CC BY
15
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Ильин Е.П. Психология риска. Серия: Мастера психологии. СПб, 2012. 267 с. [Il'in E.P. Psikhologiya riska. Seriya: Mastera psikhologii. St. Petersburg, 2012. 267 p. (In Russ.)]
2. Лакреева А.В., Варуха Л.В. Склонность к риску как фактор девиантного поведения подростков // Научно-методический электронный журнал «Концепт». 2016. Т.24. С.141-146. URL.:e-koncept. ru/2016/56427.htm. (Дата обращения: 11.09.2008). [Lakreeva A.V., Varukha L.V. Sklonnost' k risku kak faktor deviantnogo povedeniya podrostkov. Nauchno-metodicheskii elektronnyi zhurnal «Kontsept»
2016;24:141-146. Available at: URL:e-koncept. ru/2016/56427.htm. (accessed 11.09.2008)]
3. Zuckerman M. Are you a risk-taker? Psychology Today. 2000; 33: 52-57.
4. Гуляева Ю.Е. Эмпирическое исследование склонности к риску у подростков с разным уровнем тревожности // Наука и общество в современных условиях. 2015. № 1 (3). С. 40-42. [Gulyaeva Yu.E. Empiricheskoe issledovanie sklonnosti k risku u podrostkov s raznym urovnem trevozhnosti. Nauka i obshchestvo v sovremennykh usloviyakh. 2015;1(3):40-42. (In Russ.)]
5. Авдулова Т.П., Мотылева Л.А. Социальные представления подростков, склонных к риску // Социальная психология и общество. 2015. Т.6. № 2. С. 105-116. [Avdulova T.P., Motyleva L.A. Sotsial'nye predstavleniya podrostkov, sklonnykh k risku. Sotsial'nayapsikhologiya i obshchestvo. 2015;6(2):105-116. (In Russ.)]
УДК 618.14-006.6:575.176 DOI 10.24411/2220-7880-2020-10088
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА RS13328928 ГЕНА HEY2 С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ
'Габидуллина Р.И., 'Нухбала Ф.Р., 2Смирнова Г.А.
ФГБОУ ВО Казанский государственный медицинский университет Минздрава России, г. Казань, Россия (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49), e-mail: rector@kazangmu.ru
ТАУЗ Городская клиническая больница № 7 г. Казани, г. Казань, Россия (420103, г. Казань, ул. Чуйкова, д. 54), e-mail: gkb7@bk.ru
Цель: оценить частоту полиморфизма rs13328928 гена HEY2 и выявить его ассоциацию с риском возникновения гиперплазии эндометрия у женщин.
В исследование включены 180 жительниц Республики Татарстан. Основную группу составили 79 пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии, контрольная группа включала 101 женщину без патологии эндометрия. Генотипирование образцов ДНК, выделенных из лейкоцитов цельной крови пациенток, по полиморфизму rs13328928 гена HEY2 было проведено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Произведен х2-тест, также определены показатель отношения шансов, доверительный интервал.
Наличие аллеля С и генотипа С/С полиморфизма rs13328928 гена HEY2 являются факторами, повышающими риск развития гиперплазии эндометрия без атипии у женщин, проживающих на территории Республики Татарстан. Распространенность аллелей и генотипов полиморфизма rs13328928 гена HEY2 оказалась сопоставима с данными европейской выборки женщин.
У 180 жительниц Республики Татарстан, включенных в исследование, выявлены ассоциации полиморфизма rs13328928 гена HEY2 с риском развития гиперплазии эндометрия без атипии.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия без атипии, полиморфизм.
ASSOCIATION OF HEY2 GENE RS13328928 POLYMORPHISM WITH THE RISK OF ENDOMETRIAL HYPERPLASIA DEVELOPMENT
'Gabidullina R.I., 'Nukhbala F.R., 2Smirnova G.A.
'Kazan State Medical University, Kazan, Russia (420012, Kazan, Butlerov St., 49), e-mail: rector@kazangmu.ru 2City Clinical Hospital No. 7, Kazan, Russia (420132, Kazan, Chuikov St., 54), e-mail: gkb7@bk.ru
The article below presents the prevalence of rs13328928 polymorphism of HEY2 gene and reveals its association with the risk of endometrial hyperplasia development.
180 women, residents of the Republic of Tatarstan, took part in the research. The main group included 79 patients with endometrial hyperplasia without atypia; the control group included 101 women without endometrial pathology. Determination of rs13328928 polymorphism of HEY2 gene was carried out using realtime polymerase chain reaction technique. The x2 test was carried out and odds ratio was calculated. It has been established that presence of the C allele and the C/C genotype of the HEY2 gene rs13328928 polymorphism increased the risk of the development of endometrial hyperplasia without atypia in 180 women
living in the Republic of Tatarstan. The prevalence of alleles and genotypes of the HEY2 gene was comparable with the European one.
The study has revealed a significant relationship between the HEY2 gene rs13328928 polymorphism and increased risk of endometrial hyperplasia without atypia.
Keywords: endometrial hyperplasia without atypia, polymorphism.
Введение
Увеличение продолжительности жизни женщин и нарастающая пандемия ожирения в мире являются значимыми факторами риска развития патологии эндометрия [1]. Доброкачественные и предраковые изменения эндометрия, такие, как гиперплазия и полипы эндометрия, в отечественной литературе объединяют термином гиперпластические (проли-феративные) процессы эндометрия. В зарубежной литературе данный термин не используется.
С 2014 года Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) введена упрощенная бинарная классификация гиперплазии эндометрия (ГЭ), в которой выделяют гиперплазию без атипии и с атипи-ей (эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (EIN)) [2]. Заболеваемость ГЭ определяется возрастом женщин: максимум в 50-54 года - 386 на 100 000 женщин, минимум в возрасте до 30 лет - 6 на 100 000 женщин [3]. В развитых странах ежегодно регистрируется около 200 000 новых случаев гиперплазии эндометрия [4]. Клиническим проявлением ГЭ являются аномальные маточные кровотечения [5, 6].
Известно, что ГЭ обусловлена несбалансированной эстрогенной стимуляцией эндометрия в условиях недостаточного влияния прогестерона [7]. Однако исследуются и другие причины: возрастание активности факторов роста, простагландинов, цитокинов, COX-2, а также дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза [8, 9]. В настоящее время изучаются молекулярно-генетические детерминанты гиперплазии эндометрия у женщин [10].
Цель: оценить частоту полиморфизма rs13328928 гена HEY2 и выявить его ассоциацию с риском возникновения гиперплазии эндометрия у женщин.
Материал и методы
В исследование включены 180 жительниц Республики Татарстан. 79 пациенток с гиперплазией эндометрия (ГЭ) без атипии (N85.0) составили основную группу. Средний возраст пациенток основной группы составил 41,8 (7,9) года. Контрольная группа была сформирована из 101 женщины без патологии эндометрия, поступившей на лечение в гинекологическое отделение ГАУЗ ГКБ № 7 г. Казани с диагнозами опущение и выпадение половых органов (N81). Средний возраст пациенток контрольной группы составил 70,5 (5,4) года. Набор женщин в группы проводили по результатам гистологического исследования биоптатов эндометрия и операционного материала удаленной матки. Критериями включения женщин в исследование явились: проживание в Республике Татарстан, европеоидная раса, гистологическое подтверждение гиперплазии эндометрия без атипии, отсутствие патологии эндометрия. Критериями исключения пациенток из исследования были полипы эндометрия, гиперплазия эндометрия с атипией, наличие злокачественных новообразований.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Участие
женщин было добровольным и конфиденциальным. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Казанского ГМУ Протокол № 6 от 25.06.2019.
Определение полиморфизма rs13328928 гена HEY2 проводилось методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием коммерческого набора реактивов фирмы «ТестГен» (Ульяновск, Россия). ДНК была выделена из лейкоцитов цельной крови пациенток с помощью наборов реагентов «Проба Рапид-Генетика» ООО «ДНК-Технология» (Москва, Россия). Амплификация и детекция участка исследуемого гена была выполнена на амплификаторе CFX96 (BioRad, США).
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2013 версии для Windows и пакета программ GraphPad Prism 8.2.0. Для проверки гипотезы о законе распределения использовался критерий Колмогорова - Смирнова. Для количественных данных с нормальным распределением были использованы среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD). Для определения статистической значимости различий средних величин применяли t-критерий Стьюдента. Проведены оценка подчинения распределения генотипов выборок равновесию Харди - Вайнберга, х2-тест, а также оценен показатель отношения шансов (ОШ). За уровень значимости в исследовании принято р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Средний возраст в группах имел статистически значимые отличия: в основной - 41,8 (7,9) года, в контрольной - 70,5 (5,4) года (р<0,001). В группу контроля производился набор женщин пожилого и старческого возраста, когда вероятность патологии эндометрия, в том числе рака эндометрия, была минимальной.
С возрастом женщин были связаны статистически значимые отличия по частоте экстрагени-тальных заболеваний. Хронические заболевания у женщин контрольной группы в сопоставлении с основной встречались чаще: органов кровообращения (76 (75,2%) и 25 (31,6%), р <0,001), органов пищеварения (60 (59,4%) и 25 (31,6%), р<0,001) эндокринные заболевания (59 (58,4%) и 33 (41,8%), р=0,03), органов дыхания (19 (18,8%) и 4 (5,1%) р=0,006). Для женщин с гиперплазией эндометрия была характерна анемия, поскольку они поступали в гинекологическое отделение в связи с аномальным маточным кровотечением. Болезни крови в основной группе были выявлены у 12 (15,2%) пациенток основной группы и у 6 - контрольной (р=0,047). Из гинекологических заболеваний у женщин основной группы чаще встречались эндометриоз матки и воспалительные заболевания органов малого таза (р<0,001).
Исследование полиморфизма rs13328928 гена HEY2 показало, что в группе пациенток с ГЭ без ати-пии соотношение гомозиготных по основному алле-лю (С/С), гетерозиготных (С/А) и гомозиготных по
второстепенному аллелю (А/А) составило 35 (44,3%), 33 (41,8%), 11 (13,9%), в контрольной группе -23 (22,8%), 49 (48,5%), 29 (28,7%) соответственно. В европейской популяции, по данным проекта «Геном человека», частота встречаемости аллеля С гена HEY2 (ге13328928) составила 56,1%, аллеля А - 43,9%, го-
мозиготного генотипа СС - 33,6%, АА - 21,5%, гетерозиготного генотипа СА - 44,9% [11].
Частота аллеля С у пациенток основной группы и контрольной группы (рис. 1: а, Ь) составила 65,2% и 47,0% соответственно (х2=11,81, р=0,0006; ОШ=2,11, 95% ДИ 1,37-3,24).
Рис. 1. Распределение частоты аллелей (а) и генотипов (Ъ) полиморфизма п'13328928 гена ИЕУ2 у женщин с гиперплазией эндометрия без атипии (ГЭ) и контрольной группы (Контроль)
Анализ общей модели наследования показал, что гомозиготный генотип С/С у женщин с ГЭ без атипии встречался с частотой 44,3% против 22,8% у женщин контрольной группы (х2=11,18, р=0,004). Шанс развития гиперплазии эндометрия без атипии оказался значимо выше у носителей гомозиготного генотипа С/С (ОШ=2,7, 95% ДИ 1,42-5,13, р=0,004).
Распределение частот генотипов в основной и контрольной группах подчинялось закону Харди -Вайнберга (х2=0,5, р=0,48; х2=0,07, р=0,73 соответственно). Таким образом, С-аллель HEY2 ге13328928 и С/С-генотип статистически значимо увеличивали шанс развития у женщин гиперплазии эндометрия без атипии. Наличие аллеля С и генотипа С/С полиморфизма ге13328928 гена HEY2 являются факторами, повышающими риск развития гиперплазии эндометрия без атипии у женщин, проживающих на территории Республики Татарстан.
Исследования полногеномных ассоциаций (GWAS) позволили идентифицировать шестнадцать значимых для всего генома локусов рака эндометрия. Наследственный относительный риск рака эндомет-
рия составил 9% [12]. В настоящее время изучается наследование гиперплазии эндометрия. Так, установлена ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 c риском развития гиперплазии эндометрия [10]. Возможно, выявление наследственной предрасположенности окажет влияние на эффективность проводимой терапии и тактику ведения пациенток с доброкачественными и предраковыми изменениями эндометрия. Интерес представляет изучение полиморфизмов локусов, ассоциированных с раком эндометрия, у женщин с гиперплазией эндометрия. В данной работе выявлена ассоциация полиморфизма rs13328928 гена HEY2 с риском возникновения гиперплазии эндометрия у женщин.
В период эмбриогенеза HEY2 экспрессиру-ется в миокарде желудочков, артериях дуги аорты. У мышей, у которых отсутствует HEY2, возникают кардиомиопатия, пороки сердца и дефекты межжелудочковой перегородки с высокой постнатальной летальностью [13]. HEY2 является нижестоящей мишенью для передачи сигналов Notch и функционирует как репрессор транскрипции генов. Появляется все
больше свидетельств того, что HEY2 сверхэкспрес-сируется и играет важную роль в развитии различных типов рака человека, в том числе остеосаркомы, рака предстательной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, аденокарциномы протоков поджелудочной железы. Хотя сообщается, что HEY2 играет потенциальную роль в онкогенезе, лежащий в основе механизм остается недостаточно изученным [14]. Полученные результаты подтверждают необходимость проведения дальнейших исследований.
Заключение
У 180 жительниц Республики Татарстан, включенных в исследование, выявлены ассоциации полиморфизма rs13328928 гена HEY2 с риском развития гиперплазии эндометрия без атипии. Распространенность аллелей и генотипов полиморфизма rs13328928 гена HEY2 оказалась сопоставима с европейской.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. GBD 2015 Obesity Collaborators, Afshin A., Forouzanfar M.H. et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (1):13-27.
2. Kurman R., Carcangiu M., Herrington C., Young R. World Health Organisation classification of tumors of female reproductive organs, 4th edn. International Agency for Research on Cancer (IARC), 2014, Press, Lyon France.
3. Reed S.D. Incidence of endometrial hyperplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 200(6): 6781-6786.
4. Ozdegirmenci O., Kayikcioglu F., Akgul M.A. et al. Comparison of levonorgestrel intrauterine system versus hysterectomy on efficacy and quality of life in patients with adenomyosis. Fertil Steril.2011; 95(2): 497-502.D0I: 10.1016/j.fertnstert.2010.10.009.
5. Коренная В.В., Масс Е.Е., Колода Ю.А., Полетова Т.Н. Гиперпластические процессы эндометрия: новый взгляд на проблему // Эффективная фармакотерапия. 2018;(26): 34-39. [Korennaya VV, Mass Ye.Ye., Koloda Yu.A., Poletova T.N. Hyperplastic Endometrial Processes: the New Approach to the Problem. Effektivnaya farmakoterapiya. Effective pharmacotherapy. 2018; (26): 34-39 (In Russ.)]
6. Royal College of Obstetrician and ginecologists. Management of Endometrial Hyperplasia. Green-Top Guideline No. 67: RCOG/BSGE Joint Guideline. 2016; February 11.
7. Armstrong A.J., Hurd W.W., Elguero S., Barker N.M., Zanotti K.M. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia. J. Minim. Invasive Gynecol. 2012;19:562-571.DOI: 10.1016/j.jmig.2012.05.009.
8. Покуль Л.В. Чугунова Н.А., Оразов М.Р., Лебедева М.Г. Гиперпластические процессы женских репродуктивных органов: расширение возможностей диагностики и альтернативной терапии // Медицинский алфавит. 2018; 2(13): 45-51 [Pokul L.V, Chugunova N.A., Orazov M.R., Lebedeva M.N. Hyperplastic processes of female reproductive: broadening possibilities of diagnosis and alternative therapy. Meditsinskii alfavit. 2018;2(13):45-51. (In Russ.)]
9. Gallos I.D., Devey J., Ganesan R., Gupta J.K. Predictive ability of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), COX-2, Mlh1, and Bcl-2 expressions for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS: a prospective cohort study. Gynecol. Oncol. 2013;130(1): 58-63. DOI: 10.1016/j. ygyno.2013.04.016.
10. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурно-сов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия // Акушерство и гинекология. 2019; 4: 66-72. [Ponomarenko I.V, Polonikov A.V., Churnosov M.I. Association of ESR2 rs4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. Akusherstvo i ginecologiya. 2019; (4): 66-72 (In Russ.)] https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2019.4.66-72.
11. 1000 Genomes Project Phase 3, Ensembl 2019. Available at: http://www.ensembl.org (accessed September 2019).
12. O'Mara T.A., Glubb D.M., Amant F. et al. Identification of nine new susceptibility loci for endometrial cancer. Nat. Commun. 2018; 9(1): 3166. DOI: 10.1038/s41467-018-05427-7.
13. Jordan V.K., Rosenfeld J.A., Lalani S.R., Scott D.A. Duplication of HEY2 in cardiac and neurologic development. Am. J. Med. Genet. A., 2015; 167A(9). -Р. 2145-2149. DOI: 10.1002/ajmg.a.37086.
14. Wang J. HEY2 acting as a co-repressor with smad3 and smad4 interferes with the response of TGF-beta in hepatocellular carcinoma.Wang J., Zhu B., Zhang Y. et al. Am. J. Transl. Res. 2019. 11(7). P.4367-4381.
