. Antimicrobial effect of fluoroquinolones for the eradication of nontypeable H. influenza isolates within biofilms. Tohoku J Exp Med. 2008. 214: 121-4.
16. Uriarte SM, Molestina RE, Miller RD et al. Effect of the fluoroquinolones on the migration of human phagocytes through C. pneumoniae-infected and tumor necrosis factor alpha-stimulated endothelial cells. Antimicrob Agents Chemoter, 2004. 48: 2538-43.
17. Roche N, Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Rev Prat, 2004. 54: 1408-13.
18. Mapel D, Chen JC, George D et al. The cost of chronic obstructive pulmonary disease and its effects on managed care. Manag Care Interface, 2004. 17: 61-6.
19. Anzueto A, Niederman MS, Tillotson GD et al. Etiology, susceptibility, and treatment of acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis in the primary care setting: ciprofloxacin 750 mg BID vs clarithromycin 500 mg BID. Clin Ther, 1998. 20: 885-900.
20. Chodosh S, Schreurs JM, Siami G et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis, 1998. 27: 730-8.
21. Read RC, Kuss A, Berrisoul F et al. The efficacy and safety of a new ciprofloxacin suspension compared with co-amoxiclav tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Respir Med, 1999. 93: 252-61.
22. Patel A, Wilson R. Newer fluoroquinolones in the treatment of acute exacerbations of COPD. International Journal of COPD, 2006. 1: 243-50.
23. Jones M, Draghi D, Thornsberry C et al. A current perspective on S. pneumoniae and H. influenzae resistance trends in Europe: GLOBAL Surveillance Study, 2005. Proceedings of 16th ECCMID, 2006. Abstr. rp. 1629.
24. Schito G, Naber KG, Botto I et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2009. 34: 407-13.
25. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия неос-ложненного острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 1. Смоленск: МАКМАХ; 2002: 156-68.
26. Козлов Р.С., Голуб А.В. Выбор антимикробных препаратов при неосложненных инфекциях мочевых путей: как принять соломоново решение? Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2014. 16: 18-25.
27. Hooton TM, Scholes D, Gupta K et al. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women. JAMA, 2005. 293: 949-55.
28. Talan DA, Stamm WE, Hooton TM et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis in woman. JAMA, 2000. 283: 1583-90.
29. Naber KG, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE et al. Рекомендации европейской урологической ассоциации по ведению больных с
инфекциями почек, мочевыводящих путей и инфекциями мужских половых органов. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 2. Смоленск: МАКМАХ; 2007: 352-565.
30. Сухорукова М.В. Этиологическое значение различных микроорганизмов при хронических простатитах. Автореф. дис. канд. мед. наук. Смоленск, 2006: 21.
31. Naber KG, Weidner W. Chronic prostatitis - an infectious disease? JAC, 2000. 46: 157-61.
32. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007: 94-100.
33. David RD, DeBlieux PM, Press R. Rational antibiotic treatment of outpatient genitourinary infections in a changing environment. Am J Med. 2005. 118 (Suppl.7A): 7s-13s.
34. File TM, Stevens DL. Contemporary diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. 2-ed. Newtown: Handbooks in Health Care Co., 2007.
35. West MA. Contemporary guide to surgical infections. Newtown: Handbooks in Health Care Co., 2008.
36. Moreno F, Crisp C, Jorgenson JH et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a community organism. Clin Infect, 1995. 21: 1308-12.
37. Белькова Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер, 2005. 7: 255-70.
38. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеПАС-I. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2005. 7(2): 154-166.
39. Giordano P, Weber K, Gesin G et al. Skin and skin structure infections: treatment with newer generation fluoroquinolones. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2007. 3: 309-17.
40. Raghavan M, Linden PK. Newer treatment options for skin and soft tissue infections. Drug, 2004. 64: 1621-42.
41. Schweiger ES, Weinberg JM. Novel antibacterial agents for skin and skin structure infections. J Am Acad Dermatol, 2004. 50: 331-40.
42. Nikulin A, Dekhnich A, Ivanchik N et al. Susceptibility of Staphylococcus aureus in the community settings in Russia. 19th ECCMID, Helsinki, Finland, 16-19 May 2009. Poster# P1077.
43. Tarshis GA, Miskin BM, Jones TM et al. Once-daily oral Gatifloxacin versus oral levofloxacin in treatment of uncomplicated skin and soft tissue infections: double-blind, multicenter, randomized study. Antimicrob Agents Chemoter, 2001. 45: 2358-62.
44. Страчунский Л.С., Веселов А.В., Кречиков В.А. Моксифлоксацин: настоящее и будущее в ступенчатой терапии. Клин. микробиол. антими-кроб.химиотер., 2003. 5: 19-31.
