Артериальная гипертония и применение нестероидных противовоспалительных препаратов: преимущество амлодипина Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

кардиология

23

Артериальная гипертония и применение нестероидных противовоспалительных препаратов: преимущество амлодипина

М.В.Ежов

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс, НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, Москва

Arterial hypertension and treatment of non steroidal anti-inflammatory drugs: advantage amlodipin

M.V.Yezhov

Key words: arterial hypertension, amlodipin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Ключевые слова: артериальная гипертензия, амлодипин, нестероидные противовоспалительные средства

Контактная информация: Ежов Марат Владиславович- кандидат медицинских наук, сотрудник отдела проблем атеросклероза ИКК им. АЛ. Мясникова ФГУ РКНПК Минзравсоцразвития, контактный телефон: 414-60-67, e-mail - HYPERLINK "mailto:marat_ezhov@mail.ru" \o "mailto:marat_ezhov@mail.ru" marat_ezhov@mail.ru

Введение

Артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) рассматриваются как состояния, ассоциированные с высокой заболеваемостью и смертностью. Важным фактором выбора препарата, как гипотензивного, так и антиангинального, является степень доказанности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

В большинстве исследований доказано, что адекватное медикаментозное лечение АГ приводит к существенному снижению риска инсульта и коронарных осложнений. В крупном исследовании TOMHS (the Treatment Of Mild Hypertension Study) показано, что 5 основных групп анти-гипертензивных препаратов обладают сопоставимым гипотензивным эффектом и не имеют преимуществ между собой в отношении регрессии гипертрофии левого желудочка, изменения липидов крови, риска и клинических осложнений [1]. В исследовании ALLHAT (the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) у 42 418 больных в течение 6 лет изучена вероятность возникновения осложнений АГ на фоне антагониста кальция, тиазидного диуретика, ингибитора ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и а-адре-ноблокатора. Показано, что амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ИБС и ее осложнений. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов. По эффективности и безопасности в плане развития терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочно-кишечных кровотечений амлодипин не уступал также хлор-талидону [2]. В другом крупнейшем исследовании ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) продемонстрировано снижение риска общей смертности на 11%, развития коронарных осложнений на 13% и инсульта на 23% при лечении АГ с помощью схемы, основанной на амлодипине с возможным присоединением периндоприла по сравнению с приемом атенолола и тиазидного диуретика [3]. Ранее в исследовании PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) показано антиатеро-склеротическое действие амлодипина: в сравнении с плацебо его прием не только приводил к замедлению роста атеросклеротических бляшек в сонных артериях, но и к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 31% в течение 1,5 года наблюдения [4].

Патология опорно-двигательного аппарата неуклонно увеличивается по мере старения организма человека. Так,

примерно половина лиц старше 65 лет страдают хроническими артритами. Большинство из них вынуждены прибегать как к эпизодическому, так и регулярному приему препаратов для снятия болевого синдрома. Поскольку АГ также приобретает широкое распространение с возрастом, возникает сложный вопрос взаимодействия ан-тигипертензивных средств и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и выбора оптимальной и безопасной схемы лечения при сочетании кардиальной и мышечно-скелетной патологии. При этом важно решить три ключевых вопроса. Во-первых, все ли НПВП имеют одинаковое влияние на АД? Во-вторых, одинакова ли степень изменения АД при приеме НПВП у больных, принимающих разные антигипертензивные препараты? В-третьих, отличается ли реакция у пациентов на прием НПВП; если да, то что определяет повышение АД?

Данные сравнительных клинических исследований

Рандомизированные исследования установили, что повышение диастолического АД на 5-6 мм рт. ст. в течение нескольких лет сопровождается увеличением частоты инсульта на 67% и ИБС - на 15% [5]. Это утверждение действительно как для нормотоников, так и гипертоников, но не известно, можно ли его экстраполировать на лиц, принимающих НПВП, так как эти исследования не включали таких пациентов. В двух исследованиях, выполненных в Австралии среди пожилых больных АГ индомета-цин приводил к повышению АД, успешно до этого контролируемого с помощью эналаприла, и не оказывал влияния на АД у больных, принимавших амлодипин или фело-дипин [6]. Длительность антигипертензивной терапии не имеет значения, учитывая, что влияние НПВП на АД сопоставимо в группах гипертоников, получающих терапию недели-месяцы, и добровольцев-нормотоников, принимающих препараты 1 день [7].

Влияние разных НПВП на АД варьирует. В метаанализе исследований по краткосрочному применению НПВП показано, что индометацин и напроксен приводят к максимальному повышению АД, тогда как пироксикам, ибу-профен, сулиндак и аспирин, по-видимому, воздействуют на АД в меньшей степени и клинически незначимо [8]. Различие эффектов НПВП позволяет предположить наличие механизма, отличного от подавления простаглан-дина. НПВП не изменяют массу тела, выведение натрия с мочой, клиренс креатинина, активность ренина плазмы, суточное выделение простагландина Е2 с мочой [7].

В исследовании, в котором индометацин коротким

курсом назначался здоровым мужчинам, отмечены достоверное повышение АД и периферического сопротивления и снижение сердечного выброса [9].

В метаанализе, опубликованном в 1994 г., показано, что НПВП повышают АД на 5 мм рт. ст. по крайней мере в течение нескольких недель, и этот эффект больше выражен при приеме p-блокаторов, чем диуретиков или вазодилата-торов [7]. Гипертензивный эффект назначения НПВП максимально выражен у гипертоников и минимально - у здоровых добровольцев, принимающих антигипертензивные препараты. Этот эффект клинически значим, особенно у пожилых, когда имеется много хронических заболеваний, включая мышечно-скелетную патологию и гипертонию.

Селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) рофекоксиб и целекоксиб были синтезированы и начали широко применяться в клинической практике, чтобы избежать таких побочных эффектов неселективных НПВП, как гастропатия и нефротоксичность.

В крупном исследовании SUCCESS-VII 1092 больных ос-теоартритом и контролируемой АГ были рандомизиро-ваны на прием целекоксиба (200 мг/сут) или рофекокси-ба (25 мг/сут) [10]. Рофекоксиб вызвал наибольшее повышение АД у больных, получавших ИАПФ или р-блокато-ры, тогда как на фоне монотерапии антагонистами кальция или диуретиками АД не менялось ни в одной из групп. Кроме того, на фоне рофекоксиба чаще развивались отеки и острые тромботические сердечно-сосудистые осложнения по сравнению с приемом напроксена у лиц с ревматоидным артритом (VIGOR Study) [11], что впоследствии привело к отзыву этого препарата с фармакологического рынка. В исследовании CLASS сравнивали целе-коксиб с диклофенаком или ибупрофеном почти у 4000 больных с остеоартритом [12]. Частота сердечно-сосудистых осложнений, отеков была ниже при приеме ингибитора ЦОГ-2, а риск сердечно-сосудистых осложнений был сопоставим в обеих группах.

В одном из метаанализов сравнивали влияние на АД и гипертонию блокаторов ЦОГ-2, неселективных НПВП и плацебо [14]. В анализ включили 19 рандомизированных контролируемых исследований, в которых применяли коксиб, и 45 451 участника. Коксибы приводили к повышению систолического и диастолического АД по сравнению с плацебо (3,85/1,06 мм рт. ст.) и неселективными НПВП (2,83/1,34 мм рт. ст.), а также недостоверно частому риску гипертензии (относительный риск - ОР - 1,61; 95% доверительный интервал - ДИ - 0,91-2,84; />=0,10) по сравнению с плацебо и НПВП (ОР 1,25; 95% ДИ 0,87-1,78; p=0,23). На фоне приема рофекоксиба систолическое АД повышалось на 2,83 мм рт. ст., в 1,5 раза чаще развивалось клинически значимое повышение систолического АД, чем при применении целекоксиба. Такие изменения могут иметь значимость в отношении увеличения сердечно-сосудистого риска.

Реализация неблагоприятных эффектов НПВП

Выработку простагландинов, медиаторов сосудистого тонуса, водно-солевой баланс, высвобождение ренина контролирует фермент ЦОГ. Считается, что ЦОГ-1 контролирует уровень простациклина и простагландинов, связанных с вазодилатацией и диурезом, тогда как ЦОГ-2 играет центральную роль в процессах воспаления и развитии болевого синдрома.

НПВП оказывают влияние на функцию почек, замедляя почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, что приводит к задержке калия и натрия [15]. Связанная с этим задержка жидкости может вызвать повышение АД и гиперкалиемию [16]. У большинства людей эти эффекты не вызывают клинических проблем, но некоторые пациенты с измененной функцией почек могут столкнуться с осложнениями. Механизм повышения АД на фоне приема НПВП обусловлен, по-вццимому, подавлением ЦОГ-2. По мнению ряда авторов, это связано с задержкой натрия на фоне изменений почечного кровотока и скорости клубочковой

фильтрации. Однако не у всех людей АД повышается вследствие задержки натрия или высокого потребления содержания соли [17]. Существуют лица с разной чувствительностью к приему соли. У людей, не чувствительных к соли, АД может не меняться в ответ на прием НПВП.

Снижение АД большинством антигипертензивных средств обычно сопровождается задержкой натрия, что несколько ограничивает их гипотензивный эффект. Поэтому выведение натрия или прием диуретиков усиливает действие p-блокаторов, ИАПФ, вазодилататоров. Напротив, у лиц, принимающих антагонисты кальция дигидро-пиридинового ряда, назначение диуретиков имеет мало дополнительных преимуществ [18]. Для большинства гипертоников монотерапии недостаточно для адекватного контроля АД. Если считать, что причина повышения АД при приеме НПВП в задержке натрия, то антагонисты кальция и/или диуретики должны быть в схеме лечения всех больных. С другой стороны, достаточно данных крупных клинических исследований (ALLHAT, ASCOT и др.), свидетельствующих в пользу применения этих групп препаратов с целью улучшения прогноза больных.

Повышение концентрации простагландина E2 отмечается у больных эссенциальной гипертонией. По данным метаанализа, подавление простагландинов НПВП может приводить к большему повышению АД у нелеченых гипертоников, чем у нормотоников [7]. У следующих категорий больных имеется риск повышения АД на фоне лечения НПВП: пожилые, с нарушением функции почек, страдающие сахарным диабетом. Если пациент принимает лекарственные средства, эффективность которых повышается приемом диуретиков или натрийурезом, то риск также повышен. К таким препаратам относятся: ИАПФ, блока-торы рецепторов к ангиотензину, а- и р-адреноблокато-ры, вазодилататоры и диуретики (зависит от потребления натрия). Если необходимо длительное обеспечение анальгезии с помощью НПВП, при лечении АГ целесообразно рассмотреть назначение антагонистов кальция ди-гидропиридинового ряда. Среди препаратов этой группы одним из наиболее изученных является амлодипин (Те-нокс, КРКА). В многочисленных исследованиях у больных АГ применение амлодипина приводило к плавному снижению АД без изменения частоты сердечных сокращений. Важно отметить, что абсолютных противопоказаний для назначения амлодипина не существует и применение этого препарата не сопровождается неблагоприятными метаболическими эффектами. В российском исследовании ЭТНА (Эффективность и безопасность Тенокса в лечении больных артериальной гипертонией) однозначно доказана высокая эффективность и безопасность лечения современными антигипертензивными препаратами по сравнению с нестандартизованной антигипертензивной терапией (АГТ). Монотерапия Теноксом (амлодипин, КРКА) и комбинация его с Кориолом позволяет достигнуть целевого уровня АД у 97% пациентов по сравнению с нестандартизованной АГТ. Лечение Теноксом приводит к достоверному снижению АД с достижением его целевого уровня у 75% больных АГ без увеличения ЧСС. Лечение Те-ноксом характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой развития нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. У больных с высоким и очень высоким риском ССО лечение Теноксом в виде монотерапии и в комбинации с Кориолом оказалось более эффективным, что позволило им достоверно чаще достигать целевого уровня АД по сравнению с пациентами, получающими нестандартизованную АГТ [19].

Таким образом, в настоящее время существует проблема "ускользания" гипотензивного эффекта большинства классов антигипертензивных препаратов при сочетан-ном назначении НПВП. Этот феномен может сопровождаться увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время наиболее оптимальным препаратом в данной клинической ситуации является амлодипин (Тенокс, КРКА).

Литература

1. Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91:698-706.

2. The ALLHATOfficers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic.JAMA 2002; 288:2981-97.

3. Dahlof B, SeverP, PoulterNR, ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure LoweringArm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.

4. Pitt B, Byington RP, Furberg CDet al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10.

5. Collins R, Peto R, MacMahon S, HebertP et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38.

6. Morgan T, Anderson A The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in patients treated with different antihypertensive drugs. J Clin Hypertens 2003; 5:53-77. Johnson AC, Nguyen TV, Day RO. Do Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Affect Blood Pressure? A Meta-Analysis. Ann Intern Med. 1994; 121:289-300.

8. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 477-84.

9. Nowak J, Wennmalm A Influence of indomethacin and of prostaglandin E1 on total and regional blood flow in man. Acta Physiol Scand 1978; 102:484-91.

Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов продолжает занимать одно из первых мест в Европе. Наряду с дислипидемией и курением важнейшую роль в высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности играет артериальная гипертония (АГ). До недавнего времени, несмотря на увеличение числа больных, осведомленных о наличии у них АГ и получающих антигипертензивную терапию, успехи в лечении этого заболевания были весьма скромными, и контроль над уровнем артериального давления достигался всего у 12,2% больных [1]. По последним данным уровень своего давления постоянно контролирует около 20% больных АГ (рис. 1).

Недавно принятые Всероссийским научным обществом кардиологов "Рекомендации по диагностике и лечению" третьего пересмотра [2] призваны помочь врачу в выборе оптимальной тактики ведения больных АГ в зависимости от степени сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний и состояний. В основу по-прежнему положена стратификация дополнительного сердечнососудистого риска, когда, помимо уровня АД (степени АГ), должны быть учтены другие имеющиеся факторы риска (ФР), поражение органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированные клинические состояния (табл. 1). Если больной оказался в группе высокого или очень высокого риска (рис. 2), это означает необходимость безотлагательного начала медикаментозной терапии, стремление к дости-

10. Whelton A, White WB, Bello AE et al. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002; 90:959-63.

11. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1520-8.

12. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with cele-coxib vs nonsteroidal anti- inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study.JAMA 2000; 284: 1247-55.

13. Aw DJ, Haas SJ, LiewD, KrumH. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med 2005; 165:490-6.

14. Sandler DP, Burr FR, Weinberg CR. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the riskfor chronic renal disease. Ann Intern Med 1991; 115:165-72.

15. Blackshear JL, Davidman M, Stillman MT. Identification of risk for renal insufficiency from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Intern Med 1983; 143: 1130-4.

16. Avanzini F, Palumbo G, Alli C et al. Effects of low dose aspirin on clinic and ambulatory blood pressure in treated hypertensive patients. Am J Hypertens 2000; 13: 611-6.

17. Morgan T, Anderson A, Wilson D et al. Paradoxical effect of sodium restriction on blood pressure in people on slow channel calcium blocking drugs. Lancet 1986; 1: 793.

18. Чазова ИЕ., РатоваЛГ. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА). Consilium Medicum 2005; 2:25-7.

19. Чазова ИЕ, РатоваЛГ. Эффективность антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскул. терапия и профилактика. 2008; 7(2): 78-82.

жению целевого уровня АД <130/80 мм рт. ст., возможность с самого начала назначить комбинированную гипотензивную терапию.

Очевидно, что выбранный антигипертензивный препарат должен не только снижать АД, но и благоприятно влиять на липидный и углеводный обмен или как минимум не ухудшать имеющиеся ФР, обеспечивать регресс ПОМ. К сожалению, как правило, пациенты с АГ обращаются за медицинской помощью на стадии сердечно-сосудистых осложнений (ССО), когда уже поздно говорить о предупреждении ПОМ. Следует подчеркнуть необходимость достижения целевого АД, причем согласно последним рекомендациям перечень больных, у которых целевым является АД ниже 130/80 мм рт. ст., значительно расширился (рис. 3). Кроме того, чрезвычайно важно эффективно лечить сопутствующие заболевания, прежде всего ИБС и сахарный диабет (СД). В настоящее время ВНОК предлагает в качестве основных антигипертензивных препаратов использовать 5 классов препаратов (рис. 4), в том числе блокаторы ренин-ангиотензиновой системы: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента -ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II - БРА.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в итоге приводят к серьезным ССО, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), сосудистое ремоделиро-

Роль блокаторов рецепторов ангиотензина в лечении артериальной гипертонии: фокус на лозартан

Г.А.Барышникова

Кафедра семейной медицины ФГУ "Учебно-научный медицинский центр", Москва

The role of angiotensin receptor antagonists in treatment of arterial hypertension: focus on losartan

GA.Baryshnikova Key words: treatment of arterial hypertension, losartan

Ключевые слова: лечение артериальной гипертонии, лозартан Контактная информация:

Барышникова Галина Анатольевна - доктор медицинских наук, ГОУ ВПО ГРМУ, доцент.

Контактный телефон : 146-82-34.