CC BY
15Оригинальные статьи
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
DOI: https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-12-898-903 УДК 616-057;616-003.667.6; 575.167 © Коллектив авторов, 2020
Кузьмина Л.П.1,2, Хотулева А.Г.1,2, Ковалевский Е.В.1,2, Анохин Н.Н.1,2, Цхомария И.М.1
Ассоциация полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы с развитием асбестоза
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова», пр-т Будённого, 31, Москва, Россия, 105275;
2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), ул. Трубецкая, 8/2, Москва, Россия, 119991
Введение. В настоящее время хризотиловый асбест широко применяется в различных отраслях промышленности, что определяет актуальность исследований, направленных на профилактику асбестообусловленных заболеваний. Перспективным является выяснение роли конкретных генов, продукты которых потенциально вовлечены в развитие и регуляцию тех или иных звеньев патогенеза асбестоза, в формировании генетической предрасположенности к заболеванию. Цель исследования — анализ наличия ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиокси-дантной системы с развитием асбестоза.
Материалы и методы. Сформированы группы лиц для обследования среди работников ОАО «Ураласбест» с установленным диагнозом асбестоза и без бронхолегочной патологии. Для каждого включенного в исследование рассчитаны экспозиционные дозы пыли с учетом процента времени нахождения на рабочем месте в течение смены за все время работы. Проведено генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов генов цитокинов IL1b (rs16944), IL4 (rs2243250), IL6 (rs180079S), TNFa (rs1800629) и ферментов антиоксидантной системы SOD2 (rs4880), GSTPl (rs1695), CAT (rs1001179).
Результаты. Выявлены ассоциации полиморфных вариантов A511G гена IL1b (0R=2,457, 95% CI=1,232-4,899) и C47T гена SOD2 (0R=1,705, 95% CI=1,055-2,756) с развитием асбестоза. Показано повышение частоты встречаемости аллели Тгена IL4 (С589Т) у лиц с асбестозом при более низких значениях экспозиционных доз пыли (0R=2,185, 95% CI=1,057-4,514). Установлены ассоциации полиморфизма С589Тгена IL4 и C174G гена IL6 с более тяжелым течением асбестоза, полиморфизма A313G гена GSTP1 с поражением плевры при асбестозе.
Заключение. Установлено, что полиморфные варианты генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы, белковые продукты которых принимают непосредственное участие в патогенетических механизмах формирования асбестоза, вносят вклад в формирование генетической предрасположенности к развитию и тяжелому течению асбестоза. Использование выявленных молекулярно-генетических маркеров для выделения групп риска развития и тяжелого течения асбестообусловленной патологии позволит оптимизировать лечебно-профилактические мероприятия с учетом индивидуальных особенностей организма.
Ключевые слова: асбест; асбестоз; генетический полиморфизм; гены предрасположенности; оценка риска; цитокины; ферменты антиоксидантной системы; интерлейкин-1в; интерлейкин-4; супероксиддисмутаза
Для цитирования: Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г., Ковалевский Е.В., Анохин Н.Н., Цхомария И.М. Ассоциация полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы с развитием асбестоза. Мед. труда и пром. экол. 2020; 60(12): 898-903. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-12-898-903
Для корреспонденции: Цхомария Ираклий Мамукович, мл. науч. сотрудник лаб. физических факторов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова». E-mail: [email protected] Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Дата поступления: 16.12.2020 / Дата принятия к печати: 19.12.2020 / Дата публикации: 23.12.2020
Lyudmila P. Kuzmina1,2, Anastasiya G. Khotuleva1,2, Evgeniy V. Kovalevsky1,2, Nikolay N. Anokhin1,2, Iraklij M. Tskhomariya1
Association of genetic polymorphism of cytokines and antioxidant enzymes with the development of asbestosis
1Izmerov Research Institute of Occupational Health, 31, Budyonnogo Ave., Moscow, Russia, 105275; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/1, Trubetskaya str., Moscow, Russia, 119991
Introduction. Various industries widely use chrysotile asbestos, which determines the relevance of research aimed at the prevention of asbestos-related diseases. It is promising to assess the role of specific genes, which products are potentially involved in the development and regulation of certain links in the pathogenesis of asbestosis, forming a genetic predisposition to the disease.
The study aims to analyze the presence of associations of genetic polymorphism of cytokines and antioxidant enzymes with asbestosis development.
Materials and methods. Groups were formed for examination among employees of OJSC "Uralasbest" with an established diagnosis of asbestosis and without lung diseases. For each person included in the study, dust exposure doses were calculated considering the percentage of time spent at the workplace during the shift for the entire work time. Genotyping of single nucleotide polymorphisms of cytokines IL1b (rs16944), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), TNFa (rs1800629) and antioxidant enzymes SOD2 (rs4880), GSTP1 (rs1610011), CAT (rs1001179) was carried out.
Results. The authors revealed the associations of polymorphic variants A511G IL1b gene (OR=2.457, 95% CI=1.232-4.899)
Original articles
and C47T SOD2 gene (OR=1.705, 95% CI=1.055-2.756) with the development of asbestosis. There was an increase in the T allele IL4 gene (C589T) frequency in persons with asbestosis at lower values of dust exposure doses (OR=2.185, 95% CI=1.057-4.514). The study showed the associations of polymorphism C589T IL4 gene and C174G IL6 gene with more severe asbestosis, polymorphism A313G GSTP1 gene with pleural lesions in asbestosis.
Conclusion. Polymorphic variants of the genes of cytokines and antioxidant enzymes, the protein products directly involved in the pathogenetic mechanisms of the formation of asbestosis, contribute to forming a genetic predisposition to the development and severe course of asbestosis. Using the identified genetic markers to identify risk groups for the development and intense period of asbestos-related pathology will optimize treatment and preventive measures, considering the organism's characteristics. Keywords: asbestos; asbestosis; genetic polymorphism; predisposition genes; risk assessment; cytokines; antioxidant enzymes; interleukin-lfi; interleukin-4; superoxide dismutase
For citation: Kuzmina L.P., Khotuleva A.G., Kovalevsky E.V., Anokhin N.N., Tskhomariya I.M. Association of genetic polymorphism of cytokines and antioxidant enzymes with the development of asbestosis. Med. truda i prom. ekol. 2020; 60(12): 898-903. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-12-898-903
For correspondence: Iraklij M. Tskhomariya, junior researcher of the laboratory of physical factors of Izmerov Research
Institute of Occupational Health. Email: [email protected]
Information about authors: Kuzmina L.P. https://orcid.org/0000-0003-3186-8024
https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=7004872273 Khotuleva A.G. https://orcid.org/0000-0003-0359-1785 Funding. The study has no funding.
Conflict of interests. The author declares no conflict of interests. Received: 16.12.2020 / Accepted: 19.12.2020 / Published: 23.12.2020
Введение. В настоящее время хризотиловый асбест широко применяется в различных отраслях промышленности. Его мировое производство составляет более миллиона тонн ежегодно, из них % производится в России [1]. Исследования, направленные на изучение возможных изменений в состоянии здоровья работников при профессиональном воздействии волокон хризотилового асбеста, остаются актуальными и в настоящее время [2]. Хризотилсодержащие пыли относятся к аэрозолям преимущественно фиброгенного действия. Одним из специфических последствий вдыхания асбестсодержащей пыли является развитие бронхолегочной патологии, в частности асбестоза, а также профессионального хронического бронхита, злокачественных новообразований верхних дыхательных путей, легких и плевры (в первую очередь рака легких и злокачественной мезотелиомы плевры) [3].
В настоящее время известно, что характер развивающейся патологии бронхов и легких, клиническое течение и осложнения определяются не только пылевыми нагрузками, химическим составом, агрессивностью и токсичностью пыли, но и индивидуальными особенностями организма, которые могут приводить к повышенной устойчивости или, наоборот, чувствительности и могут быть обусловлены такими причинами как: различия в протекании биохимических реакций, механизмы регуляции физиологических систем, гуморально-эндокринные факторы, им-мунореактивность организма [4-8].
Генетические факторы влияют на все механизмы защиты организма человека от фиброгенной пыли: на эффективность деятельности механизмов клиренса пылевых частиц в дыхательных путях, на механизмы биотрансформации чужеродных веществ, на механизмы защиты от возникающего под их влиянием повреждения активными формами кислорода, на характер и активность иммунных реакций, на типы и активность выделяемых клетками воспаления цитокинов [9].
Для выяснения роли конкретных генов, задействованных в формировании заболевания, в генетике многофакторных заболеваний широко используется метод, основанный на исследовании ассоциаций полиморфных вариантов генов, продукты которых потенциально вовлечены в развитие и регуляцию тех или иных звеньев патогенеза заболевания [10].
В регуляции воспалительной реакции, развивающейся в ответ на проникновение в легкие волокон асбеста,
важное значение имеет баланс между про- и противовоспалительными цитокинами. Определение полиморфизмов генов цитокинов позволяет оценить наличие про-воспалительного фенотипа, являющегося фактором риска развития и прогрессирования заболеваний, одним из патогенетических механизмов которых является развитие воспалительного процесса, в число которых входят и ас-бестообусловленные заболевания органов дыхания. Полиморфные варианты генов цитокинов могут сказываться на продукции медиаторов, что в свою очередь влияет на направленность иммунного и воспалительного ответа [11], что инициирует развитие и прогрессирование воспалительного процесса, играющего важную роль в патогенезе асбестообусловленных заболеваний органов дыхания.
В молекулярных механизмах патогенеза асбестоза одну из ключевых ролей играют свободнорадикальные процессы [12-18]. Выявлены особенности протекания свобод-норадикальных процессов на различных этапах развития экспериментального асбестоза: на начальных преобладает активация НАДФН-оксидазы и усиление генерации активных форм кислорода; на стадии фиброзообразования более характерно повышение перекисного окисления ли-пидов в тканях, изменение редокс-цикла железа и анти-оксидантной активности [15-18].
Процессы образования свободных радикалов контролирует антиоксидантная система, генетический полиморфизм ферментов которой ассоциирован со снижением уровня антиоксидантной защиты и может служить фактором риска развития широкого круга патологий, в том числе и обусловленных воздействием асбеста.
Таким образом, исходя из звеньев патогенеза асбестоза, целесообразным представляется изучение полиморфизма генов-кандидатов, белковые продукты которых относятся к системам про- и противовоспалительных цитокинов и антиоксидантной защиты.
Цель исследования — анализ наличия ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы с развитием асбестоза.
Материалы и методы. Объектом исследования было крупнейшее в мире предприятие по добыче и обогащению хризотилового асбеста — ОАО «Ураласбест», разрабатывающее Баженовское месторождение хризотила (в настоящее время около 20% мировой добычи хризотилового асбеста). Для исследования молекулярно-генетических маркеров были сформированы группы работавших в кон-
Оригинальные статьи
такте с хризотиловым асбестом с установленным диагнозом асбестоза и без бронхолегочной патологии.
Для каждого обследованного работника проведено детальное изучение профессионального маршрута и уровней запылённости воздуха рабочей зоны за весь период работы. На основании полученных данных рассчитаны индивидуальные экспозиционные дозы пыли за год и за весь период контакта с фактором с учетом процента нахождения на рабочем месте по данным СОУТ. Знание времени нахождения на рабочем месте позволяет более точно оценить уровни воздействия фактора на работника. Данные по дозам экспозиции пыли в обследованных группах представлены в виде Ме (Q1; Q2), где Ме — медиана, Q1 нижний квартиль (25% процентиль), Q2 — верхний квартиль (75% процентиль).
Группа обследованных с диагнозом «асбестоз» включала 94 человека, 21,3% из них — мужчины, средний возраст на момент обследования — 67,4±6,08 года, средний возраст на момент установления диагноза асбестоза — 56,0±6,2 года. На основе анализа кумулятивных уровней воздействия пыли у лиц этой группы доза пыли с учетом процента времени нахождения на рабочем месте в течение смены за все время работы составила 118,86 (78,97; 154,4) мг/м3 • годы (от 32,8 до 359,18 мг/м3 • годы). Лица данной группы преимущественно представлены рабочими асбестообогатительных фабрик (92,6%), и только 5,3% из них работало на карьере.
Для оценки значимости полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы в развитии асбестоза сформированы группы сравнения среди работающих в контакте с пылью хризотилового асбеста в зависимости от наличия бронхолегочной патологии. Из общей выборки лиц с диагностированным асбестозом по принципу подбора пар с аналогичными значениями пылевых экспозиционных доз среди работающих в контакте с пылью хризотилового асбеста без бронхолегочной патологии было отобрано 68 человек. Согласно данной выборке было сформировано две группы:
1 группа (68 человек): работники предприятия по добыче и обогащению хризотилового асбеста с установленным диагнозом «асбестоз». Экспозиционная доза пыли с учётом процента времени нахождения на рабочем месте в течение смены за все время работы в этой группе составляла 93,66 (69,61; 136,04) мг/м3 • годы (от 32,8 до 207,64 мг/м3 • годы);
2 группа (68 человек): работники предприятия по добыче и обогащению хризотилового асбеста без патологии бронхолегочной системы. Экспозиционная доза пыли с учётом процента времени нахождения на рабочем месте в течение смены за все время работы составляла 93,8 (69,46; 136,29) мг/м3 • годы (от 32,68 до 207,62 мг/м3 • годы). Средний возраст в данной группе составил 53,7±9,1 года.
Дополнительно для сравнения частоты встречаемости полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы у лиц с асбестозом в зависимости от экспозиционных доз пыли группа лиц с диагнозом «асбестоз» была разделена на 2 подгруппы по медиане экспозиционной дозы пыли, которая составила 118,86 мг/м3 • годы:
1а подгруппа (47 человек): работники предприятия по добыче и обогащению хризотилового асбеста с установленным диагнозом «асбестоз». Экспозиционная доза пыли с учётом процента времени нахождения на рабочем месте в течение смены за все время работы составляла 78,97 (54,22; 93,31) мг/м3 • годы (от 32,8 до 118,86 мг/м3 • годы).
1б подгруппа (47 человек): работники предприятия по добыче и обогащению хризотилового асбеста с установленным диагнозом «асбестоз». Экспозиционная доза пыли с учётом процента времени нахождения на рабочем месте в течение смены за все время работы составляла 154,4 (137,52; 176,06) мг/м3 • годы (от 118,86 мг/м3 до 359,18 мг/м3 • годы).
Всем обследованным проведено исследование одно-нуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов цитокинов: интерлейкина-1-бета (lL1b) A511G (rs16944), ин-терлейкина-4 (IL4) С589Т (rs2243250), интерлейкина-6 (IL6) C174G (rs1800795), фактора некроза опухоли-аль-фа (TNFa) G4682A (rs1800629) и ферментов антиоксидантной системы: супероксиддисмутазы (SOD2) C47T (rs4880), глутатион-Б-трансферазы пи-1 (GSTP1) A313G (rs1695), каталазы (CAT) С262Т (rs1001179). Генотипи-рование проводили с использованием метода полимераз-ной цепной реакции «в режиме реального времени» с флуоресцентными зондами типа TaqMan наборами реагентов компании «Синтол».
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы STATISTICA 10.0. Анализ различий между группами по качественным признакам проводился с использованием таблицы сопряженности и вычислением критерия хи-квадрат. При значении ожидаемых частот меньше 10 применялся критерий хи-квадрат с поправкой Йетса. Связь между фактором риска и исходом оценивалась по показателю отношения шансов (OR), рассчитанному с 95% доверительным интервалом (CI). OR>1 рассматривали как положительную ассоциацию заболевания с аллелем или генотипом («фактор риска»), OR<1 — как отрицательную ассоциацию («фактор устойчивости»).
Результаты и обсуждение. При сравнении распределения частот генотипов и аллелей изученных генов у лиц с диагностированным асбестозом и у работающих без бронхолегочной патологии, получивших аналогичные экспозиционные дозы пыли, выявлены достоверные отличия по распределению генотипов АА, AG гена IL1b, генотипа TT и аллелей С, Т гена SOD2 (таблица).
Выявлено, что генотип AG IL1b (A511G) чаще встречается у лиц с асбестозом, т. е. является фактором риска развития асбестоза (OR=2,457, 95% CI=1,232-4,899). Генотип AA IL1b показан как фактор устойчивости к формированию заболевания (OR=0,425, 95% CI=0,212-0,853). Таким образом, генотип AG IL 1b, ассоциированный с повышенным уровнем интерлейкина в отличие от генотипа АА [19], может способствовать активизации воспалительного процесса в дыхательных путях и повышать риск развития асбестоза. В качестве провоспалительного цитокина IL1b стимулирует и активирует нейтрофилы, T- и B-лимфоциты, а также стимулирует печень к синтезу белков острой фазы воспаления, включая C-реактивный белок [20].
Установлено, что аллель С гена SOD2 (C47T) достоверно ассоциирована с повышенным риском развития асбестоза (OR=1,705, 95% CI=1,055-2,756). Супероксид-дисмутаза является ключевым ферментом антиоксидант-ной защиты. Полиморфизм rs4800 приводит к замене аминокислоты Ala на аминокислоту Val в 16 положении, и в результате происходит изменение вторичной структуры белка, что приводит к недостатку кодируемого фермента. Активность мутантного фермента снижается на 30-40%, тем самым способствуя развитию окислительного стресса, так как происходит накопление супероксид радикала.
Original articles Таблица / Table
Распределение генотипов и аллелей генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы у обследованных групп
Distribution of genotypes and alleles of genes of cytokines and antioxidant enzymes in the surveyed groups
ОНП Генотипы и аллели 1 группа 2 группа р 1а подгруппа 1б подгруппа р
Абс. Частота Абс. Частота Абс. Частота Абс. Частота
ILlb A511G AA 22 0,324 36 0,529 0,0152 17 0,362 18 0,383 0,8311
AG 40 0,588 25 0,368 0,01 27 0,574 22 0,468 0,3019
GG 6 0,088 7 0,103 1 3 0,054 7 0,149 0,3156
A 84 0,618 97 0,713 0,0948 61 0,649 58 0,617 0,6499
G 52 0,382 39 0,287 33 0,351 36 0,383
IL4 С589Т CC 39 0,574 46 0,676 0,215 26 0,554 34 0,724 0,0859
CT 24 0,353 22 0,324 0,717 16 0,34 12 0,255 0,367
TT 5 0,073 0 0 0,0684 5 0,106 1 0,021 0,2056
C 102 0,75 114 0,838 0,072 68 0,723 80 0,851 0,0325
T 34 0,25 22 0,162 26 0,277 14 0,149
IL6 C174G CC 20 0,294 19 0,279 0,8496 16 0,34 18 0,383 0,6677
CG 34 0,5 38 0,559 0,492 23 0,489 18 0,383 0,2984
GG 14 0,206 11 0,162 0,5066 8 0,171 11 0,234 0,6075
C 74 0,544 76 0,559 0,8074 55 0,585 54 0,574 0,8825
G 62 0,456 60 0,441 39 0,415 40 0,426
TNFa G4682A GG 51 0,75 56 0,824 0,2952 34 0,724 38 0,809 0,3299
GA 16 0,235 11 0,161 0,2825 12 0,255 8 0,17 0,4496
AA 1 0,115 1 0,015 0,4762 1 0,021 1 0,021 0,4762
G 118 0,868 123 0,904 0,3401 80 0,851 84 0,894 0,382
A 18 0,132 13 0,096 14 0,149 10 0,106
SOD2 C47T TT 12 0,176 22 0,324 0,0477 7 0,149 9 0,1915 0,7837
CT 38 0,559 36 0,529 0,7306 29 0,617 29 0,617 1
CC 18 0,265 10 0,147 0,0898 11 0,234 9 0,1915 0,801
T 62 0,456 80 0,588 0,0289 43 0,457 47 0,5 0,5592
C 74 0,544 56 0,412 51 0,543 47 0,5
GSTP1 A313G AA 35 0,515 33 0,485 0,7316 21 0,447 29 0,617 0,0982
AG 26 0,382 31 0,456 0,3849 22 0,468 15 0,319 0,1395
GG 7 0,103 4 0,059 0,5294 4 0,085 3 0,064 1
A 96 0,706 97 0,713 0,8937 64 0,681 73 0,777 0,1399
G 40 0,294 39 0,287 30 0,319 21 0,223
CAT С262Т CC 41 0,603 43 0,632 0,7242 27 0,574 27 0,574 1
CT 25 0,368 24 0,353 0,8582 20 0,426 18 0,383 0,6742
TT 2 0,029 1 0,015 1 0 0 2 0,043 0,4748
С 107 0,787 110 0,809 0,6506 74 0,787 72 0,766 0,7262
Т 29 0,213 26 0,191 20 0,213 22 0,234
Согласно данным литературы [21], активность фермента у людей с генотипом ТТ на 33% выше, чем у людей с генотипом СС.
В ряде работ установлено влияние полиморфизма 5002 на развитие фиброзных изменений в легких [22]. Полученные результаты соотносятся с другими работами, показавшими роль генетического полиморфизма суперок-сиддисмутазы в развитии асбестообусловленных заболеваний [23, 24].
При сравнении распределения частот генотипов и аллелей изученных генов у групп лиц с диагностированным асбестозом в зависимости от пылевых экспозиционных доз выявлено (таблица), что аллель Т гена 1Ь4 (С589Т) ассоциирована с развитием асбестоза при более низких значениях доз экспозиции пыли хризотилового асбеста (0£=2,185, 95% С1=1,057-4,514). Доказана значимость 1Ь4 в развитии эозинофильного воспаления, гиперсекреции слизи, субэпителиального фиброза [25].
Оригинальные статьи
Наличие ассоциации аллели Т гена 1Ь4, ассоциированной с повышенным уровнем цитокина, [26] также выявлено и с более тяжелым течением асбестоза. Так генотипы СТ и ТТ выявлены в 40,3% случаев у больных асбестозом с дыхательной недостаточностью (ДН) 1, 1-2 степени и в 43,8% у лиц с ДН 2, 2-3 степени, тогда как у лиц с ДН 0, 0-1 степени — только в 11,8% (р<0,05). Таким образом, аллель Т гена 1Ь4 ассоциирована с более высокой степенью дыхательной недостаточности при асбестозе (0Д=5,217, 95% С1=1,115-24,407), что позволяет говорить об информативности исследования данного маркера как для оценки риска развития асбестоза у работающих в контакте с пылью хризотилового асбеста, так и для прогнозирования тяжести течения заболевания у лиц с уже диагностированным асбестозом.
Также со степенью дыхательной недостаточности при асбестозе ассоциирован генотип СС гена 1Ь6 (0^=5,867, 95% С1=1,261-27,286), что может свидетельствовать о значимости данного полиморфного варианта в прогрес-сировании асбестообусловленной патологии органов дыхания.
Проанализировано и наличие ассоциаций полиморфных вариантов изученных генов с развитием поражения плевры при асбестозе, диагностированного у 32,6% лиц с асбестозом. Выявлена ассоциация аллели О гена С8ТР1 (Л313С) с развитием плеврита у лиц с асбестозом (0£=3,030, 95% С1=1,241-7,401). Так у лиц с асбестозом и плевритом достоверно чаще (р<0,05) встречаются
генотипы ЛС и СС гена С8ТР1 — в 64,5% в сравнении с больными асбестозом без поражения плевры — в 37,5%.
Заключение. На основании проведенных исследований установлено, что полиморфные варианты генов цитоки-нов и ферментов антиоксидантной системы, белковые продукты которых принимают непосредственное участие в патогенетических механизмах формирования асбестоза, вносят вклад в формирование генетической предрасположенности к развитию и тяжелому течению асбестоза. Необходимость исследования комплекса маркеров определяется наличием эффекта синергического взаимодействия генетических полиморфизмов, когда при наличии неблагоприятных вариантов генов нескольких систем вероятность развития заболевания и его более тяжелого течения возрастает.
Информативными маркерами для оценки риска развития асбестоза у работающих в контакте с пылью хризотилового асбеста являются полиморфизмы Л51Ю гена 1Ь1Ь, С589Т гена 1Ь4, С47Т гена Б0В2. Знание степени риска развития асбестообусловленных заболеваний позволит обоснованно сформулировать рекомендации по рациональному трудоустройству или определить показания к углубленному обследованию работающих из группы высокого риска с целью раннего выявления заболевания. Для прогнозирования тяжести течения асбестообусловленной бронхо-легочной патологии информативным является исследование полиморфизмов С589Т гена 1Ь4, С174С гена 1Ь6, Л313С гена С8ТР1.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. U.S. Geological Survey, Mineral Commodity Summaries, January 2020. https://pubs.usgs.gov/periodicals/mcs2020/ mcs2020-asbestos.pdf (Дата доступа 14.12.2020)
2. Измеров Н.Ф. Разработка национальной программы по элиминации асбестобусловленных заболеваний. Мед. труда и пром. экол. 2011; 5: 1-2.
3. Musk A.W., de Klerk N., Reid A., Hui J., Franklin P., Brims F. Asbestos-related diseases. Int J Tuberc Lung Dis. 2020; 24(6): 562-7. https://doi.org/10.5588/ijtld.19.0645 PMID: 32553000.
4. Пруткина Е.В., Цыбиков Н.Н. Роль особенностей метаболического статуса в формировании резистентсности организма и патологии. Сибирский медицинский журнал. 2007; 5: 5-7
5. Izmerov N.F., Kuzmina L.P., Tarasova L.A. Genetic biochemical criteria for individual sensitivity in development of occupational bronchopulmonary diseases. Cent. Eur. J. Public Health. 2002; 10 (1-2): 35-41.
6. Franko A., Dolzan V., Arneric N., Dodic-Fikfak M. The influence of gene-gene and geneenvironment interactions on the risk of asbestosis. Biomed Res Int. 2013; 405743. PubMed PMID: 23984360; https://doi.org/10.1155/2013/405743
7. Akhmadishina. L., Mingazova S., Korytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T. Polymorphisms of the biotransformation genes in the development of occupation lung disease. Human Genome Meeting (HGM). 2006: 12 (5): 125.
8. Васильева О.С., Кузьмина Л.П., Кравченко Н.Ю. Роль моле-кулярно-генетических исследований в диагностике и профилактике развития профессиональных заболеваний органов дыхания. Пульмонология. 2017; 27(2): 198-205.
9. Kelada S.N., Eaton D.L., Wang S.S., Rothman N.R., Khoury M.J. The role of genetic polymorphisms in environmental health. Environmental Health Perspectives. 2003; 111 (81): 105564. PMID: 12826477 PMCID: PMC1241554 https://doi. org/10.1289/ehp.6065
10. Hall I.P. Candidate gene studies in respiratory disease: avoiding the pitfalls. Thorax. 2002; 57(5): 377-8.
11. Ризванова Ф.Ф., Пикуза О.И., Файзуллина Р.А., Гайфулли-на Р.Ф., Ризванов А.А., Кравцова О.А. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов. Практическая медицина. 2010; 6 (45): 41-3.
12. Kamp D.W., Graceffa P., Pryor W.A., Weitzman S.A. The role of free radicals in asbestos induced diseases. Free Radic Biol Med. 1992; 12: 293-315. PubMed MID: 1577332.
13. Соодаева С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия заболевания органов дыхания. Пульмонология. 2006; 5: 122-6.
14. Kinnula V.L. Oxidant and antioxidant mechanisms of lung disease caused by asbestos fibres. Eur. Respir. J. 1999; 14: 70616. PubMed PMID: 10543297.
15. Weitzman S.A., Graceffa P. Asbestos catalyzes hydroxyl and superoxide radical generation from hydrogen peroxide. rch. Biochem Biophys. 1984; 228: 373-6. PubMed PMID: 6320737.
16. Безрукавникова Л.М., Кузьмина Л.П., Гладкова Е.В. Состояние процессов липопероксидации и монооксигеназной системы у рабочих, подвергающихся воздействию пыли асбеста. Гигиена труда и профзаболевания. 1992; 2: 18-20.
17. Величковский Б.Т. Основные патогенетические механизмы профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии. Мед. труда и пром. экол. 1999; 8: 20-7.
18. Afaghi A., Oryan S., Rahzani K., Abdollahi M. Study on genotoxicity, oxidative stress biomarkers and clinical symptoms in workers of an asbestos-cement factory. EXCLI Journal. 2015; 14: 1067-77.
19. Hall S.K., Perregaux D.G., Gabel C.A., Woodworth T., Durham K.L., Huizinga T.W. et al. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1ß gene with secretion of interleukin-1ß protein. Arthritis & Rheumatism. 2004; 6: 1976-83.
20. Wang Y., Shumansky K., Sin D.D., Paul S.F., Akhabir L., Connett J.E. et al. Associations of interleukin-1 gene cluster polymorphisms with C-reactive protein concentration and lung function decline in smoking-induced chronic obstructive
pulmonary disease. Int J ClinExp Pathol. 2015; 8(10): 13125— 13135.
21. Bastaki M., Huen K., Manzanillo P., Chande N., Chen C., Balmes J.R. et al. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans. Pharmacogenet Genomics. 2006; 16 (4): 279-86.
22. Gao F., Kinnula V.L., Myllarniemi M. Extracellular superoxide dismutase in pulmonary fibrosis. Antioxid Redox Signal. 2008; 10: 343-54. PubMed PMID: 17999630
23. Franko A., Dodic-Fikfak M., ArneriC N. Manganese and extracellular superoxide dismutase polymorphisms and risk
Original articles
for asbestosis. J Biomed Biotechnol. 2009; 49: 3083. PubMed PMID: 19636420; https://doi.org/10.1155/2009/493083
24. Hirvonen A., Tuimala J., Ollikainen T. Manganese superoxide dismutase genotypes and asbestos-associated pulmonary disorders. Cancer Lett. 2002; 78: 71-4. PubMed PMID: 11849743.
25. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl. 2001; 34: 50-9.
26. Akkad D.A. Sex specifically associated promoter polymorphism in multiple sclerosis affects interleukin 4 expression levels. Genes and immunity. 2007; 8(8): 703-6.
REFERENCES
1. U.S. Geological Survey, Mineral Commodity Summaries, January 2020. https://pubs.usgs.gov/periodicals/mcs2020/ mcs2020-asbestos.pdf (Дата доступа 14.12.2020)
2. Izmerov N.F. Development of a national program for the elimination of asbestos-related diseases. Med. truda i prom. ekol. 2011; 5: 1-2 (in Russian).
3. Musk A.W., de Klerk N., Reid A., Hui J., Franklin P., Brims F. Asbestos-related diseases. Int J Tuberc Lung Dis. 2020; 24(6): 562-7. https://doi.org/10.5588/ijtld.19.0645 PMID: 32553000.
4. Prutkina E.V., Tsybikov N.N. The role of metabolic status features in the formation of body resistance and pathology. Sibirslij meditsinskiy zhurnal. 2007; 5: 5-7 (in Russian).
5. Izmerov N.F., Kuzmina L.P., Tarasova L.A. Genetic biochemical criteria for individual sensitivity in development of occupational bronchopulmonary diseases. Cent. Eur. J. Public Health. 2002; 10 (1-2): 35-41.
6. Franko A., Dolzan V., Arneric N., Dodic-Fikfak M. The influence of gene-gene and geneenvironment interactions on the risk of asbestosis. Biomed Res Int. 2013; 405743. PubMed PMID: 23984360; https://doi.org/10.1155/2013/405743
7. Akhmadishina. L., Mingazova S., Korytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T. Polymorphisms of the biotransformation genes in the development of occupation lung disease. Human Genome Meeting (HGM). 2006: 12 (5): 125.
8. Vasil'eva O.S., Kuz'mina L.P., Kravchenko N.Yu. The role of molecular genetic research in the diagnosis and prevention of the development of occupational respiratory diseases. Pulmonologiya. 2017; 27 (2): 198-205 (in Russian).
9. Kelada S.N., Eaton D.L., Wang S.S., Rothman N.R., Khoury M.J. The role of genetic polymorphisms in environmental health. Environmental Health Perspectives. 2003; 111 (81): 1055-64. PMID: 12826477 PMCID: PMC1241554 https:// doi.org/10.1289/ehp.6065
10. Hall I.P. Candidate gene studies in respiratory disease: avoiding the pitfalls. Thorax. 2002; 57(5): 377-8.
11. Rizvanova F.F., Pikuza O.I., Fayzullina R.A., Gayfullina R.F., Rizvanov A.A., Kravtsova O.A. Genetic diagnostics: cytokine gene polymorphism. Prakticheskaya meditsina. 2010; 6 (45): 41-3 (in Russian).
12. Kamp D.W., Graceffa P., Pryor W.A., Weitzman S.A. The role of free radicals in asbestos induced diseases. Free Radic Biol Med. 1992; 12: 293-315. PubMed MID: 1577332.
13. Soodaeva S.K. Oxidative stress and antioxidant therapy for respiratory diseases. Pulmonology. 2006; 5: 122-6 (in Russian).
14. Kinnula V.L. Oxidant and antioxidant mechanisms of lung disease caused by asbestos fibres. Eur. Respir. J. 1999;
14: 706-16. PubMed PMID: 10543297.
15. Weitzman S.A., Graceffa P. Asbestos catalyzes hydroxyl and superoxide radical generation from hydrogen peroxide. rch. Biochem Biophys. 1984; 228: 373-6. PubMed PMID: 6320737.
16. Bezrukavnikova L.M., Kuz'mina L.P., Gladkova E.V. The state of lipid peroxidation and monooxygenase systems in workers exposed to asbestos dust. Gigiyena truda i profzabolevaniya. 1992; 2: 18-20 (in Russian).
17. Velichkovskiy B.T. The main pathogenetic mechanisms of occupational diseases of the lungs of dust etiology. Med. truda iprom. ekol. 8: 20-7 (in Russian).
18. Afaghi A., Oryan S., Rahzani K., Abdollahi M. Study on genotoxicity, oxidative stress biomarkers and clinical symptoms in workers of an asbestos-cement factory. EXCLI Journal. 2015; 14: 1067-77.
19. Hall S.K., Perregaux D.G., Gabel C.A., Woodworth T., Durham K.L., Huizinga T.W. et al. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1p gene with secretion of interleukin-1p protein. Arthritis & Rheumatism. 2004; 6: 1976-83.
20. Wang Y., Shumansky K., Sin D.D., Paul S.F., Akhabir L., Connett J.E. et al. Associations of interleukin-1 gene cluster polymorphisms with C-reactive protein concentration and lung function decline in smoking-induced chronic obstructive pulmonary disease. Int J ClinExp Pathol. 2015; 8(10): 1312513135.
21. Bastaki M., Huen K., Manzanillo P., Chande N., Chen C., Balmes J.R. et al. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans. Pharmacogenet Genomics. 2006; 16 (4): 279-86.
22. Gao F., Kinnula VL., Myllarniemi M. Extracellular superoxide dismutase in pulmonary fibrosis. Antioxid Redox Signal. 2008; 10: 343-54. PubMed PMID: 17999630
23. Franko A., Dodic-Fikfak M., Arneric N. Manganese and extracellular superoxide dismutase polymorphisms and risk for asbestosis. J Biomed Biotechnol. 2009; 49: 3083. PubMed PMID: 19636420; https://doi.org/10.1155/2009/493083
24. Hirvonen A., Tuimala J., Ollikainen T. Manganese superoxide dismutase genotypes and asbestos-associated pulmonary disorders. Cancer Lett. 2002; 78: 71-4. PubMed PMID: 11849743.
25. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl. 2001; 34: 50-9.
26. Akkad D.A. Sex specifically associated promoter polymorphism in multiple sclerosis affects interleukin 4 expression levels. Genes and immunity. 2007; 8(8): 703-6.
