CC BY
18
© Матлай О. I.
УДК 616. 831-005. 1/. 6:548. 33 Матлай О. I.
АСОЦ1АЦ1Я ДЕЯКИХ АНТРОПОМЕТРИЧНИХ ДАНИХ 3 А1298С П0Л1М0РФ13М0М ГЕНА N5,N10- МЕТ1ЛЕНТЕТРАГ1ДРО-ФОЛАТРЕДУКТА3И У ХВОРИХ 3 1ШЕМ1ЧНИМ АТЕРОТРОМБОТИЧНИМ 1НСУЛЬТОМ
Сумський державний ушверситет (м. Суми)
olga.matlay@gmail.com
Представлену роботу виконано в рамках науко-во-дослщно! теми «Роль пол1морф1зму геыв у роз-витку патолопчних стаыв i хвороб», № держ. рее-страцп 0114U006297.
Вступ. Cерцево-судиннi захворювання (ССЗ) знаходяться на першому мiсцi серед причин смерт-ностi у свт [22]. Важливу роль у 1хньому виникненнi вiдiграють негативнi «надбання» прогресу: пподи-намiя, збiльшення калорiйностi харчових продукпв, хронiчний стрес. Öi фактори викликають неухильний рiст артерiальноI ппертензп, ожирiння, дислiпiдемi,i та цукрового дiабету.
Значення ожирiння як фактора ризику розвитку ССЗ останнiм часом значно зросла, так як пошире-нють ожирiння у свiтовiй популяцiI збтьшилася. У таких проспективних дослiдженнях, як Фремшгем-ське [16], Honolulu Heart Program [10], Study of Men Born in 1913 [4], Study of Women in Gothenburg [13], ожиршня щентифковано як значний чинник ризику виникнення серцево-судинних захворювань i смерть Взаемозв'язок мiж ожирЫням i ризиком смертi вiд серцево-судинних захворювань пщтверджено у фiнському доогмдженнк Кожне збiльшення маси тiла на 1 кг пщвищуе ризик коронарно! смертi на 1-1,5 % [8]. У Honolulu Heart Program i ФремЫгемському до-слiдженнi виявлено, що юльюсть пацieнтiв, госпта-лiзованих з приводу iшемiчного iнсульту, збтьшу-еться на 10-30 % у разi пiдвищення iндексу маси тiла на 3 кг/м1 [19]. Таким чином, ожирЫня значно пщ-вищуе ризик розвитку iшемiчного iнсульту, iшемiч-но! хвороби серця та смертi вiд серцево-судинних захворювань. Висловлено думку, що за можли-востi розв'язання проблеми ожирЫня середня тривалiсть життя збтьшилася б на 4 роки [2]. Зайва вага сприяе пщвищенню вмюту в кровi холестерину, що сприяе еволюци атеросклерозу [3], у прогресуванн якого важливу роль вщи грае ендотелiальна дисфункцiя (ЕД) [1]. Серед багатьох причин, як впливають на розвиток ЕД важливе мюце займае надлишок гомоцис-те!ну. Рiвень гомоцисте!ну в кровi контролюе ферментна система, одним iз компонентiв яко! е №,№°-меттентетрапдрофолатредуктаза (MTHFR). Фермент кодуеться геном MTHFR,
що локалiзуeться на короткому плечi першо, хромо-соми (1р36. 3) i складаеться з 11 екзоыв. Бiльшiсть алельних варiантiв цього гена (близько 700 SNP) рщ-кiснi [11]. Основними ктычно значущими е два по-лiморфiзми: С677Т в екзонi 4 i А1298С в екзонi 7 [14, 21]. Дослщження зв'язку А1298С полiморфiзму гена MTHFR з розвитком iшемiчного атеросклеротично-го iнсульту в оЫб з надмiрною вагою е неоднознач-ним, що спонукало до вивчення цього питання щодо укра!нсько! популяцп.
Мета досл1дження - проведення аналiзу асо-щаци деяких антропометричних показниюв (зросту, маси тта та iндексу маси тiла) з А1298С полiморфiз-мом гена №,^0-меттентетрапдрофолат редуктази (MTHFR) з у хворих з iшемiчним атеротромботичним iнсультом (IATI).
Об'ект i методи досл1дження. Для аналiзу ви-користано венозну кров 170 хворих з IATI (42,4 % жшок i 57,6 % чоловшв) вiком вiд 40 до 85 роюв (середнiй вiк - 64,7 ± 0,73 роки), що перебували на диспансерному обл^ в пол^ычному вiдцiлен-нi Сумсько! ктычно! лiкарнi № 5. Контрольна група складалася зi 124 пацieнтiв (36,3 % жшок i 63,7 % чо-ловiкiв), середнiй вiк склав 76,7 ± 0,93 роки. Öi групи не вiдрiзнялися за стввщношенням осiб рiзно! статi (P = 0,294 за x2-критерieм), проте середнм вiк першо! (76,7 ± 0,93 роки) був iстотно вищим, ыж друго! (P < 0,001).
Патогенетичний варiант iнсульту визначали вщ-повiдно до критер^в TOAST [12], на пiдставi анам-нестичних даних i особливостей клiнiчного перебiгу
Таблиця 1
Аналiз ризику 1АТ1 залежно вiд генотипу за А1298С полiморфiзмом гена MTHFR
Генотип CR SE WS P OR 95 % CI для OR нижн1й 95 % CI для OR верхнй
А/С 0,098 0,256 0,146 0,702 0,907 0,549 1,497
С/С 0,837 0,379 4,886 0,027 2,309 1,099 4,849
Примiтка: пор1вняння проводилося вщносно гомозигот за основним алелем (А/А); CR - коефМент регресп; SE - стандартна похибка; WS -статистика Вальда; P - статистична значимють; OR - вщношення ризику; CI - дов1рчий штервал.
хвороби, даних ультразвуково! доплерографи мапстральних артерм голови, ЕКГ. 1шем1чний характер ¡нсульту встановлював-ся за даними анамнезу i кл^чно! картини хвороби, комп'ютерно! томографи головного мозку. У групi контролю вщсутнють сер-цево-судинно! патологiI пщ-тверджували шляхом збирання анамнестичних даних, зняття електрокардiограми i вимiрю-вання артерiального тиску.
Маса тiла вимiрювалася ме-ханiчними вагами при госпггал^ зац^ або при покращеннi стану пащетчв. На основi антропоме-тричних даних розраховували шдекс маси тiла (1МТ) за формулою: вщношення маси тiла в юлограмах до квадрата зросту в метрах.
Визначення А1298С
(rs 1801131) полiморфiзму гена MTHFR проводили за допомогою методу полiмеразноI ланцюгово! реакци з наступним аналiзом до-вжини рестрикцмних фрагмен-тiв при видтены !х шляхом елек-трофорезу в агарозному гелк
Для генотипування веноз-ну кров набирали в стерильних умовах в моновети об'емом 2,7 мл з калieвою сiллю ети-лендiамiнтетраоцтовоI кислоти ("Sarstedt", Нiмеччина), що слу-гувала антикоагулянтом. Кров заморожували i зберiгали при температурi - 20 °С. ДНК з не! ви-дiляли, використовуючи набори "Изоген" (Pосiя). Амплiфiкацiю дiлянки гена, що мютить сайт А1298С полiморфiзму, проводили за допомогою пари специфiч-них праймерiв: прямого (sence) - 5' GCAAGTCCCCCAAGGAGG 3' i зворотного (antisense) - 5' GGGTCCCCACTCCAGCATC 3'. Праймери було синтезовано фiрмою "Metabion" (Нiмеччина). Для амплiфiкацi! брали 50-100 нг ДНК i додавали до сумш^ що мiстила 5 мкл 5-кратного PCR-буферу, 1,5 мМ сульфату магнiю, 200 мкМ сум0 чотирьох нуклеотидтрифосфатiв, по 20 pM кожного з праймерiв i 1,0 ОД Taq-полiмерази («Thermo Scientific», C0A), об'ем доводили до 25 мкл деюызованою водою. PCR проводили в тер-моциклерi GeneAmp PCR System 2700 («Applied Biosystems», США). Aмплiфiкацiя фрагмента, що мю-тив полiморфну дiлянку, що вивчалася, складалася
Таблиця 2
Показники зросту, маси тша та 1МТ загалом в трупах портняння залежно вщ вар1ант1в генотипу А1298С пол1морф1змом гена MTHFR (M ± m)
А/А А/С С/С Разом P
Зрiст, см Контроль 163,32 ± 1,5 (57) 163,70 ± 1,08 (54) 160,75 ± 3,2 (12) 163,24 ± 0,9 (123) 0,652
1АТ1 169,53 ± 1,07 (72) 168,7 ± 0,87 (63) 168,17 ± 1,4 (35) 168,94 ± 0,6 (170) 0,690
Маса тiла, кг Контроль 74,11 ± 2,15 74,70 ± 1,86 65,92 ± 2,62 73,57 ± 1,33 0,162
1АТ1 79,83 ± 1,64 81,10 ± 1,66 80,77 ± 1,76 80,5 ± 0,99 0,845
1МТ, кг/м1 Контроль 27,79 ± 0,69 27,92 ± 0,68 25,59 ± 0,98 27,63 ± 0,45 0,329
1АТ1 27,8 ± 0,48 28,56 ± 0,61 28,58 ± 0,62 28,23 ± 0,33 0,487
Примггка: P - статистична значимють в1дм1нностей середн1х величин. У дужках - кшьгасть пац1ент1в.
Таблиця 3
Показники зросту, маси тша та 1МТ в оЫб жшочо'Г i чолов1чоГ стат в трупах порiвняння залежно вiд варiантiв генотипу А1298С полiморфiзмом гена MTHFR (M ± m)
А/А А/С С/С F P1
ж'тки
Зрют, см Контроль 157,3 ± 2,27(21) 155,9 ± 1,26 (17) 151,8 ± 2,9(6) 1,017 0,371
1АТ1 163,8 ± 1,0(34) 164,0 ± 1,05(25) 162,2 ± 1,3(13) 0,498 0,610
P2 0,0044 0,0001 0,0014
Маса тша, кг Контроль 71,0 ± 2,65 71,12 ± 2,85 61,5 ± 4,09 1,709 0,194
1АТ1 76,29±1,89 78,8 ± 2,6 78,77 ± 3,7 0,387 0,687
P2 0,1021 0,0580 0,0119
1МТ, кг/м2 Контроль 28,8±1,1 29,36 ± 1,33 26,7 ± 1,62 0,609 0,549
1АТ1 28,47 ± 0,69 29,39 ± 1,08 29,83 ± 1,18 0,524 0,595
P2 0,7897 0,9861 0,1469
чолов'ки
Зрют, см Контроль 166,8 ± 1,8(36) 167,27 ± 1,0 (37) 169,67 ± 1,9(6) 0,286 0,752
1АТ1 174,66 ± 1,4(38) 171,76 ± 0,9(38) 171,7 ± 1,6(22) 1,814 0,169
P2 0,0009 0,0016 0,5371
Маса тiла, кг Контроль 75,92 ± 3,02 76,35 ± 2,35 70,33 ± 2,36 0,380 0,685
1АТ1 83,0±2,5 82,6 ± 2,14 81,95 ± 1,77 0,043 0,958
P2 0,9103 0. 0528 0,0036
1МТ, кг/м2 Контроль 27,19 ± 0,88 27,26 ± 0,78 24,5 ± 1,05 0,869 0,423
1АТ1 27,14 ± 0,66 28,02 ± 0,73 27,85 ± 0,67 0,492 0,613
P2 0,9636 0,4788 0,0243
Примiтка: F - критерм Ф1шера, P, i P2 - значим1сть в1дм1нностей м1ж генотипами за даними однофакторного дисперсмного аналiзу (P4) i мiж контролем та 1АТ1 за t-критерieм Стьюдента (P2). У дужках - кшьгасть пащетчв.
з 30 циклiв: денатура^я - 94 °С (50 с), пбридиза^я праймерiв - 64,5 °С (45 с) i елонгацiя - 72 °С (1 хв). Для рестрикцмного аналiзу 6 мкл продукту амплiфi-кацп iнкубували при 37°С протягом 20 годин з 3 ОД рестриктази MboII («Thermo Scientific», США) у бу-ферi В такого складу: 10 мМ трю-HCl (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл альбумину. Aмплiфiкат складався з 145 пар нукJlеотидiв (п. н.). Генотип А/А щентифку-вався на електрофореграмi фрагментами - 29, 37,
Таблиця 4
Зв'язок А1298С пол1морф1зму гена МТИРЯ з розвитком ¡шемтного атеротромботичного ¡нсульту в ос1б з 1МТ (1МТ < 25 кг/м1 та 1МТ > 25 кг/м1)
Генотип Контроль, п( %) 1АТ1, п( %)
1МТ<25 кг/м1 А/А 16 (42,1) 17 (41,5)
А/С 17 (44,7) 19 (46,3)
С/С 5 (13,2) 5 (12,2)
X2 = 028; Р = 0,986
1МТ>25 кг/м1 А/А 41 (48,2) 55 (42,6)
А/С 37 (43,5) 44 (34,1)
С/С 7(8,2) 30 (23,3)
X2 = 8,246; Р = 0,016
Примпжа: подано частоту генотипу в абсолютних одинииях ¡ вщсотках. Р - статистична значимють вщмшностей ¡»¡ж поршнюваними трупами за %2-критер1ем.
Таблиця 5
Анал1з ризику 1АТ1 залежно вщ генотипу за А1298С пол1морф1змом гена МТИРЯ
Генотип ОЯ вБ 1Жв Р ОЯ 95 % О1 для ОЯ ниж-нШ 95 % О1 для ОЯ верх-нШ
А/С 0,120 0,304 0,157 0,692 0,886 0,489 1,608
С/С 1,162 0,468 6,167 0,013 3,195 1,277 7,990
Примпжа: поршняння проводилося вщносно гомозигот за основним алелем (А/А); ОЯ - коефЦюнт регресп; БЕ - стандартна похибка; ИБ - статистика Вальда; Р - статистична значимють; ОЯ -вщношення ризику; О1 - довфчий ¡нтервал.
79 п. н., генотип А/О- 29, 37, 79, 108 п. н., С/С = 37, 108 п. н.
Результати дослщжень та Ух обговорення. Ге-
нотипування хворих з 1АТ1 та па^ентв контрольно! групи за А1298С полiморфiзмом гена МТИРЯ дало змогу встановити частоту, з якою зустрiчаються окремн варiанти иього гена, а також порiвняти !х мiж групами загалом, а також у пащен^в з нормальним i збiльшеним iндексом маси тта. Генотипування хворих з 1АТ1 i порiвняння одержаних даних з результатами рестрищмного аналiзу в контрольнiй групi дало змогу виявити, що у хворих з 1АТ1 стввщношен-ня гомозигот за основним алелем (А/А), гетерозигот (А/С) i гомозигот за мшорним алелем (С/С) складае 42,3 %, 37,1 % i 20,6 %, а в контрольна групi - вщ-повiдно 46,0 %, 44,3 %, 9,7 %. Вщмшност в розподл частот зазначених генотипiв мiж групою хворих з 1АТ1 та контрольною групою були статистично достовiр-ними (Р = 0,039). Цей висновок був пщтверджений i методом лопстично! регресi! (табл. 1). У гомозигот за мшорним алелем ризик ¡нсульту майже у 2,3 рази бтьший (Р = 0,027, ОЯ = 2,309), ыж у гомозигот за основним алелем.
У таблиц! 2 наведено дан про величини зросту, маси тта, ¡ндексу маси тта (1МТ) у хворих на 1АТ1 i у паuieнтiв контрольно! групи залежно вщ !хнього генотипу за А1298С полiморфiзмом гена МТИРЯ. Як випливае з результатiв доотдження, вiдмiнностi мiж середнiми величинами вЫх показникiв (зросту, маси тiла та 1МТ) були недостовiрними як у контрольна групi, так i у хворих на 1АТ1 (Р > 0,05).
Щодо порiвняння мiж групами, то виявлено певн вiдмiнностi. Так, у хворих на 1АТ1 жшок ¡з генотипом А/А та А/С зрют, а з генотипом С/С зрют i маса тiла були значно бтьшими, нiж у оЫб контрольно! групи з вiдповiдним генотипом (табл. 3).
Це не впливало на 1МТ, що можна було пояснити пропор^йнютю вдоилень показникiв зросту i маси тiла. У свою чергу чоловiки, носi! основного алелю (А/А та А/С) з iшемiчним атеротромботичним ¡нсуль-том мали вщмшност лише за зростом. Гомозиготи чоловiчо! статi за мiнорним алелем (О/О) мали ¡стот-но вищу масу тта (Р = 0,0036) та 1МТ (Р = 0,0243), по-рiвняно з практично здоровими особами чоловiчо,|, статi вiдповiдного генотипу (табл. 3).
При под^ паuieнтiв на тих, що мають 1МТ < 25 кг/м1, i тих, у кого 1МТ > 25 кг/м1, порiвняння часто-ти дослiджуваних генотитв дало такi результати (табл. 4). Як у контрольна групi, так i у хворих на 1АТ1, розподiл трьох можливих варiантiв генотипу за А1298С полiморфiзмом гена МТИРЯ не вiдрiзнявся у паuieнтiв з 1МТ < 25 кг/м1 (Р = 0,986). Проте в оЫб з 1МТ > 25 кг/м1, якi е носiями «патологiчного» С/С алелю, ризик розвитку iшемiчного атеротромботичного ¡нсульту був бтьший (Р = 0,016). Що було пщтверджено методом лопстично! регреси. Гомозиготи за мшорним алелем з 1МТ > 25 кг/м1 у 3,2 рази (Р = 0,013, ОЯ = 3,195) бтьш схильнi до розвитку ¡ше-мiчного атеротромботичного ¡нсульту, ыж гомозиготи за основним алелем (табл. 5).
Одним з ктычно значущих полiморфiзмiв гена МТИРЯ е варiант, який розташований в екзоы 7. Вiд-буваеться замша нуклеотиду аденiну на иитозин у позиим 1298, що призводить до замши глютамшо-во! кислоти на аланш у бiлку (полiморфiзм А1298С (01и429А1а) гена МТИРЯ, гз1801131). Дана замiна призводить до зниження активнос^ ферменту на 50 %, бтьш вираженого у носив двох алелей 1298С (генотип С/С). Припускають, що пов'язане ие з його ¡нпб^ором Б-аденозтметюншом. При зниженнi ак-тивнос^ МТИРЯ порушуеться доставка i метаболiзм фолieво! кислоти, що призводить до накопичення гомоиисте!ну в плазмi кровi i розвитку гiпергомо-uисте!немi!. Вивчення впливу полiморфiзмiв гена МТИРЯ на рiвень гомоиисте!ну iндiйuiв виявило бтьший вплив А1298С полiморфiзму, в порiвняннi з С677Т [15]. Те, що А1298С полiморфiзм пов'язаний з тяжкютю атеросклерозу сонних артерiй у хворих з термшальною стадieю нирково! недостатносД а поеднання А1298С та С677Т однонуклеотидних по-лiморфiзмiв гена МТИРЯ значно пiдвищуe ризик за-хворювання, пщтвердили дослiдження Агипа Poduгi еt а1. [18]. Дослiджування випадкiв мозкових катастроф у представниюв Туреччини та !х зв'язок з
С677Т та А1298С пол1морф1змами гена MTHFR, дало результат! вивчення впливу А1298С пол1морф1зму на
змогу стверджувати про те, що ц пол1морф1зми е ризик розвитку ¡нсульту дорослих на основ! 15 до-
незалежними факторами ризику для !шем!чного та слщжень, було виявлено значну д!ю даного пол!мор-
геморапчного Ысуль^в, незалежно вщ ¡нших ате- ф!зму на порушення мозкового кровотоку у дорос-
ротромботичних фактор!в [17]. Синерпчний ефект лого населення, особливо в аз1атсьюй популяци [5].
MTHFR мутацм з р!внем гомоцисте!ну та ризиком Висновки. В украшсьюй популяци юнуе зв'язок
розвитку ¡шем1чного Ысульту також вказуе i робота А1298С пол!морф!зму гена N5,N10- MTHFR з розви-
Almawi WY еt al. [9]. Мета анал!з, проведений китай- тком ¡шем1чного атеротромботичного ¡нсульту в оЫб
ськими дослщниками (13 роб!т), для вивчення асо- з! збтьшеним ¡ндексом маси тта. Нос!! С/С геноти-
ц!аци А1298С пол!морф!зму гена MTHFR та ¡нсульту пу з ¡ндексом маси тта >25 кг/м1, у 3,2 рази бтьш
(¡шем!чного та геморапчного), дав змогу виявити, схильн до розвитку 1АТ1, ыж нос!! А/А генотипу.
що представники кра!н Аз!!, нос!! С/С генотипу бтьш Перспективи подальших дослщжень. Отри-
схильн до ризику розвитку !шем!чного шсульту [7]. ман в робот! результати ще раз свщчать про необ-
У 2014 рощ Shan Kang еt al. провели мета анал!з (13 хщнють подальших досл!джень у даному напрямку
доогмджень) для оцшки зв'язку А1298С гена MTHFR з метою виявлення нових пол!морфних вар!ант!в
та !шем!чного Ысульту у представниюв Европи та геыв-кандидат1в серцево-судинних захворювань, а
Аз!!. Значн асо^аци було виявлено в аз!ат!в [6]. У саме !шем!чного атероторомботичного шсульту.
Л1тература
1. Гомазков О. А. Эндотелий - «эндокринное дерево» / Гомазков Олег Александрович - Природа. - 2000. - № 5. -С.38-46.
2. Европейская хартия по борьбе с ожирением / Европейская министерская конференция ВОЗ по борьбе с ожирением «Питание и физическая активность в интересах здоровья», Стамбул, Турция,15-17 ноября 2006 г. // Документ ВОЗ EUR/06/5062700/8, 16 ноября 2006 г. - ВОЗ, 2006. - 7 с.
3. Литвиненко Н. В. КлЫко-нейров1зуал1зацмш характеристики гострого перюду нелакунарних гемюферальних шсульпв у оаб з ожиршням / Н. В. Литвиненко, М. Ю. Дельва, I. I. Дельва // Актуальш проблеми сучасно! медицини : Вюник Укра'шсько! медично! стоматолопчно! академп. - 2011. - Т. 11, вип. 4 (36), ч. 1. - С. 55-58.
4. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and death : 13year follow up of participants in the study of men born in 1913 / B. Larsson, K. Svardsudd, L. Welin [et al.] // Br. Med. J. - 1984. - № 1. - P. 1401-1404.
5. A Meta-Analysis of the Relationship between MTHFR Gene A1298C Polymorphism and the Risk of Adult Stroke / M. J. Zhang, Z. C. Hu, Y W. Yin [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2014. - Vol. 38 (6). - P. 425-32.
6. Association of the A1298C polymorphism in MTHFR gene with ischemic stroke / S. Kang, Y Wu, L. Liu [et al.] // J. Clin. Neu-rosci. - 2014. - Vol. 21 (2). - P. 198-202.
7. Association of the methylenetetrahydrofolate reductase gene A1298C polymorphism with stroke risk based on a meta-anal-ysis / Q. Lu, J. Lu, W. Wu [et al.] // Zhang. Genet. Mol. Res. - 2013. - Vol. 19, 12 (4). - P. 6882-6894.
8. Body weight, cardiovascular risk factors and coronary mortality, 15 year follow up of middle*aged men and women in eastern Finland / P. Jousilahti, J. Tuomilehto, E. Vertianen [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 1372-1379.
9. Case-control Study of methylenetetrahydrofolate reductase mutations and hyperhomocysteinemia and risk of stroke / W. Y Almawi, A. Khan, S. S. Al-Othman [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 18 (5). - P. 407-408.
10. Central obesity and coronary heart disease in men / R. P. Donahue, R. D. Abbot, E. Bloom [et al.] // Lancet. - 1987. -Vol. 1. - P. 821-824.
11. Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocys-tinuria / S. Sibani, B. Christensen, E. O'Ferrall [et al.] // Hum Mutat. - 2000. - Vol. 15 (3). - P. 280 - 287.
12. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H. P. Adams, B. H. Bendixen, L. J. Kappelle [et al.] // Stroke. - 1993. - Vol. 24. - P. 35-41.
13. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden / L. Lapidus, C. Bengtsson, B. Larsson [et al.] // Br. Med. J. - 1984. -Vol. 289. - P. 1250-1261.
14. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) / P. Goyette, A. Pai, R. Milos [et al.] // Mamm. Genome. - 1998. - Vol. 9. - P. 652-656.
15. Homocysteine levels are associated with MTHFR A1298C polymorphism in Indian population / Jitender Kumar, Swapan K. Das, Priyanka Sharma [et al.] // Journal of Human Genetics December. - 2005. - Vol. 50 (12). - P. 655-663.
16. Low fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: The Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial / B. Howard, L. Van Horn, J. Hsia [et al.] // JAMA. - 2006. - Vol. 295. - P. 655-666.
17. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms are associated with ischemic and hemorrhagic stroke : Dual effect of MTHFR polymorphisms C677T and A1298C (Citations: 11) / Ali Sazci, Emel Ergul, Nese Tuncer [et al.] // Journal : Brain Research Bulletin. - 2006. - Vol. 71, № 1. - P. 45-50.
18. MTHFR A1298C polymorphism is associated with cardiovascular risk in end stage renal disease in North Indians / Aruna Poduri, Debabrata Mukherjee, Kamal Sud [et al.] // Journal: Molecular and Cellular Biochemistry. - 2008. - Vol. 308, № 1. - P. 43-50.
19. Risk of hospitalized stroke in men enrolled in the Honolulu Heart Program and the Framingham Study : a comparison of incidence and risk factor effects / B. L. Rodriguez, R. D'Agostino, R. D. Abbott [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 230-236.
20. Tagging SNPs in the MTHFR gene and risk of ischemic stroke in a Chinese population / B. S. Zhou, G. Y Bu, M. Li [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2014. -Vol. 20, № 15 (5). - P. 8931 - 8940.
21. The human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genes : genomic organization, mRNA structure and linkage to the CLCN6 gene / Derval J. Gaughan, Sandrine Barbaux, Leo A. J. Kluijtmans [et al.] // Gene. - 2000. - Vol. 257(2). - P. 279-289.
22. Tu J. V. Reducing the global burden of stroke : INTERSTROKE / Tu J. V. // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 74 - 75.
УДК 616. 831-005. 1/. 6:548. 33
АСОЦ1АЦ1Я ДЕЯКИХ АНТРОПОМЕТРИЧНИХ ДАН ИХ 3 А1298С ПОЛ1МОРФ13МОМ ГЕНА N5, N10-МЕТ1ЛЕНТЕТРАГ1ДРОФОЛАТ- РЕДУКТАЗИ У ХВОРИХ 3 1ШЕМ1ЧНИМ АТЕРОТРОМБО-ТИЧНИМ 1НСУЛЬТОМ
Матлай О. I.
Резюме. Представлено результати визначення А1298С (rs1801131) пол!морф!зму гена метилентетрап-дрофолатредуктази (MTHFR) у 170 хворих з !шем!чним атеротромботичним шсультом (1АТ1) та 124 Ыдивщуу-м!в без ц!е! патолог!! (контрольна група). Встановлено, що у хворих з 1АТ1 стввщношення гомозигот за осно-вним алелем (А/А), гетерозигот (А/С) ! гомозигот за мшорним алелем (С/С) складае 42,3 %, 37,1 % ! 20,6 % (у контрольна груп - вщповщно 46,0 %, 44,3 %, 9,7 %, P = 0,039 за %2-критер!ем). В оЫб з 1МТ > 25 кг/м1, як! е нолями «патолопчного» С/С алелю, !шем!чний атеротромботичний шсульт наставав частше (P = 0,016). Нос!! С/С генотипу з шдексом маси тта >25 кг/м1, у 3,2 рази бтьш схильн до розвитку 1АТ1, ыж нос!! А/А генотипу (P = 0,013, OR = 3,195).
Ключовi слова: метилентетрагщрофолатредуктаза (MTHFR), алельний пол!морф!зм, !шем!чний Ысульт, шдекс маси тта.
УДК 616. 831-005. 1/. 6:548. 33
АССОЦИАЦИЯ НЕКОТОРЫХ АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ДАННЫХ С А1298С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНА N5, N10- МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ АТЕРО-ТРОМБОТИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ
Матлай О. И.
Резюме. Представлены результаты определения А1298С (rs 1801131) полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) у 170 больных с ишемическим атеротромботическим инсультом (ИАТИ) и 124 индивидуумов без этой патологии (контрольная группа). Установлено, что у больных с ИАТИ соотношение гомозигот по основному аллелю (А/А), гетерозигот (А/С) и гомозигот по минорному аллелю (С/С) составляет 42,3 %, 37,1% и 20,6 % (в контрольной группе - соответственно 46,0 %, 44,3 %, 9,7 %, P = 0,039 по х2-критерию). У лиц с ИМТ > 25 кг/м1, которые являются носителями «патологического» С/С аллеля, ишемический атеротромботический инсульт наступал чаще (P = 0,016). Носители С/С генотипа с индексом массы тела >25 кг/м1, в 3,2 раза более склонны к развитию ИАТИ, чем носители А/А генотипа (P = 0,013, OR = 3,195)
Ключевые слова: метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), аллельный полиморфизм, ишемический инсульт, индекс масы тела.
ийС 616. 831-005. 1/. 6:548. 33
Association of Some Anthropometric Data of А1298С Polymorphism N5, N10- Metilentetrahidrofolat-Reductase Gene in Patients with Atherothrombotic Ischemic Stroke
Matlay O. I.
Abstract. Vascular pathology of the brain, the incidence of which is increasing annually, is a worldwide problem. Increase of the number of cases and leading cerebrovascular nosology - stroke, is stated a significant percentage in the structure of which aterotorombotic ischemic stroke takes. The modified stroke risk factors include poor nutrition and related to it excess body weight (body mass index 25 to 29) and obesity (body mass index of 30 or higher). All around Europe people are overweight - about 20 % are overweight and about 50 % of people are obese, while Central and Eastern Europe are the most affected regions. Overweight increases the levels of cholesterol, it contributes to the progression of atherosclerosis. Important role in the pathogenesis of atherosclerosis endothelial dysfunction (ED) plays, in the development of which, among many other reasons the excess of homocysteine in the blood affects. Enzyme N5, N10- metilentetrahidrofolatreductase (MTHFR) controls the level of homocysteine in the blood. This gene encodes the enzyme MTHFR. Metilentetrahidrofolatreductase gene in humans is localized on the short arm of the first chromosome (1р36.3), from 11,845,786 to 11,866,159 base pairs and consists of 11 exons. The length of the entire coding region consist of about 1980 base pairs. There is a number of allelic variants of this gene (about 638 SNP), which causes severe deficiency of the enzyme, but most of these variants are rare. Two polymorphisms have practical significance: С677T in exon 4 and exon 7 in A1298^ The aim of the reseach is - to analyze the association of allelic А1298С (rs1801131) polymorphism of the gene metilentetrahidr ofolatreductase, with the development of atherothrombotic ischemic stroke in patients with normal and increased body mass index. For analysis venous blood of 170 patients with atherothrombotic ischemic stroke (42,4 % women and 57,6 % men) aged 40 to 85 years (mean age - 64,7 ± 0,73 years) who were on the records in the outpatient
department Sumy clinical Hospital № 5 was used. The control group consisted of 124 patients (36,3 % women and 63,7 % men), average age was 76,7 ± 0,93 years. The groups did not differ in the ratio of two sexes (P = 0,294 for the %1-test), but the average age of the first group (76,7 ± 0,93 years) was significantly higher than of the second one (P < 0,001). A1298C polymorphism was determined by polymerase chain reaction, followed by restriction fragment length analysis. The results have been statistically worked on by using the new Excel 2000. Statistical significance of differences was determined by %l and t-test. Pathogenetic variant of stroke was determined according to the criteria TOAST, based on the anamnestic data and clinical features of the disease, ultrasound Doppler data of major arteries of the head, ECG. Ischemic stroke character was determined with the help of history and clinical information of the disease given by CT brain study.
Genotyping of patients with atherothrombotic ischemic stroke and the comparison of the data with the results of restriction analysis in the control group made it possible to reveal that patients with atherothrombotic ischemic stroke ratio of homozygotes for the major allele (A/A), heterozygotes (A/C) and homozygotes for the minor allele (C/C) is 42,3 %, 37,1 % and 20,6 %, while in the control group - respectively 46,0 %, 44,3 %, 9,7 %. The differences in the distribution of the frequency of these genotypes between the group of patients with atherothrombotic ischemic stroke and control groups were statistically true (P = 0,039). In the executed work the association of A1298C polymorphism metilentetrahidrofolatreductase gene with acute cerebrovascular accident was analyzed and no connection of the investigated genetic factors with the development of atherothrombotic ischemic stroke in patients with normal and increased body mass index was found. Individuals with a BMI > 25 kg/ml, which are carriers of "pathological" C/C allele atherothrombotic ischemic stroke advancing more often (P = 0,016). Carriers of C/C genotype with body mass index > 25 kg/ml, are 3.2 times higher prone to develop atherothrombotic ischemic stroke than the media A/A genotype (P = 0,013, OR = 3,195)
Keywords: metilentetrahidrofolatreductase (MTHFR), allelic polymorphism, ischemic stroke, body mass index.
Рецензент - проф. Костюк В. О.
Стаття надшшла 09. 03. 2015 р.
