CC BY
80
© I Wf'W KJrr ,
А г
Особенности антигипертензивной терапии у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные
препараты (HIIBII)J
О.М. Драпкина, Д. С. Гацолаева
Клиника пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова
Antihypertensive therapy in patients, receaving non-steroid antiinflammatory medications
O.M. Drapkina, D.S. Gatsolajeva
Достижение оптимальных цифр артериального давления - цель, которая позволяет сохранить жизнь и уберечь от инвалидизирующих последствий инсульта миллионы людей. Этот постулат подтверждается результатами многочисленных крупных рандомизированных исследований (TOMHS, MRC, EWPH, ALLHAT, ASCOT, НОТ, SHEP,, STOPHypertension, STONE и др.) и мета-анализов. Снижение артериального давления на 5-10 мм. рт.ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 38 %, ИБС на 16 % [1J. И наоборот, риск развития сердечно-сосудистых осложнений статистически достоверно возрастает как у мужчин, так и у женщин с артериальным давлением 129/84 мм рт. ст. по сравнению с лицами с оптимальным уровнем артериального давления (менее 120/80 мм рт. ст.), еще более он возрастает у лиц с высоким нормальным артериальным давлением (130-139/85-89 мм рт. ст.) [2J, не говоря уже о гипертониках, которые в шкале SCORE чаще всего окрашены в опасные оттенки оранжевого и красного цвета.
Учитывая распространенность АГ до 30 % во взрослой популяции [4], сопряженный с ней риск кардио-вас-кулярных осложнений, жесткий контроль АД и стремление к удержанию его на оптимальной уровне становятся первоочередной задачей. Выбор препарата для монотерапии не представляет больших трудностей у пациентов с изолированной АГ, тем более, что в проводившемся в Европе исследовании TOMHS не было выявлено существенных преимуществ какой-либо группы из пяти основных групп антигипертензивных препаратов, как по гипотензивному эффекту, так и по снижению риска кардиоваскулярных осложнений [3].
К сожалению, интернисту нередко приходится иметь дело с сочетанной патологией, что вносит свои коррективы в тактику ведения пациентов.
Так, согласно литературным данным, распространенность АГ среди лиц старше 65 лет составляет не менее 50 % [1], в этой же возрастной группе у 60-70 % встречается остеоартроз [5]. В институте ревматологии РАМН был проведен анализ частоты АГ у пациентов с заболеваниями суставов в различных возрастных группах, который показал, что среди больных ревматоидным артритом (РА) распространенность АГ составляет 86 %, а среди больных остеоартрозом такого же возраста - 79 %
[1], что на 30-35 % превышает распространенность АГ в популяции в этой же возрастной группе. В какой-то мере большая распространенность АГ среди пациентов с заболеваниями суставов обусловлена частым, а порой постоянным приемом пациентами с суставной болью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), прогипертеизивное действие которых известно давно.
Еще в 1994 году в мета-анализе, посвященном кратковременному приему НПВП, указывалось па клинически значимое повышение АД при приеме ипдометацина и напроксена, и менее значимое повышение АД при приеме пироксикама, сулиндака, ибупрофена [6]. В другом мета-анализе в 1994 году показано, что прием НПВП повышает АД на 5 мм рт. ст. по крайней мере в течение нескольких недель [7], что, как указывалось выше, может быть вполне достаточно для развития кардиоваскулярных осложнений. Прием НПВП способствует некоторому приросту АД и у нормотепзивпых пациентов, но менее выраженному, чем у гипертоников.
В основе прогипертензивного действия НПВП лежит целый ряд простогландинзависимых механизмов, снижающих эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, бета-блокаторов, и уводящих АГ из-под контроля этих препаратов.
Прошло более 100 лет после синтеза первого НПВП, по лишь в 1971 году группа исследователей из лондонского королевского хирургического колледжа под руководством Джона Вэйна открыла основной механизм действия НПВП - обратимое ингибирование активности циклоок-сигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма ара-хидоповой кислоты, предшественника простогландинов (ПГ) [8]. Это открытие было по праву удостоено Нобелевской премии в 1982 году. Еще спустя 20 лет было установлено наличие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, различающихся по молекулярной структуре и по функциональной активности. Джон Вэйн в 1994 г. предположил, что противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, а развитие наиболее часто встречающихся побочных эффектов (развитие НПВП-гастропа-тии, геморрагических осложнений и почечных осложнений) обусловлено подавлением ЦОГ-1 [10].
Конституциональная или физиологическая ЦОГ (ЦОГ-1) контролирует образование гомеостатических ПГ (ПГЕ2 и ПГ12), обладающих целым рядом положительных эффектов: 1) снижение желудочной секреции соляной кислоты и увеличение синтеза цитопротектив-ных веществ [13]; 2) увеличение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; 3)увеличение синтеза натрий-уретического пептида и уменьшение образования антидиуретического гормона; 4) уменьшение влияния ренин-ангиотензиновой системы, 5) уменьшение влияния сим-пато-адреналовой системы; 6) уменьшение синтеза эн-дотелина-1; 7) увеличение образования тромбоксана, влияющего на агрегацию тромбоцитов [9].
Индуцированная или патологическая ЦОГ (ЦОГ-2) определяет синтез провоспалительных ПГ в очагах воспаления.
Выделение двух изоформ ЦОГ стало теоретической основой для разработки НПВП с избирательной активностью в отношении ЦОГ-2, которые должны были стать более безопасными при сходном противовоспалительном и анальгезирующем эффекте. Следует отметить, что первые селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам (препарат группы оксикамов) и нимесулид (препарат группы сульфанилидов) были разработаны еще в середине 80-х годов, до открытия изоформ ЦОГ. В последние годы зарегистрирован ряд препаратов группы кок-сибов - целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и др. - специфичных в отношении ЦОГ-2. От традиционных НПВП они отличаются наличием ригидной боковой цепи, способной проникнуть внутрь гидрофильной боковой полости молекулы ЦОГ-2 и неконкурентно блокировать активный центр этого изофермента, что определяет высокую избирательность коксибов в отношении ЦОГ-2, мало зависящую от концентрации препаратов [9J.
Применение ЦОГ-2 селективных и специфичных НПВП должно было значительно снизить развитие гастроэнтерологических осложнений, в том числе жизиеугро-жающих кровотечений за счет отсутствия влияния на физиологические эффекты простогландинов (пункты 1) и 6)). И действительно, частота развития эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного тракта при использовании коксибов не превышает частоту их возникновения при приеме плацебо, и намного ниже, чем при приеме неселективных НПВП [9]. Это подтвердилось результатами многоцентрового исследования CLASS (the Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), согласно которым применение целекоксиба у больных ревматоидным артритом и остеоартритом в течение 6 мес. по 400 мг 2 раза в сутки (что превышает максимальные дозы, одобренные для лечения данных заболеваний), тем не менее гораздо реже сопровождалось развитием язв верхних отделов ЖКТ и их осложнений (перфорация, кровотечение), чем применение ибупрофена или диклофенака в терапевтических дозах [141- Коксибы стали препаратами выбора у пациентов с повышенным риском гастроинтестипальных осложнений. Даже у пациентов с «отягощенным язвенным анамнезом», в случае невозможности полного отказа от применения НПВП, возможно применение селективных НПВП под прикрытием ингибиторов протонной помпы.
Ингибиторы ЦОГ-2 (ннмесулид, пероксикам и коксибы) являются препаратами выбора у пациентов с «ас-пирининдуцированным респираторным заболеванием» (aspirin exacerbated respiratory disease), так как не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой
кислотой и «старыми» НПВП в отношении индукции обострения астмы [11, 12]. Отсутствие индуцирующего влияния ингибиторов ЦОГ-2 в отношении аспириновой астмы возможно связано с тем, что они не направляют метаболизм арахидоновой кислоты по липооксигеназно-му пути, не приводят к гиперпродукции лейкотриенов, либо процессы эти не достигают «критической точки».
Обращаясь к физиологическим эффектам ЦОГ-1 (пункты 2) и 3)) мы видим механизмы возможного негативного влияния НПВП на функцию почек и водно-солевой обмен, которые клинически проявляются при предсуществующей патологии почек в виде прогрессировать имевшейся почечной недостаточности или манифестации ранее скрытой почечной недостаточности, задержке жидкости, нарастании отеков. Следует отметить, что негативное влияние на функцию почек характерно как для «стандартных» НПВП, так и для селективных, поэтому применение любых НПВП у пациентов с сопутствующей патологией почек должно проводиться с особой осторожностью.
НПВП свойственно негативное влияние на систему кровообращения, которое проявляется в дестабилизации артериального давления, прогрессировании сердечной недостаточности, развитии кардиоваскулярных осложнений. Эффекты эти развиваются у 15 % принимающих НПВП.
В основе прогипертензивного действия НПВП лежит усиление отрицательного влияния ренин-ангиотензино-вой системы, физиологических эффектов ЦОГ-1, сим-пато-адреноловой системы, усиление вазоконстриктор-ных влияний, а так же, как указывалось выше, задержка натрия и воды в организме. В результате прием НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижает эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, бета-блокаторов, приводит к дестабилизации АД, ранее успешно контролировавшегося этими препаратами.
Есть несколько путей решения проблемы: тщательный мониторинг АД на фоне приема НПВП с повышением дозы антигипертензивных препаратов при необходимости; выбор в качестве антигипертензивного препарата антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в гипотензивном действии которых не участвуют напрямую эффекты простогландинов, и, при необходимости, комбинация антагониста кальция с мочегонными препаратами для предотвращения задержки натрия и воды у «сольчувствительпых» гипертоников.
Наиболее изученным препаратом из группы дигид-ропиридиновых антагонистов кальция является амло-дипин, который приводит к плав ному-снижению АД без изменения частоты сердечных сокращений [15], который к тому же является метаболически нейтральным, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, обладая сбалансированным нормализующим влиянием на ИО-систему [16], что дополнительно снижает риск кардиоваскулярных осложнений. В крупном исследовании ЯиССЕЗЗ-VII 1092 больных остеоартритом и контролируемой АГ были рандомизированы на прием целекоксиба 200 мг/ сут или рофекоксиба 25 мг/сут, в котором на фоне монотерапии антагонистами кальция или диуретиками АД не менялось ни в одной из групп, а на фоне терапии ингибиторами АПФ и бета-блокаторами АД повышалось, причем больше в группе рофекоксиба [15].
Таким образом, эффективность антигипертензивиой терапни и соответственно профилактика тяжелых ос-
ложнений напрямую зависят от выбора гипотензивного препарата. Амлодипин - единственный антигипертен-зивный препарат, доказавший отсутствие ускользания гипотензивного эффекта при одновременном применении с НПВС. Однако добиться устойчивого клинического эффекта, избежать полипрагмазии и сохранить высокую приверженность пациентов к длительному лечению возможно только при сочетании высокой клинической эффективности с минимальной экономической нагрузкой. Для решения этой задачи необходимо применять качественные Европейские генерики. Тенокс (амлодипин компании КРКА) имеет оптимальное соотношение цены и качества и является одним из немногих непатентованных Европейских амлодшганов, доказавших клиническую эквивалентность эталонному ам-лодипину в прямом "head to head" сравнительном исследовании (Makowiecka-Ciesla М, Januszewicz A et al. Kardiol Pol 2002; 57: II-124.). Это позволяет широко применять данный препарат в клинической практике.
И, наконец, в преодолении прогипертензивного влияния НГ1ВП может помочь назначение ЦОГ-2 селективных НПВП (целекоксиба). По данным анализа 50 клинических исследований, включавших 13000 пациентов, который провели Whelton и соавт. В 2000 году, частота повышения АД на фоне приема целекоксиба не отличалась от таковой при приеме плацебо, и была ниже, чем при приеме неселективных НПВП [17].
Способность НПВП отрицательно влиять на течение СН известна давно, но механизмы этих эффектов расшифрованы относительно недавно. В настоящее время не вызывает сомнений прямая связь между основными провоспалительными цитокинами, в частности фактором некроза опухоли - ФНОа, и синдромом сердечной недостаточности. Уровень ФНОа при тяжелой сердечной недостаточности был на порядок выше, чем у здоровых лиц. В эксперименте показано, что количество образующегося цитокина находится в прямой зависимости от степени напряжения стенки миокарда и тем больше, чем выше уровень конечно-диастолического давления в ЛЖ. НПВП вызывают диастолическую дисфункцию ЛЖ за счет повышения АД, задержки жидкости, что может способствовать продуцированию ФНОа кардиомиоцитами, а в конечном итоге - развитию ХСН [1]. В недавно опубликованных Европейским обществом кардиологов рекомендациях по диагностике и лечению СН, НПВП вместе с глюкокортикостероидами, антиаритмическими препаратами I класса, недигидропири-диновыми антагонистами кальция, трициклическими антидепрессантами принадлежат к лекарственным средствам, которые нужно избегать или с осторожностью примененять у больных с СН [4].
И, наконец, на фоне приема НПВП повышается риск кардиоваскулярпых осложнений, что была доказано результатами исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research). В основе протромбогенных влияний НПВП лежит ингибирование синтеза простациклина цри сохранённом или увеличенном синтезе тромбоксана-А2.
Однако трезвый анализ большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR). Предполагается, что на
самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ2, а об «аспириноподоб-ном» действии напроксена, который в большей степени и более длительно подавляет синтез тромбоксана и аггрега-цию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП. Тем не менее, пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, при приеме НПВП необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Заключение
Тщательный сбор анамнеза заболевания пациента, детализация списка принимаемых препаратов служит неоценимым подспорьем в рациональном выборе антигипер-тензивной терапии. В каждой конкретной клинической ситуации оценивается уровень артериального давления, поражение органов -мишеней, сопутствующая потология, наличие признаков сердечной недостаточности.
В случае необходимости нормализации артериального давления тучному гипертонику, длительно принимающему НПВП, наиболее предпочтительны блокато-ры кальциевых каналов в качестве антигипертензивных базисных препататов.
Литература
1. Муравьев Ю.В. Заболевания сердечно-сосудистой системы и нестероидные противовоспалительные препараты. Болезни сердца и сосудов. Том 02/N 2/2006
2. Должеико М.Н. Принципы доказательной медицины в лечении артериатьной гипертензии: анализ результатов исследований ASCOT-BPLA и ALLHAT. Практическая ангиология. / N4/2006
3. Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapv in the Treatment of Mild Hypertension Studv (TOMHS). Circulation 1995; 91: 698-706.
4. Ягенский A.A. Нестероидные противовоспалительные препараты у больных с сердечной недостаточностью: современное состояние ироблемы./Лики Украины/2005 г, вересень 87-89.
5. Марусенко И.М.,Беликова Н.Н., Игнтьев В.К. РМЖ, 2004 Том 12 № 6.
6. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT.A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 477-84.
7. Johnson AC, Nguyen TV, Day RO. Do Nonsteroidal Anti-inflainmatorv Drugs Affect Blood Pressure? A Meta- Analysis. Ann Intern Med 1994; 121: 289-300.
8. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature (New Biol.) 1971; 231: 232-5
9. Трофимов M. Коксибы - революция или эволюция?// Провизор,- 2004,- № 10.
10. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215-216
11. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века.// РМЖ, 2003, 11(7), 375-378.
12. Crofford L.J. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin=exacerbated respiratory disease.// Arthritis Res., 2003; 5:25 -27.
13. Насонов У.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты.//РМЖ./Т 7./N 8 1999.
14.Silverstein F. E. et al., 2000. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. JAMA, 284: 1247-1255
15.Ежов.М.В. Взаимодействие антигипертензивных и нестероидных противовоспалительных препаратов: преимущество амлодипина.//Артериальная гипертензия/ Том 11 /N4/2005
16. Е.И. Митченко, Н.М. Гулая, А.П. Викторов и др. Применение антагонистов кальция и изменение состояния NO-системы у больных с артериальной гипертензией//Украинс-кая боннерная сеть
17. Whelton A. et al. Renal safety and tolerabilitv of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am.J.Ther. 2000, 7:159-175
