CC BY
67
Теоретична медицина / Theoretical Medicine
УДК 616.2-018.7:577.158 DOI: 10.22141/2224-0551.12.2.2017.99780
Абатуров А.Е.1, Волосовец А.П.2, Борисова Т.П.1
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Антиоксидантная система респираторного тракта. Внутриклеточная антиоксидантная защита в респираторном тракте (часть 6)
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:193-9. doi: 10.22141/2224-0551.12.2.2017.99780
Резюме. В обзоре литературы изложены современные данные о системе пероксиредоксинов в функционировании внутриклеточной антиоксидантной защиты в респираторном тракте. Представлены модели молекулярной структуры отдельных пероксиредоксинов. Подробно рассмотрены пероксиредоксинзависимые окислительно-восстановительные реакции, антиапоптотическое действие и другие физиологические эффекты системы пероксиредоксинов. Описаны модель молекулярной структуры и биологические функции антиоксидантного фактора с опосредованным действием (APEX-нуклеаза-1/Ref-1).
Ключевые слова: антиоксидантная система; респираторный тракт; внутриклеточная антиоксидантная защита; обзор
Введение
Избыточная продукция активированных кислородсодержащих метаболитов (АКМ) и азотсодержащих метаболитов (ААК) может привести к деструкции клеток и поражению ткани респираторного тракта. АКМ и ААК инактивируются функционально активными компонентами антиоксидантной системы респираторного тракта, одними из которых являются пероксиредоксины [1].
Пероксиредоксины
Семейство пероксиредоксинов
Пероксиредоксины (Ргх, КФ 1.11.1.15), образующие суперсемейство Se-независимых пероксидаз, были открыты около 10 лет назад. Первоначально пероксиредоксин получил название «протеиновый покровитель» или «специализированный тиоль-ный антиоксидант». В настоящее время создана база данных PREX (http://www.csb.wfu.edu/prex/), которая содержит информацию о 3516 пероксире-
доксиновых протеинах [6, 33]. Пероксиредоксины осуществляют ферментативную деградацию Н202, органических гидропероксидов ^ООН), перокси-нитрита (OONO-) [6]. Гены Ргх характеризуются высоким уровнем экспрессии, на долю пероксире-доксиновых протеинов приходится более 1 % клеточного протеома. На основании данных сравнительного кинетического анализа установлено, что при физиологических условиях внутриклеточные Ргх выполняют восстановление практически 90 % митохондриальной Н2О2 и почти 100 % цитоплаз-матической Н2О2, в связи с чем Ргх определены как доминирующий компонент антиоксидантной системы в условиях низкого уровня концентрации перекиси водорода [37]. Пероксиредоксины не похожи ни на один антиоксидант, так как их молекула не содержит таких обычных окислительно-восстановительных активных центров, как ионы металлов, гем, флавин или селеноцистеин. Характерным признаком Ргх является наличие цистеинового
© «Здоровье ребенка», 2017 © «Child's Health», 2017
© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
остатка Cys47 в ^терминальном регионе молекулы. В отличие от тиоредоксинов ^га), имеющих активный двухцистеиновый каталитический центр и образующих при окислении внутримолекулярную дисульфидную связь, молекулы Prx не содержат таких участков, однако присутствующие в их структуре цистеиновые остатки способны образовывать межмолекулярные дисульфидные связи [3, 4, 35]. Пероксиредоксины являются гомодимерами, а в некоторых случаях они могут организовывать гомо-октамеры, гомодекамеры, гомододекамеры и более крупные молекулярные образования. Исключение составляет Prx5, который является мономером [7, 11, 22].
Шесть изоформ Prx человека в зависимости от количества и положения цистеиновых остатков подразделяют на три структурно-функциональные
группы: 1) типичные двухцистеиновые (2^у?) — Prx1, Prx2, Prx3, Prx4; 2) атипичные 2^у? — Prx5; 3) одноцистеиновые (1-Cys) — Prx6 (рис. 1) [22]. В настоящее время данная классификация подвергается достаточно жесткой критике [37].
Молекула Prx содержит два домена: ^терми-нальный — пероксидазный, тиольная группа ци-стеинового остатка которого получила обозначение SP; и С-терминальный — разрешающий домен, ти-ольная группа цистеинового остатка которого 2^у? Prx получила обозначение SR. Протеин Prx отличается пространственно консервативной компактной, шаровидной структурой. Третичная структура Prx состоит из семи р-нитей (Р1-Р7) и пяти а-спиралей (а1-а5), центральный р-слой формируется из пяти р-нитей (Р5-Р4-Р3-Р6-Р7) и с одной стороны покрыт р1, Р2 и а1, а4, с другой — а2, а3 и а5. Примерно у полови-
Рисунок 1. Семейство пероксиредоксинов [39]
Рисунок 2. Каталитический цикл двухцистеиновых пероксиредоксинов [20] Примечания: каталитический цикл двухцистеиновых Ргх состоит из трех основных этапов: 1) окисление, которое включает в себя нуклеофильную атаку тиоль-ной группы SP пероксидазного домена на перекисные субстраты; 2) разрешение, которое характеризуется атакой SR на SPOH и образованием дисульфидного мостика (Ргх^р^„-Й); 3) восстановление, в котором принимает участие Тгх или тиоредоксинподоб-ный белок (2Я^Н). При невысоких концентрациях Н202 окисляет эссенциальные цистеиновые остатки молекулы Ргх с образованием кислотного остатка сульфеновой кислоты (Cys-SPOH). Цистеинсульфе-новая кислота взаимодействует с Cys-SR-остатком, формируя межмолекулярные дисульфидные связи, которые впоследствии восстанавливаются тиоре-доксином. Во время этого процесса молекулы Ргх организуют димерные и декамерные комплексы. Редуцированные декамерные формы являются наиболее активными по отношению к Н202. При повышении концентрации перекиси водорода Ргх может реагировать со второй молекулой Н202 с образованием цистеинсульфиновой кислоты (CysSPO2-). Это стабилизирует декамерное состояние молекулы Ргх и может привести к образованию высокомолекулярных (> 2000 кДа) нитчатых и сферических агрегатов. Механизм возникновения мультимолекулярных форм не изучен. В дальнейшем может произойти и окисление цистеинового остатка молекулы Ргх до цистеинсульфоновой (CysSPO32-) кислоты. Редукция Cys-SPO2- происходит при помощи сульфиредоксина ^гх).
ны из известных структур Prx а1 является 310-спи-ралью. В конформации FF (fully folded) SP консервативного цистеинового остатка находится на первом витке а2-спирали. У всех молекул Prx за изломом а2-спирали следует еще один или два дополнительных витка. Активный сайт SP находится на дне «кармана» в окружении трех консервативных остатков: Pro, Thr и Arg [39].
Типичные двухцистеиновые Prx (Prx1, Prx2, Prx3, Prx4) характеризуются наличием цистеиновых остатков, организующих два каталитических центра в N-терминальной (Cys47) и C-терминальной областях (Cys170). Молекула атипичного двухцисте-инового Prx (Prx5) кроме N-терминального консервативного цистеинового остатка содержит еще два цистеиновых остатка в положении 73 и 152, однако окружающие их последовательности не соответствуют структуре типичных 2-Cys Prx. Пероксиредокси-ны различных типов локализуются в различных внутриклеточных компартментах. Так, протеины Prx1 и Prx2 локализуются в цитоплазме; Prx3 находится в митохондриях; Prx4 — в цитоплазме, лизосомах и может секретироваться во внеклеточное пространство; Prx5 локализуется в цитоплазме, митохондриях и микросомах, Prx6 — в цитоплазме и эндоплазмати-ческом ретикулуме [23, 29, 31, 34, 37].
В бронхиальных эпителиальных клетках, как правило, наблюдается высокий или умеренный уровень экспрессии Prx1, Prx3, Prx5 и Prx6; в альвеолярном эпителии присутствуют в основном Prx5 и Prx6, а в альвеолярных макрофагах — Prx1 и Prx6. Самый высокий уровень экспрессии в респираторном тракте отмечается у Prx6, он выше, чем в любых других тканях человека. Считают, что вклад Prx6 в
Рисунок 3. Особенности каталитических реакций Ргх [29] Примечания: 1) каталитические реакции типичных 2-Cys Ргх; 2) каталитические реакции атипичных 2-Cys Ргх; 3) каталитические реакции 1-Cys Ргх.
результат функционирования системы антиоксидантной защиты верхних дыхательных путей млекопитающих составляет около 75 %. Аппликация Prx6 при острых воспалительных процессах органов дыхания существенно сокращает время регенерации ткани [3, 19, 25].
Пероксиредоксинзависимые окислительно-восстановительные реакции
Несмотря на то что каталитическая активность Prx по отношению к Н2О2 ниже, чем у глутатионпе-роксидазы и каталазы, Prx играют физиологически значимую роль в инактивации Н2О2. Считают, что при высоких концентрациях Н2О2, при которых Prx очень быстро окисляются, основную роль в инактивации Н2О2 играет каталаза, а в условиях низких концентраций Н2О2 — Prx. В качестве донора электронов Prxt—Prx5 используют тиоредоксины, а Prx6 — глутатион. Взаимодействие двухцистеиновых Prx с Н2О2 приводит к образованию цистеинсульфе-новой кислоты, которая в последующем участвует в формировании межпептидной дисульфидной связи. Образовавшийся дисульфид восстанавливается Trx (рис. 2) [20].
Взаимодействие мономерного Prx6 с Н2О2 сопровождается окислением активного Cys47 в ци-стеинсульфеновую кислоту, которая в дальнейшем восстанавливается до дисульфида за счет S-глутатионилирования при условии гетеродиме-ризиции Prx6 с глутатионтрансферазой P1-1. В восстановлении дисульфида участвует GSH. Также Prx6 восстанавливает гидроперекиси фосфолипидов и обладает активностью фосфолипазы А2 [3, 14, 31]. Особенности каталитических реакций Prx различных групп представлены на рис. 3.
В отличие от бактерий, у которых перекись водорода обычно быстро элиминируется, высшие многоклеточные организмы используют молекулы Н2О2 в условиях среднего уровня ее концентрации в качестве внутриклеточных сигнальных элементов. Zachary A. Wood и соавт. [39] было высказано предположение о том, что во внутриклеточной регуляции АКМ 2-Cys пероксиредоксины играют ключевую роль шлюзов, которые удерживают концентрацию АКМ на низком «досигнальном» уровне. Повышение содержания АКМ выше потенциальной инактивирующей возможности локального пула Prx превращает АКМ в «ощущаемый» внутриклеточный сигнал, который достигает кислород-сенситивных целевых протеинов.
Другие физиологические эффекты системы пероксиредоксинов
Многообразная физиологическая роль Prx была продемонстрирована исследованиями на экспериментальных животных с нокаутом генов отдельных пероксиредоксинов. Так, у мышей с нокаутом гена PRDX1 наблюдается развитие гемолитической анемии; с нокаутом гена PRDX2 — анемии, которая сопровождалась укорочением продолжительности
жизни; с нокаутом гена PRDX6 отмечается высокий уровень окисления протеинов, выраженное поражение легких, почек и печени [3].
Пероксиредоксины оказывают регулирующее действие на клеточную пролиферацию, препятствуют развитию апоптоза, регулируют процесс воспаления.
Пероксиредоксины Prxp Prx2 оказывают анти-апоптотическое действие. Prxt, взаимодействуя с Trx, непосредственно ингибирует Н202-индуцирован-ную активацию двух апоптотических сигнальных регуляторов — ASK1 и p66Shc. В условиях физиологических концентраций H2O2 протеины Trx и Prx1 удерживают молекулы ASK1 и p66Shc в неактивном состоянии за счет организации с ними гетеродиме-ров. При повышении внутриклеточной концентрации H2O2 происходит окисление протеина Prx1, что обусловливает его отъединение от ASK1 и p66Shc. В дальнейшем киназа JNK фосфорилирует Ser36 протеина p66Shc, что приводит к его тетрамеризации и перемещению в митохондрии, обусловливая усиление генерации АКМ. Prx2 ингибирует активацию ASK1 [16]. 2
Установлено, что Prx1, Prx6 модулируют LPS-индуцированный воспалительный процесс. Prx1 может активировать TLR4-ассоциированные молекулярные пути возбуждения и стимулировать MyD88-зависимым способом продукцию TNF-a и IL-6 макрофагами и дендритными клетками [27]. Ядерно расположенный Prx1 активирует трансактивность факторов NF-kB, AP-1 [15, 24]. Макрофаги, лишенные гена Prx, на возбуждающий стимул LPS реагируют повышением продукции не про-воспалительных цитокинов, а IL-10, что, по всей вероятности, связано с активацией фактора транскрипции STAT3 [30, 36]. Установлено, что TGF-p, ИЛ-1р и онкостатин M индуцируют секрецию Prx1. Протеин PrXj, попадая в экстрацеллюлярное пространство, может связываться с TLR4 и индуцировать продукцию провоспалительных цитокинов [16]. В то же время было продемонстрировано, что Prx1 ингибирует ^2-ассоциированное воспаление респираторного тракта и достоверно снижает уровень гиперреактивности бронхиального дерева. Также продемонстрирована способность Prxt инги-бировать аллерген-специфическую пролиферацию Т-клеток, по всей вероятности, снижая эффективность работы иммунологических синапсов [26].
У экспериментальных мышей с нокаутом гена Prx6 LPS-индуцированное воспаление сопровождается значительно выраженным поражением ткани легкого [36]. Полагают, что протеин Prx6 играет центральную роль в восстановлении перок-сидов в альвеолоцитах II типа и других эпителиальных клетках респираторного тракта. Кроме того, Prx6 в органах дыхания эмулирует функционирование глутатионпероксидазы и ингибирует экспрессию ICAM-1/CD54 и VCAM-1, которые рекрутируют макрофаги в очаг поражения [12]. С другой стороны, Prx6 участвует в активации НАДФН-
оксидазы-2 (N0X2) человеческих нейтрофилов, облегчая сборку N0X2-комплекса, который генерирует супероксид анион-радикал. По всей вероятности, данное действие Ргх6 представляет собой один из механизмов защиты респираторного тракта от инфекционных агентов [28]. Человеческие бронхиальные эпителиальные клетки (BEAS2B) с нокаутом гена Prx6 также продуцируют провоспа-лительные цитокины (^-1р) в достоверно сниженных объемах. Данные клетки высокорезистентны к апоптозу, индуцированному Т№-а, и высокочувствительны к апоптозу, индуцированному АКМ [10]. Ргх6 играет важную роль в деградации легочного сурфактанта и синтезе дипальмитоилфосфа-тидилхолина [5].
Повышенная экспрессия Ргх5 во время воспалительного процесса респираторного тракта, вызванного бактериальными инфекционными агентами, индуцирует активный хемотаксис лейкоцитов [21].
Антиоксидантный фактор с опосредованным действием APEX-нуклеаза-1/Ref-1
АРЕХ-нуклеаза-1 (APEX1/Ref-1) млекопитающих — основная апуриновая/апиримидиновая эндонуклеаза-1, ортолог Х кишечной палочки — является многофункциональным протеином, который участвует в репарации ДНК, регуляции активности транскрипции генов, контроле над окислительно-восстановительным состоянием клетки. АРЕХ1^еМ инициализирует удаление апуриновых/апиримидиновых сайтов. В связи с высокой частотой возникновения апуриновых/ апиримидиновых сайтов (примерно 10 000 сайтов в сутки) механизм их репарации носит глобальный характер [2].
Протеин АРЕХ1^еМ (молекулярная масса около 37 кДа) кодируется геном, который находится на 14-й хромосоме и состоит из четырех интронов и пяти экзонов. Молекула АРЕХ1^еМ состоит из глобулярного плотно упакованного нуклеазного домена и гибкого ^терминального региона. С-терминальный домен ответствен за взаимодействие с ДНК и обеспечивает эндону-клеазную активность. ^терминальный домен отвечает за окислительно-восстановительную функцию протеина АРЕХ1^еМ, не зависящую от репаративных функций этого фермента. Основную роль в проявлении этой активности играет цистеиновый аминокислотный остаток 65 в восстановленной форме. В окисленной форме Cys65 предположительно образует дисульфидный мостик с Cys93. Молекула АРЕХ1/ЯеМ представляет собой четырехслойную а,р-сэндвич-структуру, характерную для нуклеаз. АРЕХ1/ЯеМ локализуется преимущественно в ядре или в цитоплазме клетки [2, 13, 17, 18].
АРЕХ1^еМ была идентифицирована как протеин, который в ядре клетки поддерживает окислительно-восстановительный баланс, инду-
Рисунок 4. Механизм действия APEX1/Ref-1,
активирующий факторы транскрипции [38]
Примечание: DBD — домен, связывающийся с ДНК.
цируя ДНК-связывающую активность убикви-тарных (АР-1, NF-кB, Egr-1, Н№-1а, семейства ATF/CREB, р53) и тканеспецифичных (РЕВР-2, Рах-5, Рах-8, TTF-1) транскрипционных факторов. Данный эффект обусловлен восстановлением цистеиновых остатков молекул факторов транскрипции (рис. 4) [17, 38].
Как правило, в тиолопосредованных окислительно-восстановительных реакциях суль-фгидрильная группа одного цистеинового остатка редокс-фактора выступает в качестве ну-клеофильного агента, который взаимодействует с другим протеином — белком-мишенью — и образует смешанные дисульфиды, т.е. комплекс, в котором окислительно-восстановительный фактор соединен с белком-мишенью дисульфидной связью. Смешанные дисульфиды в последующем взаимодействуют с другим цистеиновым остатком окислительно-восстановительного фактора, что приводит к образованию дисульфидных связей в самой молекуле окислительно-восстановительного фактора. Данная реакция приводит к восстановлению белка-мишени и окислению редокс-фактора. В процессе редукции дисульфидных связей протеинов факторов транскрипции аминокислотный остаток Cys65 молекулы АРЕХ1/ЯеМ выступает в роли нуклеофила, а аминокислотный остаток Cys93 — разрешающего цистеинового остатка [17].
Способность взаимодействовать и модулировать активность многочисленных факторов транскрипции объясняет полифункциональность АРЕХ1/ЯеМ (рис. 5) [8, 38].
Однако длительное повышение экспрессии АРЕХ1^еМ ассоциировано с агрессивной пролиферацией, высокой активностью ангиогенеза,
Рисунок 5. Биологические функции APEX1/Ref-1 [38]
повышенной резистентностью к действию лекарственных средств, плохим прогнозом заболевания и низким уровнем пятилетней выживаемости у больных с онкологическими заболеваниями. Так, высокий уровень экспрессии APEX1/Ref-1 наблюдается у больных с раком молочной железы, яичников, саркомами (остеосаркомами, раб-домиосаркомами), множественными миеломами [17, 40].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Abaturov AE, Volosovets AP, Khudiakov AE. Antioxidant system of respiratory tract. Antioxidant effector in supraepithelial and extracellular area. Zdorovye rebenka. 2016;3(71):161-171. (in Russian).
2. Dyrkheyeva NS, Khodyreva SN, Lavrik OI. Multifunctional apurinic/ apyrimidinic endonuclease 1 in a human: role of addictive functions. Molekulyarnaya biologiya. 2007;41(3):450-66. (in Russian).
3. Kalinina EV, Chernov NN, Saprin AN. Role of thio-, peroxi-and glutaredoxin in cellular redox-related processes. Uspehi bio-logicheskoy himii. 2008;48:319-31. (in Russian).
4. Shuvayeva TM, Novoselov VI, Fesenko EE, Lipkin VM. Per-oxiredoxins are a new family of antioxidant proteins. Bioorganiches-kaya khimiya. 2009;35(5):581-96. (in Russian).
5. Fisher AB, Dodia C, Feinstein SI, Ho YS. Altered lung phospholipid metabolism in mice with targeted deletion of lysosomal-type phospholipase A2. J Lipid Res. 2005 Jun;46(6):1248-56. Epub 2005 Mar 16. doi: 10.1194/jlr.M400499-JLR200.
6. Nelson KJ, Knutson ST, Soito L, Klomsiri C, Poole LB, Fetrow JS. Analysis of the peroxiredoxin family: using active-site structure and sequence information for global classification and residue analysis. Proteins. 2011 Mar;79(3):947-64. doi: 10.1002/prot.22936. Epub 2010 Dec 22.
7. Barranco-Medina S, Lázaro JJ, Dietz KJ. The oligomeric conformation of peroxiredoxins links redox state to function. FEBS Lett. 2009 Jun 18;583(12):1809-16. doi: 10.1016/j.febslet.2009.05.029. Epub 2009 May 22.
8. Bhakat KK, Mantha AK, Mitra S. Transcriptional regulatory functions of mammalian AP-endonuclease (APE1/Ref-1), an essential multifunctional protein. Antioxid Redox Signal. 2009 Mar;11(3):621-38. doi: 10.1089/ARS.2008.2198.
9. Busso CS, Lake MW, Izumi T. Posttranslational modification of mammalian AP endonuclease (APE1). Cell Mol Life Sci. 2010
Nov;67(21):3609-20. doi: 10.1007/s00018-010-0487-3. Epub 2010 Aug 14.
10. Kim WC, Berquist BR, Chohan M, Uy C, Wilson DM 3rd, Lee CH. Characterization of the endoribonuclease active site of human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1. J Mol Biol. 2011 Sep 2;411(5):960-71. doi: 10.1016/j.jmb.2011.06.050. Epub 2011 Jul 6.
11. Cao Z, Tavender TJ, Roszak AW, Cogdell RJ, Bulleid NJ. Crystal structure of reduced and of oxidized peroxiredoxin IV enzyme reveals a stable oxidized decamer and a non-disulfide-bonded intermediate in the catalytic cycle. J Biol Chem. 2011 Dec 9;286(49):42257-66. doi: 10.1074/jbc.M111.298810. Epub 2011 Oct 12.
12. Balakrishna S, Saravia J, Thevenot P, Ahlert T, Lominiki S, Dellinger B, Cormier SA. Environmentally persistent free radicals induce airway hyperresponsiveness in neonatal rat lungs. Part Fibre Toxicol. 2011 Mar 9;8:11. doi: 10.1186/1743-8977-8-11.
13. Georgiadis MM, Luo M, Gaur RK, Delaplane S, Li X, Kel-ley MR. Evolution of the redox function in mammalian apurinic/apyrimidinic endonuclease. MutatRes. 2008Aug25;643(1-2):54-63. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2008.04.008. Epub 2008May 18.
14. Hall A, Karplus PA, Poole LB. Typical 2-Cys perox-iredoxins--structures, mechanisms and functions. FEBS J. 2009 May;276(9):2469-77. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.06985.x. Epub 2009 Mar 24.
15. Hansen JM, Moriarty-Craige S, Jones DP. Nuclear and cytoplasmic peroxiredoxin-1 differentially regulate NF-kappaB activities. Free Radic Biol Med. 2008 Jul 15;43(2):282-8. Epub 2007Apr 29. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.029.
16. Ishii T, Warabi E, Yanagawa T. Novel roles of peroxiredox-ins in inflammation, cancer and innate immunity. J Clin Biochem Nutr. 2012Mar;50(2):91-105. doi: 10.3164/jcbn.11-109. Epub 2012 Feb 18.
17. Kelley MR, Georgiadis MM, Fishel ML. APE1/Ref-1 role in redox signaling: translational applications of targeting the redox function of the DNA repair/redox protein APE1/Ref-1. Curr Mol Pharmacol. 2012 Jan;5(1):36-53. PMCID: PMC3319314.
18. Kim SY, Chun E, Lee KY. Phospholipase A(2) of peroxiredoxin 6 has a critical role in tumor necrosis factor-induced apoptosis. Cell Death Differ. 2011 0ct;18(10):1573-83. doi: 10.1038/cdd.2011.21. Epub 2011 Mar 18.
19. Knoops B, Goemaere J, Van der Eecken V, Declercq JP. Peroxiredoxin 5: structure, mechanism, and function of the mammalian atypical 2-Cys peroxiredoxin. Antioxid Redox Signal. 2011 Aug 1;15(3):817-29. doi: 10.1089/ars.2010.3584. Epub 2011 Apr 20.
20. Lowther WT, Haynes AC. Reduction of cysteine sulfinic acid in eukaryotic, typical 2-Cys peroxiredoxins by sulfiredoxin. Antioxid Redox Signal. 2011 Jul 1;15(1):99-109. doi: 10.1089/ars.2010.3564. Epub 2010 Dec 17.
21. Krutilina RI, Kropotov AV, Leutenegger C, Serikov VB. Migrating leukocytes are the source of peroxiredoxin V during inflammation in the airways. J Inflamm (Lond). 2006 Oct 4;3:13. doi: 10.1186/1476-9255-3-13.
22. Neumann CA, Cao J, Manevich Y. Peroxiredoxin 1 and its role in cell signaling. Cell Cycle. 2009 Dec 15;8(24):4072-8. Epub 2009Dec 5. doi: 10.4161/cc.8.24.10242.
23. Rhee SG, Kang SW, Chang TS, Jeong W, Kim K. Peroxiredoxin, a novel family ofperoxidases. IUBMB Life. 2001 Jul;52(1-2):35-41. doi: 10.1080/15216540252774748.
24. Park SY, Yu X, Ip C, Mohler JL, Bogner PN, Park YM. Peroxiredoxin 1 interacts with androgen receptor and enhances its transactivation. Cancer Res. 2007 Oct 1;67(19):9294-303. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0651.
25. Schremmer B, Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB. Peroxiredoxins in the lung with emphasis on peroxiredoxin VI. Subcell Bio-chem. 2007;44:317-44. PMID: 18084901.
26. InoueK, Takano H, Koike E, Warabi E, Yanagawa T, Yanag-isawa R, Ishii T. Peroxiredoxin I is a negative regulator of Th2-domi-nant allergic asthma. Int Immunopharmacol.2009 Oct;9(11):1281-8. doi: 10.1016/j.intimp.2009.07.010. Epub 2009Aug 5.
27. Riddell JR, Wang XY, Minderman H, Gollnick SO. Peroxiredoxin 1 stimulates secretion of proinflammatory cytokines by binding
to TLR4. J Immunol. 2010 Jan 15;184(2):1022-30. doi: 10.4049/jim-munol.0901945. Epub 2009 Dec 16.
28. Chatterjee S, Feinstein SI, Dodia C, Sorokina E, Lien YC, Nguyen S, Debolt K, Speicher D, Fisher AB. Peroxiredoxin 6 phosphorylation and subsequent phospholipase A2 activity are required for agonist-mediated activation of NADPH oxidase in mouse pulmonary microvascular endothelium and alveolar macrophages. J Biol Chem. 2011 Apr 1;286(13):11696-706. doi: 10.1074/jbc.M110.206623. Epub 2011 Jan 24.
29. Rhee SG, Woo HA, Kil IS, Bae SH. Peroxiredoxin functions as a peroxidase and a regulator and sensor of local peroxides. J Biol Chem. 2012Feb 10;287(7):4403-10. doi: 10.1074/jbc.R111.283432. Epub 2011 Dec 6.
30. Tae Lim Y, Sup Song D, Joon Won T, Lee YJ, Yoo JS, Eun Hyung K, Won Yoon J, Park SY, Woo Hwang K. Peroxiredoxin-1, a possible target in modulating inflammatory cytokine production in macrophage like cell line RAW264.7. Microbiol Immunol. 2012 Jun;56(6):411-9. doi: 10.1111/j.1348-0421.2012.00453.x.
31. Poole LB. The catalytic mechanism of peroxiredoxins/ In: Flohe L., Harris J.R., editors. Peroxiredoxin Systems. NY: Springer; 2007. 61-81.
32. Poole LB, Hall A, Nelson KJ. Overview of peroxiredoxins in oxidant defense and redox regulation. Curr Protoc Toxicol. 2011 Aug;Chapter 7:Unit7.9. doi: 10.1002/0471140856.tx0709s49.
33. Soito L, Williamson C, Knutson ST, Fetrow JS, Poole LB, Nelson KJ. PREX: PeroxiRedoxin classification indEX, a database of subfamily assignments across the diverse peroxiredoxin family. Nucleic Acids Res. 2011 Jan;39:D332-7. doi: 10.1093/nar/gkq1060. Epub 2010 Oct 29.
34. Rhee SG, Chae HZ, Kim K. Peroxiredoxins: a historical overview and speculative preview of novel mechanisms and emerging concepts in cell signaling. Free Radic Biol Med. 2005 Jun 15;38(12):1543-52. Epub 2005Mar24. doi: 101016/j.freeradbiomed. 2005.02.026.
35. Rhee SG, Woo HA. Multiple functions of peroxiredoxins: peroxidases, sensors and regulators of the intracellular messenger H2O2, and protein chaperones. Antioxid Redox Signal. 2011 Aug 1;15(3):781-94. doi: 10.1089/ars.2010.3393. Epub 2011 Mar 31.
36. Yang D, Bai CX, Wang X, An XJ, Tong L, Bi J. Roles of peroxiredoxin 6 in the regulation of oxidative stress to lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2011 Sep;34(9):679-83. PMID: 22177494.
37. Hall A, Nelson K, Poole LB, Karplus PA. Structure-based insights into the catalytic power and conformational dexterity of per-oxiredoxins. Antioxid Redox Signal. 2011 Aug 1;15(3):795-815. doi: 10.1089/ars.2010.3624. Epub 2011 Apr 20.
38. Tell G, Quadrifoglio F, Tiribelli C, Kelley MR. The many functions of APE1/Ref-1: not only a DNA repair enzyme. Antioxid Redox Signal. 2009 Mar;11(3):601-20. doi: 10.1089/ars.2008.2194.
39. Wood LG, Gibson PG, Garg ML. Biomarkers of lipid peroxidation, airway inflammation and asthma. Eur Respir J. 2003 Jan;21(1):177-86. PMID: 12570126.
40. Zhang Y, Wang J. Anticancer clinical utility of the apurinic/ apyrimidinic endonuclease/redoxfactor-1 (APE/Ref-1). Chin J Cancer. 2010Mar;29(3):333-9. PMID: 20193121.
Получено 10.03.2017 ■
Абатуров О.С.1, Волосовець О.П.2, Борисова Т.П.1
1ДЗ «Днпропетровська медична aкaдемiя MiHicTepcTBa охорониздоров'я Укра'ни», м. Днпро, Укра'на
2Нацюнальний медичний yHÎBepc^eT iM. О.О. Богомольця, м. Ки'1в, Укра'на
Антиоксидантна система рестраторного тракту. Внутршньоклггинний антиоксидантний захист
в рестраторному тракт (частина 6)
Резюме. В оглядi лггератури викладеш сучасш даш щодо системи пероксиредоксишв у функщонуванш внутртньоклгганного антиоксидантного захисту в рес-шраторному тракть Надаш моделi молекулярноï струк-тури окремих пероксиредоксишв. Детально розглянут пероксиредоксинзалежш окислювально-вщновш ре-акци, антиапоптотична дiя та iншi фiзiологiчнi ефекти
системи пероксиредоксишв. Описаш модель молеку-лярноï структури i бюлопчш функци антиоксидантного фактору з опосередкованою дieю (АРЕХ-нуклеаза-1/ Ref-1).
K™40BÎ слова: антиоксидантна система; рестраторний тракт; внутршньоклгганний антиоксидантний захист; огляд
A.E. Abaturov1, A.P. Volosovets2, T.P. Borysova1
''State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine 2Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
The antioxidant system of the respiratory tract. The intracellular antioxidant protection
in the respiratory tract (part 6)
Abstract. The literature review presents the current data about peroxiredoxin system in the functioning of the intracellular antioxidant protection in the respiratory tract. We present a model of the molecular structure of certain per-oxiredoxins. The peroxiredoxin-dependent oxidation reactions, antiapoptotic action and other physiological effects of
peroxiredoxins system are considered in detail. Model of the molecular structure and biological function of the antioxidant factors with an indirect effect (APEX nuclease 1/Ref-1) are described.
Keywords: antioxidant system; respiratory tract; intracellular antioxidant protection; review
