CC BY
36
Приложение
Анализ случаев полинеоплазий (вторых опухолей) у больных хроническим миелолейкозом в рамках международного многоцентрового исследования OSP EUTOS (the European Outcome and Treatment Study for CML, Out Study Patient) в Российской Федерации
О.В. Лазарева1, С.М. Куликов1, Тищенко И.А.1, Васильев Е.В.2, Мартынова Е.В.2, Виноградова Е.Ю.2, Ольховик Т.И.3, Карасева Н.В.4, Милютина Г.И.5, Сендерова О.М.6, Ялунина Л.М.7, Самарина И.Н.8, Самойлова О.С.8, Лямкина А.С.9, Голубева М.Е.10, Мересий С.В.10, Бедерак Н.В.11, Володичева Е.М.12, Вольченко Н.Н.13, Захаров О.Д.14, Глонина Н.Н.15, Хорошко Н.Д.1, Туркина А.Г.1
1 ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва; 2 Областная клиническая больница, Красноярск; 3 Городская клиническая больница №7, Красноярск; 4 Городская больница №7, Комсомольск-на-Амуре; 5 Брянская областная больница № 1; 6 Иркутская областная клиническая больница; 7 Кемеровская областная больница; 8 Больница скорой медицинской помощи г. Дзержинска", Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко, Нижний Новгород; 9 Новосибирский государственный медицинский университет, Городская клиническая больница №2, Городской гематологический центр, Новосибирск; 10 Клиническая медико-санитарная часть №1, Пермь;
11 Центральная городская больница №7, Городской гематологический центр, Екатеринбург; 12 Тульская областная больница;
13 Поликлиника №227, Москва; 14 Поликлиника №150, Москва; 15Краевая клиническая больница № 1 им. С.И. Сергеева, Хабаровск
Введение. Высокоэффективное лечение хронического миелолейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) дало надежду пациентам на увеличение выживаемости и улучшение качества жизни. Однако со временем это может привести к развитию таких отсроченных событий, как появление вторых опухолей (ВО или полинеоплазий). У некоторых пациентов отмечается развитие опухолей до диагностики ХМЛ. По данным литературы, частота полинеоплазий у больных ХМЛ варьирует от 1,02% (Kim D. et al., Blood 2009) до 4,02% (Verma D. et al. Blood 2008); схожая группа была проанализирована исследователями, входящими в GIMEMA (Gugliotta G. et al., Blood 2010). Цель работы - проанализировать частоту и характер выявленных случаев ВО у российских больных ХМЛ в рамках международного исследования.
Материалы и методы. Анализируемую когорту составили больные ХМЛ из 29 регионов Российской Федерации, включенные в международное исследование OSP EUTOS. Критерии включения: Ph/Bcr-Abl-положительный ХМЛ, диагностированный 2002-2006 гг., возраст больных старше 18 лет, терапия иматинибом (ИМ) начата не более 6 мес от момента диагностики ХМЛ. Группу составили 601 больной - 283 (47%) мужчины и 317 (53%) женщин в возрасте от 18 до 82 лет (медиана возраста 48 лет) без онкологического заболевания в анамнезе. До терапии ИТК проводили лечение: гидреа у 454 (76%) больных; миелосан у 4 (0,6%), химиотерапия - у 21 (3,5%), IFNa - у 37 (6%). Meдиана наблюдения с начала проведения терапии ХМЛ ИТК составила 60 (1-112) мес. У 8 больных оказалось недостаточно данных для анализа показателей. В хронической фазе на момент
диагностики ХМЛ было 557 (93%), в фазе акселерации - 38 (6%), в бластном кризе - 6 (1%) больных.
Результаты и обсуждение. В ходе анализа данных выявлено 11 (1,83%) из 601 случаев ВО при ХМЛ (4 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 44 до 75 лет (медиана возраста на момент диагностики ХМЛ 59 лет). Оценка вероятности появления ВО, по методу расчета кумулятивной частоты (cumulative incidence) к 5 годам с момента диагностики ХМЛ составила 1,9% (CI 1,1—3,8%). Медиана времени выявления ВО после ХМЛ составила 37 мес (от 14 до 57 мес). Трехлетняя общая выживаемость этих больных составила 64%. Наиболее распространенные неоплазии: опухоль молочной железы (3 из 11 случаев) и опухоли пищеварительного тракта (3 из 11 случаев). В большинстве случаев отмечались хорошие результаты терапии ИМ - у 5 из 11 больных наблюдался большой (БМО) и полный молекулярный ответ, медиана времени достижения составила 56 (6-67) мес, у 3 из 11 - ПЦО. Летальность в когорте из 601 пациента составила 91 (15,1%), из них 4 (4,4%) в результате прогрессии ВО.
Заключение. Впервые представлена информация о частоте случаев ВО у больных ХМЛ, диагностированный 2002-2006 гг. по выборке исследования EUTOS в 29 регионах Российской Федерации. Смертность от ВО у больных ХМЛ занимает существенную долю (4,4%), и этот факт необходимо учитывать при анализе отдаленных результатов терапии. ВО у больных ХМЛ, по-видимому, не служит препятствием для достижения цитогенетических и молекулярных ответов на терапию. Является ли ВО фактором риска прогрессии основного заболевания, должно быть задачей для новых исследований в данной области.
Ассоциация антигенов HLA системы с приобретенной апластической анемией и миелодиспластическим синдромом у детей
Л.Л. Лебедева, Т.В. Пухликова, Т.А. Астрелина, А.А. Чумак, М.А. Масчан, М.В. Яковлева
ГБУЗ Банк стволовых клеток департамента здравоохранения города Москвы; ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии
им. Дмитрия Рогачева Минздравсоцразвития России
Введение. Апластическая анемия (АА) и миелодиспла-стический синдром (МДС) относятся к группе тяжелых заболеваний кроветворной системы, сопровождающихся угнетением костномозгового кроветворения. Несмотря на то, что этиология и патогенез приобретенной АА и МДС остаются достаточно противоречивыми, было доказано влияние индивидуальных иммуногенетических факторов на развитие этих заболеваний, в частности, ассоциация с определенным профилем HLA системы. Цель исследования - сравнить частоту встречаемости антигенов HLA системы I и II класса у детей, больных АА и МДС и контрольной группе; установить ассоциацию HLA-маркеры предрасположенности и протекции к этим заболеваниям.
Материалы и методы. Проведено HL A-генотипирование периферической крови 159 больных АА (90 мальчиков и 69 девочек в возрасте от 1 года до 18 лет, средний возраст 11,2 ±
4,3 года) и 39 детей с МДС (19 мальчиков и 20 девочек с МДС в возрасте от 1,5 до 17 лет, средний возраст 8,2 ± 4,8 года), находившихся на лечении в больницах г. Москвы. Контрольная группа была представлена 1700 образцами пуповинной крови условно здоровых детей. Все пациенты и контрольная группа относились к группе восточно-европейских славян. HLA-типирование проводили молекулярными методами:
SSO и SSP по локусам-А, В, С, DRB1, DQB1. Для выявления ассоциации между HLA и данными заболеваниями, проводили сравнение частоты встречаемости антигенов HLA системы I и II класса у детей с АА или МДС и контрольной группе. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Open Epi (версия 2.3 2009/20/05).
Результаты и обсуждение. У детей с АА выявлена высокая частота встречаемости DRB1*15 (OR = 2,29; CI 1,61-3,25; p = 0,00002), DQB1*06 (OR = 1,97; CI 1,32-2,95; р = 0,001), B*51 (OR = 1,77; CI 1,02-2,96; р = 0,044), и низкая частота встречаемости B*38 (Or = 0,15; CI 0,025-0,53; p = 0,005), DRB1*04 (OR = 0,44; CI 0,25-0,74; р = 0,003) по сравнению с контрольной группой. При этом в группе мальчиков с АА наблюдалось увеличение частоты встречаемости А*01 (OR = 1,86; CI 1,13-2,9: р = 0,014), В*08 (OR = 2,1; CI 1,2-3,56; р = 0,0089), В*40 (OR = 2,0; CI 1,08-3,81;р = 0,028), DRB1*03 (OR = 2,31; CI 1,398-3,74; р = 0,00096), DRB1*15 (OR = 2,26; CI 1,436-3,543; р = 0,00042), DQB1*06 (OR = 1,72; CI 1,042,843; р = 0,04) и снижение частоты встречаемости DRB1*04 (OR = 0,39; CI 0,174-0,786; р = 0,014) и DRB1*07 (OR = 0,47; CI 0,248-0,839; р = 0.016). В группе девочек с АА с наибольшей частотой встречались DRB1*15 (Or = 2,41; CI 1,424-4,075; р = 0,001) и DQB1*06 (OR = 2,53; CI 1,38-4,421; р = 0,003).
57
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
Была отмечена низкая частота встречаемости B*38 (OR = 0,01; CI 0,0001-0,57; р = 0,042), С*03 (OR = 0,16; CI 0,008-0,9; р = 0,04), DRB1*01 (OR = 0,26; CI 0,07-0,66; р = 0,0089). У детей, больных МДС, выявлена высокая частота встречаемости DRB1*14 (OR = 4,0; CI 1,36-10,3;р = 0,008), B*40 (OR = 2,88; CI 1,21-6,26; р = 0,015), A*11 (OR = 2,74; CI 1,25-5,66; р = 0,011), A*26 (OR = 2,59; CI 1,09-5,62; р = 0,03) и снижение частоты встречаемости DQB1*02 (OR = 0,33; CI 0,12-0,84; р = 0,03) по сравнению с контрольной группой.
Заключение. Маркерами предрасположенности к развитию АА у детей являются группы аллелей DRB1*15, DQB1*06, B*51; для мальчиков являются А*01, В*08, В*40, DRB1*03; для девочек - DRB1*15 и DQB1*06. Маркерами протекции детей к развитию АА являются B*38, DRB1*04; для мальчиков - DRB1*07 и DRB1*04; для девочек - B*38, С*03, DRB1*01. Маркерами предрасположенности к развитию МДС у детей ассоциированы группы аллелей A*11, A*26, B*40, DRB1*14, а маркером протекции является DQB1*02.
Ранние маркеры и профилактика постпункционного синдрома у доноров костного мозга при спинальной
и спинально-эпидуральной анестезии
О.К. Левченко, А.Ю. Буланов, Е.М. Шулутко, В.М. Городецкий ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
Введение. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга и периферических стволовых клеток является одним из ведущих методов лечения пациентов, страдающих гемобластозами. В последние годы эксфузию костного мозга выполняют преимущественно в условиях спинномозговой или спинально-эпидуральной анестезии. Одним из наиболее значимых осложнений регионарной анестезии является постпункционный синдром (ППС), - головная боль и явления менингизма, возникающие после люмбальной пункции. Эксфузия костного мозга - дозируемая и контролируемая кровопотеря, оперативное вмешательство с минимальной травматизацией, в связи с чем в послеоперационном периоде отсутствует необходимость обезболивания наркотическими анальгетиками, которые в ряде случаев маскируют постпункционную головную боль.
Материалы и методы. Представлен анализ факторов риска и возможные пути профилактики ППС у доноров костного мозга при спинальной или спинально-эпидуральной анестезии. В исследование включены 59 доноров костного мозга, которым в Гематологическом научном центре с 2005 г. по 2010 г. выполнена эксфузия костного мозга в условиях спинальной или спинально-эпидуральной анестезии. Люмбальную пункцию выполняли на уровне L4-L5, диаметр спинальной иглы 27G (при спинальной анестезии), 20G (при спинально-эпидуральной анестезии), анестетик - бупивакаин. Положение пациента на операционном столе во время эксфузии костного мозга - на животе. Во время анестезии проводили стандартный мониторинг показателей гемодинамики и объема кровопотери с опережающим возмещением растворами кристаллоидов и синтетических коллоидов. Ранний послеоперационный период - постельный режим. После завершения протокола по указанным параметрам сформированы две группы пациентов: контрольная группа - доноры костного мозга без осложнений (п = 50) и основная - доноры костного мозга с осложнением в виде ППС (п = 9). ППС осложнил послеоперационный период у 18% доноров (по данным литературы ППС развивается в 1030% случаев). Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием стандартных программ BIOSTAT. Для оценки статистической значимости различий использовали /-критерий Стьюдента. Уровень статистической значимости принят p = 0,05.
Результаты и обсуждение. Оценивали различие групп по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), объему экс-фузии костного мозга, дозам местного анестетика, показателям гемодинамической реакции на анестезию: артериальное давление (АД) систолическое, диастолическое, среднее,
ЧСС, вегетативный индекс Кердо. Выявлено, что ППС чаще возникает у доноров костного мозга женского пола и среднего возраста. Группы не различались по технике проведения анестезии: пункционные иглы диаметром 20G и 27G использовались с одинаковой частотой и доза бупивакаина была стандартной: 15,4 ± 3,1 мг и 14,6 ± 1,4 мг (р = 0,418). Невы-явлено статистически значимых различий между основной и контрольной группами в показателях индекса массы тела:
26,3 кг/м2 и 24,5 кг/м2 (р = 0,261) и объеме эксфузии костного мозга: 1600 ± 422 мл и 1530 ± 610 мл (р = 0,747). Для выявления факторов риска развития ППС проанализированы показатели систолического, диастолического и среднего АД в двух группах. Установлено, что показатели АД в основной группе были ниже, чем в контрольной группе. Минимальное АД диаст., зафиксированное во время анестезии у доноров основной группы составило 48 ± 10 мм рт. ст., контрольной группы - 56 ± 10 мм рт. ст. (р = 0,044), минимальное АД средн. 61 ± 10 мм рт. ст. и 70 ± 10 мм рт. ст. (р = 0,026) соответственно. Изменения вегетативного тонуса во время анестезии оценивали с помощью вегетативного индекса (V.I.), или индекса Кердо: VI = 100 х (1 - АД диаст./ ЧСС). При значениях индекса Кердо больше нуля - симпа-тикотония, меньше нуля - парасимпатикотония. При статистической обработке установлено, что у пациентов основной группы в ходе анестезии преобладает парасимпатикотония (средние значения VI. через 1 ч от начала анестезии = -2,07), по сравнению с контрольной группой, в которой сохраняется симпатикотония (средние значения VI. через 1 ч от начала анестезии = 40,7).
Заключение. При возникновении артериальной гипотензии, парасимпатикотонии во время анестезии риск развития ППС у доноров костного мозга оценивают как высокий, что должно быть показанием к проведению профилактических мероприятий. Изучение доли коллоидных растворов в общем объеме инфузии у доноров костного мозга выявило следующую закономерность (статистическая значимость различий р = 0,087): в основной группе с развившимся ППС объем заместительной терапии коллоидами в процентах от общего объема инфузии оказался ниже (26,3 ± 9,6%), чем в контрольной группе (34,1 ± 12,1%). Учитывая полученные данные, а также наличие артериальной гипотензии и парасимпатикото-нии в ходе анестезии у доноров с ППС рекомендуется профи-лактировать развитие этого синдрома инфузией коллоидных растворов в объеме не менее 40% от общего объема инфузии, причем оптимально введение коллоидных растворов в течение первых 30-40 мин от начала анестезии.
Использование репортерного гена человеческой деоксицитидинкиназы для мониторинга антигенспецифичных Т-клеток с помощью позитронно-эмиссионной томографии
Ю.Н. Ликарь12, В.Б. Пономарев2
'ФГБУ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздравсоцразвития России, Москва; Мемориальный Слоан-
Кеттеринг Онкологический Центр, Нью-Йорк, США
Введение. Клиническое применение репортерных ге- и клеточной терапии будет расширяться в ближайшие ненов при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для сколько лет. Используемые репортерные гены не должны
неинвазивной оценки эффективности современной генной быть иммуногенны, влиять на жизнеспособность и функ-
58
