Ассоциация генов chrm1 и chrm2 с развитием тардивной дискинезии при шизофрении на фоне антипсихотической терапии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Ассоциация генов CHRM1 и CHRM2 с развитием тардивной дискинезии при шизофрении на фоне антипсихотической терапии

Бойко А.С.1, Пожидаев И.В.1, Иванова С.А.1, Семке А.В.1, А. Дж. М. Лунен2

1 - НИИ психического здоровья ФГБНУ «Томского национального исследовательского медицинского

центра» Российской академии наук, Томск 2 - Университет Гронингена, Гронингенский Научно-исследовательский институт фармации, Отдел Фармакотерапии, Эпидемиологии и Экономики, Гоонинген, Нидерланды

Для цитирования:

Бойко A.C., Пожидаев И.В., Иванова С.А., Семке A.B., А. Дж. М. Лунен. Ассоциация генов CHRM1 и CHRM2 с развитием тардивной дискинезии при шизофрении на фоне антипсихотической // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2018. - № 2. -С. 15-16. DOI: 10.24411/2588-0527-2018-10004

Введение

Тардивная дискинезия (ТД) встречается у 20—30 % больных, получающих длительную антипсихотическую терапию [1]. Определённая роль принадлежит генетическим факторам, которые могут быть связаны с чувствительностью к развитию экстрапирамидной симптоматики [2, 3]. Разработка методов, позволяющих персонифицировать психофармакотерапию, является принципиальной задачей фундаментальной и трансляционной психиатрии [4].

Ингибирование мускариновых рецепторов связывают с различными нейропсихиатрическими расстройствами, включая делирий, деменцию, депрессию, биполярное расстройство и шизофрению. В частности, было обнаружено, что полиморфизмы генов рецептора Ml (CHRM1) связаны с психической симптоматикой и когнитивной функцией у пациентов с шизофренией, рецептора M4 (CHRM4) — с шизофренией и рецептора M2 (CHRM2) — с активностью вегетативной нервной системы у пациентов с шизофренией при высоких дозах антипсихотиков. Существует гипотетическая модель, предполагающая вовлечение мускариновых рецепторов в развитие побочных двигательных расстройств [5]. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с повышением активности М1 рецепторов или снижением М2 рецепторов, могут увеличивать риск развития тардивной дискинезии.

Цель

Выявление ассоциации полиморфизмов генов мускариновых рецепторов (CHRM1 и CHRM2) с развитием антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у больных шизофренией.

Материалы и методы

Исследование проводилось в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации, разработанными для экспериментов с участием человека. Пациенты набирались в трёх психиатрических больницах, расположенных в Томской, Кемеровской и Читинской областях Сибири. У всех обследуемых было получено информированное согласие. Критериями включения были клинический диагноз шизофрении (МКБ-10: F20) и возраст в диапазоне от 18 до 75 лет.

Было проведено клинико-биологическое обследование 449 больных шизофренией, получающих длительную антипсихотическую терапию (более 6 месяцев). Согласно Шкале непреднамеренных двигательных расстройств (abnormal involuntary movement scale — AIMS) пациенты были разделены на две группы: 121 пациент с тардивной дискинезией (основная группа) и 328 больных без двигательных расстройств (группа сравнения). Генотипирование 6 полиморфных вариантов гена CHRM1 (rs2075748, rs544978, rs2067477, rs2067479, rs2186410, rs542269) и 8 полиморфизмов гена CHRM2 (rs2061174, rs324650, rs2350780, rs1824024, rs7810473, rs2350786, rs324640, rs1378650) проводили методом ПЦР в режиме реального времени на приборе StepOnePlus (Applied Biosystems, USA) и TheMassARRAY® Analyzer 4 (Agena Bioscience, USA).

Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета SPSS 20.0 для Windows. Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемых генов равновесному распределению

Харди-Вайнберга использовался модифицированный критерий «хи-квадрат». Сравнение частот генотипов и аллелей двух анализируемых групп проводили с помощью критерия Фишера. Для оценки эффекта влияния генетического полиморфизма на риск развития ТД был рассчитан показатель «отношение шансов» (odds ratio, OR) и 95 % доверительный интервал (confidence intervals, CIs). Критический уровень значимости составил 0,05.

Результаты

При анализе распределения исследуемых полиморфизмов генов было выявлено соответствие закону Харди-Вайнберга, за исключением полиморфных вариантов rs544978, rs2067477 и rs2186410 гена CHRM1, вследствие чего они были исключены из анализа. У пациентов с дискинезией наблюдается более низкая частота встречаемости генотипа GG (rs1824024) гена CHRM2 по сравнению с пациентами без двигательных расстройств (х2 = 6,161, p = 0,046). Этот генотип обладает протективным эффектом относительно риска развития ТД (OR = 0,4, 95% CI: 0,19 — 0,88). Так же была выявлена более низкая частота встречаемости генотипа CC (rs2061174) этого же гена (х2 =6,027, р = 0,04). Частота встречаемости аллеля T была значимо выше у пациентов основной группы (х2 = 3,84, p = 0,04). Этот аллель обладает предиспонирующим эффектом относительно антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии (OR = 1,38, 95 % CI: 1,1—1,9).

При анализе остальных полиморфизмов генов CHRM1 и CHRM2 у групп пациентов с ТД и больных без неё значимых различий выявлено не было.

Заключение

В нашем исследовании была выявлена ассоциация между геном CHRM2 и риском развития тардивной дискинезии. Повышение или понижение частот встречаемости некоторых генотипов у пациентов с ТД демонстрирует протективный и предиспонирующий эффекты относительно риска развития побочных двигательных расстройств. Однако точная роль мускариновых рецепторов в патогенезе тардивной дискинезией требует дальнейших исследований.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 17-75-10055. Литература

1. Maren Carbon, John M. Kane, Stefan Leucht, Christoph U. Correll. Tardive dyskinesia risk with first- and second-generation antipsychotics in comparative randomized controlled trials: a meta-analysis. World Psychiatry. 2018;17(3):330—340.

2. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Бохан Н.А., Лунен А. Фармакогенетика тардивной дискинезии. — Томск: 2015.

3. Lanning RK, Zai CC, M ller DJ. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: an updated review of the literature. Pharmacogenomics. 2016;17(12):1339—1351.

4. Иващенко Д.В., Кибитов А.О., Сычёв ДА. Фармакогенетика антипсихотиков на практике: обзор современной доказательной базы и перспектив персонализации фармакотерапии шизофрении // Психическое здоровье. 2017;15(2):91—95.

5. Loonen AJM, Ivanova SA. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia. CNSSpectr. 2013;18(1):15—20.