CC BY
33Биологическая психиатрия
УДК 616.895.8-085:616.8-009.2
КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОЙ ПОЗДНЕЙ ДИСКИНЕЗИИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ А.С. Бойко, Е.Г. Корнетова
НИИ психического здоровья
Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук, Томск
Аннотация. Поздняя дискинезия (ПД) возникает в случае длительного применения антипсихотических препаратов и существенно снижает качество жизни пациентов с шизофренией. Эффективное решение вопросов этиологии и патогенеза побочных действий фармакотерапии возможно только при комплексном клинико-биологическом подходе. Целью работы является выявление клинических и молекулярно-генетических особенностей поздней дискинезии у больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию. Было проведено обследование 180 больных шизофренией (71 пациент с ПД и 109 больных без ПД) и 140 здоровых лиц. Выделены общие факторы риска развития поздней дискинезии: женский пол, длительность заболевания более 10 лет, непрерывное применение антипсихотической терапии и полипрагмазия. Выявлены ассоциации полиморфизмов генов глутаматергической системы с развитием поздней дискинезией.
Ключевые слова. Шизофрения, поздняя дискинезия, факторы риска, глутаматергическая система, полиморфизмы генов
CLINICAL AND MOLECULAR-GENETIC FEATURES OF DRUG-INDUCED TARDIVE DYSKINESIA IN SCHIZOPHRENIA A.S. Boiko, E.G. Kornetova
Resume. Tardive dyskinesia (TD) occurs when the long-term antipsychotic treatment is applied and it significantly lowers quality of life among patients with schizophrenia. The effective solution for the pathogenesis of side effects issues and it's etiology is only possible when complex clinical and biological approach is used. The aim of the study is discovering of clinical and molecular-genetic properties of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia who are treated by antipsychotic drugs for a long time. The examination of 180 patients (71 patients with TD and 109 patients without it) and 140 healthy persons was performed. Common risk factors of TD's development were marked out: female, more than 10 years of desease's duration, continuous antipsychotic treatment and polypragmasy. The associations of polymorphisms of glutamatergic system gene and TD development have been discovered.
Keywords. Schizophrenia, tardive dyskinesia, risk factors, glutamatergic system, genes polymorphisms.
Работа частично выполнена при поддержке гранта РНФ № 17-75-10055 «Фармакогенетикатардивной дискинезии при шизофрении: роль полиморфизмов генов мускариновых, адренер-
гических и глутаматных рецепторов»
Актуальность. Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются нейролептики, которые наряду с основным антипсихотическим действием обладают достаточно широким спектром побочных эффектов [4,11].
Поздняя или тардивная дискинезия (ПД) возникает в случае длительного (более 3 месяцев) применения препаратов и существенно снижает качество жизни больного [7, 5].
Распространенность поздней дискинезии составляет в среднем 20 - 30% среди пациентов, получающих классические антипсихотики, на фоне же терапии нейролептиками второго поколения частота встречаемости ПД значительно ниже [14,17].Согласно результатам одного из последних зарубежных мета-анализов, проведенном на
основании 41 исследования и включающее более 11 тысяч пациентов, получающих антипсихотическую терапию, средняя частота встречаемости ТД составляет 25,3% [9].
Эффективное решение вопросов этиологии и патогенеза побочных действий фармакотерапии возможно только при комплексном клинико-биологическом подходе с использованием современных методов нейробиологии, биохимии и генетики.
Исследование клинических особенностей больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию, и факторов риска поздней дискинезии развивалось одновременно с началом нейролептической эры в психофармакотерапии шизофрении. Однако с позиции доказательной медицины единственно установленным
фактором риска развития тардивной дискинезии является применение классических нейролептиков у лиц старше 50 лет [8]. В современных условиях изменения стратегии психофармакотерапии (применение атипичных антипсихотиков) и направленности на повышение качества жизни пациентов существует потребность в анализе и выделении комплекса факторов риска.
Патогенез экстрапирамидных двигательных расстройств недостаточно изучен, однако определенно показана важная роль генетических факторов [6]. Генетические особенности являются причиной от 20 до 95 % всех неблагоприятных реакций организма человека на лекарственные соединения [13]. В настоящее время существует достаточно много исследований нейрогуморальных факторов, которые связывают с патогенезом шизофрении [2, 3, 19, 18, 12, 1]. Особый акцент делается на исследовании роли глутаматергической системы при шизофрении [10, 21]. В то же время в отношении изучения механизмов побочных эффектов антипсихотической терапии имеются только единичные сведения [20, 16, 15], зачастую эти сведения противоречивы. Кроме того, ассоциации генов глутаматергической системы с развитием тардивной дискинезии ранее практически не были исследованы.
Целью работы является выявление некоторых клинических и молекулярно-генетических особенностей поздней дискинезии у больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию.
Материалы и методы. Формирование групп пациентов для исследования и клиническая верификация диагнозов выполнена на базе отделения эндогенных расстройств НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, ОГБУЗ «Томская клиническая психиатрическая больница» и ГКУЗ КО «Кемеровская областная клиническая психиатрическая больница». Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000 г.). Было проведено обследование 180 больных шизофренией. Критериями включения в группу исследования являлись: возраст пациентов от 18 до 65 лет; наличие подписанной формы информированного согласия на участие в исследовании; верифицированный диагноз шизофрения согласно МКБ-10 ^20.0 - параноидная шизофрения, F20.5 - остаточная шизофрения, F20.6 -простой тип шизофрении); длительное (более 6 месяцев) применение антипсихотических препаратов.
Группа исследуемых пациентов сформирована из этнически русских лиц, не состоящих в кровном родстве. Проводилась стандартизация группы по полу, возрасту, стадии и длительности заболевания, тяжести актуального состояния и ко-морбидной патологии.
Группу контроля для лабораторных исследований составили 140 психически и соматически условно здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту, не имеющих хронических заболеваний и не состоящие на диспансерном учете.
Степень выраженности поздней дискинезии определяли по шкале патологических непреднамеренных движений AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale).
Назначение антипсихотических препаратов осуществлялось с учетом ведущей симптоматики, спектра психотропной активности нейролептика, а так же характера возможных побочных эффектов и противопоказаний к применению.
В качестве психотропной терапии пациенты получали препараты в виде монотерапии или их комбинаций. Всего конвенциальные антипсихо-тики получали 167 человек. Режим приема препаратов получен из анализа историй болезни пациентов. В момент обследования 110 пациентов (61,1%) получали комбинированную терапию (более одного антипсихотика), монотерапия осуществлялась у остальных больных.
Для генотипирования использовалась ДНК, выделенная из венозной крови. Для определения вариантов однонуклеотидных полиморфизмов генов транспортера глутамата SLC1A2 (rs4354668) и глутаматного NMDA-рецептора GRIN2A (rs2650427 и rs1969060) использовали наборы реагентов TaqMan® SNP Genotyping Assay фирмы Applied Biosystems (США). Полимеразная цепная реакция и анализ результата осуществляли с помощью ДНК амплификатора «StepOnePlus» (Applied Biosystems, США).
Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета SPSS 20.0 для Windows. Выборки проверяли на нормальность распределения по критерию Шапиро-Уилка. Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента при нормальном распределении для независимых выборок с вычислением среднего и ошибки среднего. Различия считали достоверными при р<0,05. Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемых генов равновесному распределению Харди-Вайнберга использовался модифицированный критерий х2. Сравнение частот генотипов и аллелей двух анализируемых групп проводили с помощью критерия Фишера.
Результаты и обсуждение. Было проведено клиническое обследование 180 больных шизофренией с верифицированным диагнозом шизофрения и длительно получающих антипсихотические препараты.
В выборке преобладали мужчины - 128 человек (71,1%), женщин оказалось 52 (28,9%). В исследование включены лица от 18 до 65 лет, средний возраст составил 39,2±12,1 лет.
На основании результатов оценки непреднамеренных двигательных расстройств по шкале AIMS выборка пациентов была разделена на две
группы: группа пациентов с поздней дискинезией (основная) - 71 пациент (39,4%) и больные без двигательных расстройств (группа сравнения) -109 пациентов (60,6%). Анализ распространенности поздней дискинезии среди больных шизофренией, длительно принимающих антипсихотическую терапию, показал, что экстрапирамидные нарушения отмечаются у значительной части пациентов в данной когорте больных. Столь высокая частота встречаемости ПД в исследуемой вы-
борке связана с целенаправленным отбором пациентов для данного исследования с хроническим течением заболевания, в том числе из отделений с постоянным пребыванием. При разделении пациентов на группы в зависимости от половой принадлежности были обнаружены достоверные различия (табл.1).
Таблица 1
Распространенность поздней дискинезии у мужчин и женщин (абс., %)
Пациенты Мужчины (П, %) Женщины (П, %)
Без ПД 84 65,6% 25 48%
С ПД 44 34,4% 27 52%*
Установлено, что тардивная дискинезия достоверно чаще встречается у женщин, что согласуется с данными, полученными в других исследованиях. Таким образом, женский пол при шизофрении является фактором уязвимости относительно развития этого неблагоприятного явления антипсихотической терапии.
Средний возраст больных, у которых была зарегистрирована поздняя дискинезия, оказался статистически значимо выше (р<0,001), чем у пациентов без побочных эффектов (43,6±1,4 лет и
36,3±1,1лет соответственно). Вероятно, что кроме собственно возрастного фактора в развитие экстрапирамидных расстройств вносит вклад длительность применения антипсихотической терапии.
В зависимости от длительности заболевания в обеих группах преобладали пациенты, болеющие шизофренией более 10 лет (рис.1). Причём в основной группе пациентов было достоверно больше, чем в группе сравнения (р=0,001).
Б ол ь н ы е с ТД Больные без ТД
2,8% 4,6%
30,3%
□ Меньше 1 года ■ От 1 до 5 лет □ От 5 до 10 лет □ Больше 10 лет
Рисунок 1. Распределение пациентов с тардивной дискинезией и без двигательных расстройств в зависимости от длительности заболевания (%)
* - p=0,029 - уровень статистической значимости различий при сравнении распространенности дискинезии среди мужчин и женщин
Далее был проанализирован режим приема препаратов у пациентов обеих групп, которые на
Представленные в таблице 2 данные показывают, что наиболее опасной комбинацией в плане развития поздней дискинезии является одновременное применение классического, атипичного и пролонгированного антипсихотиков (p<0,05).
Для изучения возможной роли генов глута-матергической системы в развитии лекарственно -индуцированных побочных двигательных расстройств проведено генотипирование полиморфизмов генов глутаматного транспортера второго типа (SLC1A2) и гена субъединицы NMDA-рецептора (GRIN2A) и статистический анализ распределения частот генотипов и аллелей.
Анализ полиморфизмов генов GRIN2A и SLC1A2 показал, что наблюдаемое распределение генотипов соответствует ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга.
При разделении пациентов на группы в зависимости от наличия экстрапирамидных расстройств не было выявлено статистически значимых различий в распределении генотипов и аллелей полиморфизма rs2650427 (GRIN2A) (табл. 3). При анализе распределения генотипов полиморфизма rs1969060 обнаружено статистически значимая болеем низкая частота встречаемости генотипа GG у больных с ПД по сравнению с показателями пациентов без двигательных расстройств
момент обследования получали предписанную дозу антипсихотика не менее 1 месяца (табл. 2).
(13.2% и 1.8% соответственно, х2 = 5.72, р=0,048). Так же можно говорить о тенденции к снижению частоты встречаемости аллеля G у этих же больных (р=0,07) (табл.3).
У пациентов с ПД выявлено более низкая частота встречаемости генотипа TT и более частое носительство гетерозиготного генотипа гена переносчика глутамата SLC1A2 по сравнению с больными без гиперкинеза (табл.4).
Таким образом, в результате проведенного генотипирования выявлены ассоциации полиморфизмов с развитием дискинезии. При анализе генотипов полиморфизма rs1969060 гена GRIN2A обнаружено статистически значимое снижение частоты встречаемости генотипа GG у больных с поздней дискинезией по сравнению с показателями пациентов без двигательных расстройств. У пациентов с тардивной дискинезией выявлено снижение частоты встречаемости генотипа TT и более частое носительство гетерозиготного генотипа гена переносчика глутамата второго типа SLC1A2 по сравнению с больными без гиперкинеза. Более низкая частота встречаемости определенных генотипов в группе пациентов с поздней дискинезией демонстрирует протективный эффект данных генотипов в отношении риска развития ПД.
Таблица 2
Режим приема препаратов пациентами с поздней дискинезией и без неё.
Антипсихотический препарат Количество пациентов, принимающих данную терапию (n)
в основной группе (с ПД) в группе сравнения (без ПД)
1 классический препарат 14 16
2 классических препарата 9 21
1 классический + 1 пролонгированный 4 8
1 классический + 1 пролонгированный + 1 атипичный 6* 2
1 классический + 1 атипичный 10 15
2 классических + 1 атипичный 3 4
3 классических 0 2
3 классических + 1 пролонгированный 1 0
1 пролонгированный + 2 классических 0 2
1 пролонгированный + 2 классических + 1 атипичный 0 1
2 атипичных + 1 классический 2 1
* р<0,05 - уровень статистической значимости различий при сравнении исследуемых групп
Таблица 3
Распределение генотипов и аллелей полиморфизмов гена ОИ!Ы2А у больных шизофренией с поздней дискинезией и без двигательных расстройств (абс., %)
Генотип Аллель Больные шизофренией
Полиморфизм Без тардивной дискинезии Тардивная дискинезия Х2 р
сс 23 29.5% 21 35/6%
ст 40 51.3% 27 45.8% 0.605 0.74
гб2650427 тт 15 19.2% 11 18.6%
с 86 55.1% 69 58.5% 0.31 0.58
т 70 44.9% 49 41.5%
аа 51 56% 36 63.2%
ас 28 30.8% 20 35.1% 5.72 0.048*
гб1969060 ос 12 13.2% 1 1.8%
а 130 71.4% 92 80.7% 3.21 0.07
с 52 28.6% 22 19.3%
Таблица 4
Распределение генотипов и аллелей полиморфизма гб4354668 гена ЭЬС1А2 у больных шизофренией с поздней дискинезией и без двигательных расстройств (абс., %)
ГБ4354668 Больные шизофренией Х2 р
Без поздней дискинезии Поздняя дискинезия
Генотип сс 8 16.3% 5 12.2% 5.89 0.05*
ст 20 40% 26 65%
тт 22 44% 9 22.5%
Аллель с 36 39.8% 36 45.1% 1.5 0.22
т 64 60.2% 44 54.9%
р - уровень статистической значимости различий при сравнении групп между собой.
Выводы. На основании комплексного сравнительного исследования больных шизофренией, длительно принимающих антипсихотическую терапию, выявлены поло-возрастные и клинические особенности у пациентов с поздней дискине-зией. Поздняя дискинезия значимо чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами. Средний возраст больных в основной группе статистически значимо выше по сравнению с пациентами группы сравнения. Выделены общие факторы риска развития поздней дискинезии: женский пол, длительность заболевания более 10 лет, не-
прерывное применение антипсихотической терапии и полипрагмазия в случаях комбинации классического, атипичного и пролонгированного ан-типсихотиков. Выявлены ассоциации полиморфизмов генов глутаматного транспортера второго типа и NMDA-рецептора с поздней дискинези-ей, в результате чего можно сделать предположении о протективном эффекте определенных генотипов полиморфизмов этих генов в отношении развития побочных экстрапирамидных расстройств
Литература
1. Биологические маркеры шизофрении: поиск и клиническое применение / под редакцией Н.А. Бохана, С.А. Ивановой // А. С. Бойко, Н. А. Бохан, В. Н. Бунева, Т. П. Ветлугина, С. А. Зозуля, С. А. Иванова, Т. П. Клюшник, Е. Г. Корнето-ва, И. С. Лосенков, И. В. Олейник, А. В. Семке, Л. П. Смирнова, М. Г. Узбеков, О. Ю. Федоренко. - Новосибирск: Издательство СО РАН, 2017. - 148 с.
2. Клиническая психонейроиммунология / В. Я. Семке, Т. П. Ветлугина, Т. И. Невидимова, С. А. Иванова, Н. А. Бохан. - Томск, 2003. - 315 с.
3. Клюшник Т. П. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов / Т. П. Клюшник, С. А. Зозуля, Л. В. Андросова, З. В. Сарманова, И. Н. Отман, Дупин А. М., Л. И. Абрамова, С. А. Столяров, Е. С. Шипилова, О. А. Борисова // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2014. - Т. 114, вып. 2. - С. 37—41.
4. Мосолов С. Н. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике) / С. Н. Мосолов. - М., 2012. - 1080 с.
5. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска / Корнетова Е. Г., Бойко А. С., Бородюк Ю. Н., Семке А. В. - Томск: Изд-во ООО "Новые печатные технологии", 2014. - 106 с.
6. Фармакогенетикатардивной дискинезии / Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Бохан Н.А., Лунен А. - Томск: Изд-во «Новые печатные технологии», 2015. - 120 с.
7. Ястребов Д. В. Экстрапирамидные расстройства, осложняющие проведение терапии антипсихотическими препаратами (современное понимание вопросов клиники, патогенеза и коррекции) / Д. В. Ястребов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2013. - Т. 15, № 1. - С. 33—41.
8. Arana G. Handbook of Psychiatric Drug Therapy / G. Arana, J. Rosenbaum. - 4th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins. - 2001. - 272 p.
9. Carbon M., Hsieh C. H., Kane J. M., Correll C. U. Tardive Dyskinesia Prevalence in the Period of Second-Generation Antipsychotic Use: A Meta-Analysis. J Clin Psychiatry. - 2017 Mar;78(3):e264-e278.
10. Ivanova S. A., Boyko A. S., Fedorenko O. Yu., Krotenko N. M., Semke A. V., Bokhan N. A. Glutamate Concentration in the Serum of Patients with Schizophrenia // Procedia Chemistry, 2014. - Volume 10. - Pages 80-85.
11. Kane J. M. Past and present progress in the pharmacologic treatment of schizophrenia / J. M. Kane, C. U. Correll // J. Clin. Psychiatry. - 2010. - Sep. - V. 71 (9). - P. 1115—1124.
12. Landek-Salgado M. A. Molecular substrates of schizophrenia: homeostatic signaling to connectivity / M. A. Landek-Salgado, T. E. Faust, A. Sawa // Mol. Psychiatry. - 2016. - V. 21 (1). - Р. 10—28.
13. Lanning R. K., Zai C. C., Müller D. J. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: an updated review of the literature. Phar-macogenomics. 2016 Aug;17(12):1339-51.
14. Lee M. J. Antipsychotics-induced tardive syndrome: a retrospective epidemiological study / M. J. Lee, P. Y. Lin, Y. Y. Chang, M. Y. Chong, Y. Lee // Clin. Neuropharmacol. - 2014. - Jul.-Aug. - V. 37 (4). - P. 111—115.
15. Lister J. Oxidative stress and the antipsychotic-induced vacuous chewing movement model of tardive dyskinesia: evidence for antioxidant-based prevention strategies / J. Lister, J. N. Nobrega, P. J. Fletcher, G. Remington // Psychopharmacology (Berlin). - 2014. - V. 231 (11). - Р. 2237—2249.
16. Loonen A. J., Ivanova S. A. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia // CNS Spectrums. - 2013. -Vol. 18, N. 1. - P. 15—20.
17. O'Brien A. Comparing the risk of tardive dyskinesia in older adults with first-generation and second-generation antipsychotics: a systematic review and meta-analysis / A. O'Brien // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2015. - Dec. - V. 17.
18. Scarr E. Biomarkers for Psychiatry: The Journey from Fantasy to Fact, a Report of the 2013 CINP Think Tank / E. Scarr, M. J. Millan, S. Bahn, A. Bertolino, C. W. Turck, S. Kapur, H. J. Möller, B. Dean // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2015. - V. 18 (10). - P. 21.
19. Smaga I. Oxidative stress as an etiological factor and a potential treatment target of psychiatric disorders. Part 2. Depression, anxiety, schizophrenia and autism / I. Smaga, E. Niedzielska, M. Gawlik, A. Moniczewski, J. Krzek, E. Przegalinski, J. Pera, M. Filip // Pharmacol. Rep. - 2015. - V. 67 (3). - Р. 569—580.
20. Zhang X. Y. Disrupted antioxidant enzyme activity and elevated lipid peroxidation products in schizophrenic patients with tardive dyskinesia / X. Y. Zhang, Y. L. Tan, D. F. Zhou, L. Y. Cao, G. Y. Wu, C. N. Haile, T. A. Kosten, T. R. Kosten // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - May. - V. 68 (5). - P. 754—760.
