CC BY
25
АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ Ш^УЛ
И ПЕДИАТРИЯ IfV^I
УДК 612.6.05
ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ С ГЕНЕТИЧЕСКИМИ ДЕТЕРМИНАНТАМИ Arg72Pro ГЕНА р53 И (S\S) ГЕНА l-myc
А.Л.Громова
RELATIONSHIP OF RECURRENT ENDOMETRIAL HYPERPLASTIC PROCESSES WITH THE GENETIC DETERMINANTS Arg72Pro OF p53 GENE AND (S\S) OF l-myc GENE
A.L.Gromova
Институт медицинского образования НовГУ
Проанализирована взаимосвязь между полиморфизмом генов Arg72Pro гена р53 и (S\S) гена l-myc и гиперплазией эндометрия. В исследование были включены 90 женщин (средний возраст 49,7±8,3 лет), страдающих маточным кровотечением. Основную группу составили 55 женщин с гистологически подтвержденной гиперплазией эндометрия. Контрольная группа включала 35 женщин с маточным кровотечением, но без патологических изменений эндометрия. Фактор Юла-Кендалла 0,78 определяет строгую взаимосвязь между полиморфизмом Arg72Pro гена р53 и рецидивирующей гиперплазией. Только одна пациентка (2,9%) в контрольной группе имела исследуемый полиморфизм. 6 пациентов (10,9%) из основной группы имели полиморфизм (S\S) гена l-myc и рецидивирующее течение гиперплазии. Фактор Юла-Кендалла 0,99. Полиморфизмы Arg72Pro гена р53 и (S\S) гена l-myc имеют строгую связь с рецидивирующим течением гиперплазии эндометрия.
Ключевые слова: полиморфизм Arg72Pro гена р53 и (S\S) гена l-myc, рецидивирующая гиперплазия эндометрия, апоптоз, пролиферация
The aim of our work was to investigate the link between endometrial hyperplasia and the polymorphisms Arg72Pro of р53 gene and (S\S) of l-myc gene. The average age of 90 women with uterine bleeding recruited for the research was 49.7±8.3 years old. Main group included 55 women with histologically confirmed endometrial hyperplasia. Control group included 35 women with uterine bleeding but without endometrial pathologic changes. The Yule-Kendall index of 0.78 indicates a strong link between recurrent endometrial hyperplasia and the polymorphism Arg72Pro of р53 gene. One patient only (2.9%) in the control group had this genetic variant. Six patients (10.9%) from the main group had the polymorphism (S\S) of l-myc gene. All 6 patients with this genetic variant had recurrent endometrial hyperplasia. The Yule-Kendall index was 0.99. The polymorphisms Arg72Pro of р53 gene and (S\S) of l-myc gene are strictly linked with recurrent endometrial hyperplasia.
Keywords: polymorphisms Arg72Pro of р53 gene and (S\S) of l-myc gene, recurrent endometrial hyperplasia, apoptosis, proliferation
Введение
Несмотря на расширение спектра диагностических и терапевтических возможностей уровень распространения гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) остаётся стабильно высоким и достигает не менее 50% среди гинекологической заболеваемости женщин позднего репродуктивного и перимено-паузального возраста. После отмены специфической гормональной терапии ГПЭ склонны к рецидивам и длительному течению, комплексные и атипичные виды гиперпластических процессов являются предраковыми состояниями эндометрия. До сих пор остается сложным выбор метода лечения, обеспечивающего отсутствие рецидивов после отмены терапии [1].
Важную роль в обеспечении нормальных циклических изменений играют такие процессы, как пролиферация и апоптоз. В клетках эндометрия эти про-
цессы являются гормонозависимыми и вместе с тем регулируются генами-протоонкогенами. Апоптоз является нормальным физиологическим процессом элиминации ненужных или чрезмерно пролифери-рующих клеток, который направлен на поддержку клеточного и тканевого гомеостаза [2].
В настоящее время описан ряд протоонкоге-нов, которые кодируют белки регуляции процессов пролиферации и апоптоза и являются потенциальными индукторами опухолей [3]. Исследование полиморфизма генов-протоонкогенов, возможно, поможет прояснить механизмы апоптоза и пролифеа-ции клеток эндометрия. Соответственно современным представлениям генетики полиморфизмом считают вариабельные участки в последовательности ДНК, которые встречаются в популяции с частотой не менее 1% и могут приводить к изменению свойств гена.
Отдельного внимания заслуживает полиморфизм Arg72Pro гена р53, который характеризуется однонуклеотидной заменой в 72-м кодоне 4-го экзона гуанина на цитозин, что приводит к замещению аргинина на пролин в первичной структуре белка р53. Для аргинина и пролина характерны разные свойства в отношении активации транскрипции регуляторных генов. Форма белка р53, которая содержит аргинин, значительно эффективнее активирует апоптоз, чем пролинсодержащая [4].
Другим геном, наследственный полиморфизм которого имеет прямое влияние на прогрессию гипер-и неоплазий, является l-myc, представитель ядерных генов myc — факторов транскрипции [5]. Доказано, что носители S-аллели имеют высокую склонность к развитию онкологической патологии. Если указанная генетическая вариация объединяется с полиморфным вариантом гена р53, это предсказывает наиболее неблагоприятный прогноз заболевания [6,7].
Целью нашего исследования было изучение роли полиморфизма Arg72Pro гена р53 и гена l-myc в развитии гиперпластических процессов эндометрия.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 90 пациенток, которые обратились с жалобами на ациклические кровянистые выделения различной интенсивности. Средний возраст женщин составил 49,7± 8,3 лет. Основную группу составили 55 женщин с гистологически подтвержденными гиперпластическими процессами эндометрия. Группу контроля составили 35 женщин, которые были госпитализированы по поводу тяжелых менструальных кровотечений, но не имели органических заболеваний половых органов или гиперпластических процессов эндометрия.
Всем женщинам была выполнена пайпель-биопсия эндометрия. Выявление полиморфизмов Arg72Pro гена р53 и гена l-myc в образцах эндометрия проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом и электрофоретической детекцией в агарозном геле [7,8].
Результаты исследования
У пациенток первой группы полиморфизм Arg72Pro гена р53 выявлен в 9 случаях (16,4%). В контрольной группе полиморфный гетерозиготный вариант Arg72Pro гена р53 выявлен только у одной женщины (2,9%), p = 0,04 (достоверность рассчитана с помощью точного критерия Фишера).
Распределение полиморфизма вариантов Arg72Pro гена р53 различалось в зависимости от вида гиперплазии. У одной пациентки (1,8%) с простой неатипичной формой гиперплазии эндометрия выявлен гетерозиготный тип распределения. У 5 женщин (9,1%) с комплексной неатипичной гиперплазией эндометрия выявлен полиморфизм генов Arg72Pro гена р53, из которых гомозиготный тип был у одной женщины. Гетерозиготный полиморфизм гена р53 выявлен у 2-х больных (3,6%) с комплексной атипичной гиперплазией эндометрия.
Рецидивирующее течение гиперпластического процесса имела 31 пациентка основной группы, из них
у 8 выявлен полиморфизм Arg72Pro гена р53. С другой стороны, из 9 женщин носителей полиморфного варианта указанного гена рецидивирующее течение гиперплазии отмечено у 8. Коэффициент контингенции Юла-Кендела составил 0,78, что характеризует тесную связь между наличием вариабельности Arg72Pro гена р53 и рецидивирующим течением гиперплазии эндометрия.
Таким образом, результаты данного исследования показывают, что частота генетической вариабельности Arg72Pro гена р53 достоверно выше среди женщин с основной группы в сравнении с контрольной (р = 0,04). Особенно важно, что наличие исследуемого полиморфизма связано с рецидивирующим течением заболевания (К контингенции = 0,78). Возможно, исследование полиморфизма Arg72Pro гена р53 даст возможность сформировать группу повышенного риска рецидива гиперпластических процессов эндометрия.
Следующей частью нашей работы было изучение полиморфизма гена l-myc. У женщин основной группы указанный полиморфизм был выявлен в 6 случаях, что составило 10,9%. В контрольной группе не выявлен ни в одном случае (р = 0,05). У 2-х женщин основной группы (3,6%) с комплексной неатипичной гиперплазией выявлен полиморфизм гена l-myc, из которых у одной (1,8%) диагностирован гомозиготный тип распределения исследуемого варианта. У одной женщины (1,8%) с простой атипичной гиперплазией эндометрия и у 3 пациенток (5,5%) с комплексной атипичной формой выявлены гетерозиготные полиморфизмы гена l-myc. Все 6 женщин с полиморфизмом гена l-myc имели рецидивирующие гиперплазии эндометрия — коэффициент контингенции Юла-Кендела составил 0,99. Следовательно, указанная вариация с очень высокой степенью вероятностью определяет развитие рецидива гиперпластического процесса эндометрия.
Выводы
1. Уровень полиморфизма Arg72Pro гена р53 в 5,7 раза выше среди женщин с гиперпластическими процессами эндометрия (16,4% против 2,9%). Исследуемый полиморфизм нарушает процесс апоптоза и приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.
2. Полиморфизм гена l-myc выявлен у каждой десятой пациентки с гиперпластическими процессами эндометрия, тогда как в контрольной группе не выявлен ни у одной женщины. Указанная вариация негативно влияет на механизмы ядерного контроля пролиферативной активности клеток эндометрия.
3. Полиморфизмы Arg72Pro гена р53 и гена l-myc строго ассоциируются с рецидивирующим течением гиперпластических процессов эндометрия.
1. Чернуха Г.Е. Гиперплазия эндометрия: перспективы развития проблемы // Акушерство и гинекология. 2009. №4. С.11-16.
2. Запорожан В.М., Дубинина В.Г., Вербицкая Т.Г. Моле-кулярно-генетические аспекты прогнозирования и ранней диагностики опухолей эндометрия // Журнал АМН Украины. 2007. Т.8. №2. С. 259-274.
3. Jia L., Liu Y., Yi X. Endometrial glandular dysplasia with frequent p53 gene mutation: a genetic evidence supporting its precancer nature for endometrial serous carcinoma // Clin. Cancer Res. 2008. Vol.15. №14 (8). P. 2263-2269.
4. Mitra S., Sikdar N., Misra C. Risk assessment of p53 genotypes and haplotypes in tobacco-associated leukoplakia and oral cancer patients from eastern India // Int. J. Cancer. 2005. Vol.117. №5. P.786-793.
5. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D. et al. Cancer therapeutics: targeting the dark side of Myc // Eur. J. Cancer. 2005. Vol.41. P.2485-2501.
6. Luscher B., Vervoorts J. Regulation of gene transcription by the oncoprotein MYC // Gene. 2012. Vol.25. №494 (2). P.145-160.
7. Shen S.G., Jiang D.K., Liu G.Y. et al. Meta-analysis shows significant association of the TP53 Arg72Pro with ovarian cancer risk // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol.39. №4. P.4683-4690.
8. Ni Q., Zhang Y.J., Zhang S.C. et al. Association between H-ras and L-myc gene polymorphisms and susceptibility to colorectal cancer // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2012. Vol.34. №1. P.15-20.
References
1. Chernukha G.E. Giperplaziia endometriia: perspektivy raz-vitiia problemy [Endometrial hyperplasia: prospects for development of the problem]. Akusherstvo i ginekologiia - Obstetrics and Gynecology, 2009, no. 4, pp. 11-16.
2. Zaporozhan V.M., Dubinina V.G., Verbitskaia T.G. Moleku-liarno-geneticheskie aspekty prognozirovaniia i rannei diag-nostiki opukholei endometriia [Molecular-genetic aspects of prediction and early diagnosis of endometrial cancer]. Zhur-nal AMN Ukrainy, 2007, vol. 8, no. 2, pp. 259-274.
3. Jia L., Liu Y., Yi X. Endometrial glandular dysplasia with frequent p53 gene mutation: a genetic evidence supporting its precancer nature for endometrial serous carcinoma. Clinical Cancer Research, 2008, vol. 15, no. 14 (8), pp. 2263-2269.
4. Mitra S., Sikdar N., Misra C. Risk assessment of p53 genotypes and haplotypes in tobacco-associated leukoplakia and oral cancer patients from eastern India. International Journal of Cancer, 2005, vol. 117, no. 5, pp. 786-793.
5. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D. et al. Cancer therapeutics: targeting the dark side of Myc. European Journal of Cancer, 2005, vol. 41, pp. 2485-2501.
6. Luscher B., Vervoorts J. Regulation of gene transcription by the oncoprotein MYC. Gene, 2012, vol. 25, no. 494 (2), pp. 145-160.
7. Shen S.G., Jiang D.K., Liu G.Y. et al. Meta-analysis shows significant association of the TP53 Arg72Pro with ovarian cancer risk. Molecular Biology Reports, 2012, vol. 39, no. 4, pp. 4683-4690.
8. Ni Q., Zhang Y.J., Zhang S.C. et al. Association between H-ras and L-myc gene polymorphisms and susceptibility to co-lorectal cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (Chinese journal of oncology), 2012, vol. 34, no. 1, pp. 15-20.
