CC BY
10УДК 623.459:615.9-0857
Антидоты фосфорорганических отравляющих веществ
А. Н. Петров, Г. А. Софронов, С. П. Нечипоренко, И. Н. Сомин
АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ ПЕТРОВ — доктор медицинских наук, профессор, директор Института токсикологии Минздрава России. Область научных интересов: общая и экспериментальная токсикология, биохимические механизмы токсического действия веществ, медицинская защита от повреждающего действия ксенобиотиков. Тел. (812)265-06-80, факс (812)567-55-66, E-mail drugs@mail.lanck.net
ГЕНРИХ АЛЕКСАНДРОВИЧ СОФРОНОВ — доктор медицинских наук, профессор, действительный член РАМН, руководитель отдела экологической физиологии Института экспериментальной медицины РАМН. Область научных интересов: концептуальные основы разработки средств лечения отравлений химическими веществами, медико-биологические проблемы химических катастроф. Тел. (812)234-37-47.
СЕРГЕЙ ПЕТРОВИЧ НЕЧИПОРЕНКО — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Института токсикологии по научной работе. Область научных интересов: общая и экспериментальная токсикология, изыскание и разработка средств антидотной терапии. Тел. (812)567-55-00.
ИЛЬЯ НАУМОВИЧ СОМИН — доктор химических наук, руководитель химико-фармацевтической лаборатории Института токсикологии. Область научных интересов: синтез и технология биологически активных соединений и лекарственных средств. Тел. (812)567-55-36.
192019 Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1, Институт токсикологии.
Усиливающееся негативное влияние химических факторов на здоровье людей, на состояние производственной и социальной инфраструктуры и экологических систем представляет в настоящее время реальную глобальную угрозу жизнедеятельности человека [1, 2]. В этих условиях требуется принятие активных мер со стороны государства по последовательному снижению до минимального риска воздействия опасных химических факторов [3, 4]. В нашей стране этим целям призваны служить «Основы государственной политики в области обеспечения химической и биологической безопасности Российской Федерации на период до 2010 года и дальнейшую перспективу», утвержденные Президентом Российской Федерации. К числу приоритетных задач государственной политики в области обеспечения химической и биологической безопасности в «Основах» отнесены «разработка и внедрение систем комплексной индивидуальной и коллективной защиты от опасных химических и биологических факторов, разработка и производство специальных медицинских средств защиты и лечения», а также «организация обеспечения населения средствами индивидуальной защиты, приборами химического и биологического контроля, лекарственными средствами, медицинскими препаратами, вакцинами, антидотами». Тем самым определена необходимость государственной поддержки этих важных направлений обеспечения химической безопасности страны.
Позитивные шаги международного сообщества, в том числе и России, в области ликвидации и полного запрета химического оружия (ХО) не уменьшили реальной угрозы его использования в террористических и криминальных целях [5, 6]. Кроме того, не следует исключать возможность возникновения аварийных ситуаций в процессе уничтожения химического оружия, которые могут сопровождаться выбросом в окружающую среду отравляющих веществ или продуктов
их деструкции и приводить к поражению персонала объектов уничтожения химического оружия или населения прилегающих территорий [7].
Одной из важных задач токсикологической медицинской службы является оказание помощи пострадавшим при химических авариях и террористических актах с использованием отравляющих веществ. В этих условиях наряду с организационными и диагностическими мероприятиями большое значение приобретает неотложная антидотная терапия отравлений. Роль антидотной терапии особенно велика на догоспитальном этапе при массовых отравлениях высокотоксичными веществами с быстро развивающейся клиникой, когда в очаге поражения необходимо оказать помощь большому количеству пострадавших в течение ограниченного промежутка времени. Антидотная терапия является важной составной частью комплексного лечения поражений отравляющими веществами на последующих этапах медицинской помощи, в том числе в условиях специализированных токсикологических медицинских учреждений [8, 9].
В настоящей работе рассматривается современное состояние разработки и внедрения в России и за рубежом средств фармакотерапии (прежде всего антидотов) отравлений отравляющими веществами нервно-паралитического действия, запасы которых подлежат уничтожению в соответствии с международными обязательствами Российской Федерации, а применение таких ядов с террористическими целями может привести к тяжелым потерям среди мирного населения.
При лечении отравлений могут использоваться патогенетические, симптоматические и этиотропные (специфические) средства фармакотерапии. В токсикологии термину «этиотропное лекарственное средство» тождественен термин «антидот». Как составной компонент лечения отравлений, антидотная терапия относится к методам активной детоксикации организ-
ма, поскольку преследует своей целью прямое или косвенное обезвреживание яда в организме. Это подтверждается приводимыми ниже определениями понятия «антидот».
• Антидот (противоядие, «даваемое против») — это фармакологическое средство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта [10].
•
няемые для противодействия токсическому эффекту конкретного ксенобиотика [11].
С точки зрения взаимодействия химических веществ обязательным свойством антидота является его антагонизм к яду. Выраженность антагонизма существенным образом зависит от ряда условий: времени экспозиции токсичного агента, дозы токсиканта и антидота, характера токсического действия и др.
Наиболее опасными в аварийном и террористическом отношениях являются фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ) — зарин, зоман, вещество УХ. относящиеся к отравляющимся веществам нервно-паралитического действия [12]. Сложность организации медицинской помощи пораженным ФОВ определяется их чрезвычайно высокой токсичностью, превосходящей во много раз все известные отравляющие вещества, быстрым развитием отравлений (симптоматика может развиваться в течение нескольких минут). Эти обстоятельства требуют оказания экстренной медицинской помощи и прежде всего правильной организации само- и взаимопомощи [13]. Отличия медицинской помощи пострадавшим при аварийных ситуациях на объектах уничтожения химического оружия заключаются в том, что вещество приведшее к отравлению, известно, а этап первой врачебной помощи максимально приближен к очагу химического поражения, что определяет возможность быстрого использования специфических антидотных средств. При террористическом применении ФОВ в отношении менее подготовленного и организованного гражданского населения промежуток времени между началом экспозиции ФОВ и введением антидотов будет значительно больше. По подсчетам специалистов Национального информационного центра отравлений Великобритании, он может достигнуть 20 мин, а по худшему сценарию — 30 мин [14].
Среди медикаментозных средств защиты от ФОВ можно выделить следующие основные группы:
1) профилактические антидоты, применяемые при угрозе поражения ФОВ;
2) антидотные средства, вводимые для оказания само- и взаимопомощи, доврачебной и первой врачебной помощи;
3) средства патогенетической и симптоматической терапии отравлений.
Основу традиционной антидотной профилактики и терапии ФОВ, выработанную по результатам исследований патогенеза и клинических проявлений интоксикации фосфорорганическими соединениями, составляют обратимые ингибиторы ацетилхолинэстера-зы, антагонисты мускариновых и никотиновых холи-норецепторов (холиноблокаторы) и реактиваторы хо-линэстеразы [15, 16].
Обратимые ингибиторы холинэстеразы
Обратимые ингибиторы холинэстеразы используются в составе профилактических антидотов ФОВ, защищая фермент от необратимого фосфорилирова-ния. В качестве средств, предупреждающих токсическое действие фосфорорганических веществ, в России, США и других странах изучались обратимые ингибиторы карбаматной природы и соединения, не образующие ковалентную связь с ферментом.
Амин ости гмин ХН3
Галантамин
^Нз
о
ОТ"*
СНГ
N
I
СН3
Гуперзин А
Пиридостигмин
Из карбаматов в качестве средства профилактики интоксикации ФОВ в зарубежных странах принят к использованию пиридостигмин, содержащий в своей структуре четвертичный азот. Он является препаратом периферического действия. Пиридостигмин превосходит другой четвертичный амин — прозерин по биодоступности и продолжительности действия. Защитный эффект пиридостигмина при пероральном приеме проявляется через 30 мин, период полужизни в плазме крови человека составляет 4 ч. В США и Швеции в качестве профилактического антидота выпускаются таблетки бромида пиридостигмина (30 мг). В некоторых случаях этот препарат рекомендуется применять совместно с таблетками диазепама (5 мг). При угрозе поражения (сигнал, распоряжение, приказ) предписано принимать 30 мг пиридостигмина каждые 8 ч. При этом режиме профилактики активность аце-тилхолинэстеразы в крови составляет от 60 до 80% от контрольного уровня [17, 18].
В нашей стране токсикологами Санкт-Петербурга разработан и внедрен препарат из группы карбаматов — аминостигмин, являющийся третичным амином. Аминостигмин хорошо всасывается при любых путях его введения в организм, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. При введении интакт-ным животным аминостигмин оказывает умеренное воздействие на периферические М-холинореактивные системы и выраженное потенцирующее влияние на М-холинореактивные системы головного мозга. Центральные эффекты коррелируют со степенью ингиби-рования ацетилхолинэстеразы [19]. Испытания на собаках показали, что аминостигмин в дозе
0,015 мг/кг, равной средней разовой дозе для человека, вызывает максимальный фармакологический эффект через 1 ч, продолжительность его действия 8 ч, что соответствует клиническим наблюдениям [20]. Препарат безвреден при ежедневном введении в действующих дозах (1—2 мг) в течение 10 дней. Комплекс фармакологических эффектов аминостигмина позволяет рассматривать его в качестве потенциального средства для профилактики отравлений ФОВ. В настоящее время аминостигмин разрешен для медицинского применения для лечения отравлений М-холи-ноблокаторами и растениями, содержащими холино-блокирующие алкалоиды [21].
Наряду с карбаматами, существует большая группа обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, содержащих в своей структуре первичную, вторичную или третичную аминогруппу, способную электростатически взаимодействовать с «анионным» центром фермента [22]. Из ингибиторов этой группы внимание отечественных токсикологов привлек алкалоид галан-тамин, являющийся селективным конкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы. Он обладает большой длительностью действия (до 1 сут.) и умеренной токсичностью. Однако отсутствие растительных источников получения галантамина на территории России стало препятствием для дальнейшей разработки его как профилактического антидота.
В ряде стран в настоящее время интенсивно изучаются фармакологические свойства гуперзина А — алкалоида, выделенного из китайского лишайника Huperzia serrata и полученного синтетическим путем. Гуперзин А является мощным обратимым селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы, вызывающим продолжительное ее ингибирование и свободно проникающим через гематоэнцефалический барьер [23]. Эти качества привлекли внимание к гуперзину А как к средству профилактики токсического действия ФОВ. В эксперименте было установлено, что предварительное введение препарата мышам в два раза увеличивает DL5()* зомана и этот эффект сохраняется на протяжении 6 ч, тогда как защитный эффект физостигмина" менее выражен (увеличение DL5() зомана в 1,4— 1,5 раза) и менее продолжителен [24]. В последнее время установлено, что независимо от антихолинэсте-разной активности гуперзину А присуще нейропротек-торное действие, что расширяет возможности его клинического использования [25].
Холиноблокаторы
Холиноблокаторы, наряду с реактиваторами, составляют основу антидотной терапии отравлений ФОВ. Первым антидотом ФОВ был атропин и в этом качестве он до настоящего времени сохраняет свое значение как в нашей стране, так и за рубежом.
Здесь и далее применяется принятое в современной отечественной токсикологической литературе обозначение DL (лат. Dosa letalis) в отличие от употребляющегося в англоязычной литературе обозначения LD (англ. Lethal dose).
Физостигмин (эзерин) — широко известный в фармакологии и токсикологии обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (содержащий третичный азот), и проникающий в головной мозг. В цитируемой работе [24] авторы использовали физостигмин как препарат сравнения с гуперзином А.
Во многих странах атропин (обычно в дозе 2 мг) служит холинолитической основой антидотов ФОВ для само- и взаимопомощи. Согласно инструкциям, максимальная доза, вводимая внутримышечно, составляет 6 мг, а повторные дозы — 2 мг. Каждый военнослужащий имеет при себе три автоинъектора, содержащих по 2 мг атропина [26]. В России атропин расценивается, главным образом, как средство, предназначенное для лечения поражений ФОВ, не купированных введением антидота само- и взаимопомощи. Разумеется, препарат может быть использован и для оказания первой медицинской помощи, особенно при отсутствии других антидотов.
В основе фармакологических эффектов атропина лежит центральное и периферическое антимускариновое действие с преимущественным влиянием на периферические М-холинорецепторы. Введение этого препарата приводит к устранению симптомов перевозбуждения М-холинреактивных систем: центрального угнетения дыхания, бронхоспазма, бронхиальной гиперсекреции, брадикардии, гипотензии (особенно в начальной стадии отравления), спазма гладкой мускулатуры кишечника. В то же время атропин не оказывает существенного воздействия на никотиновые хо-линорецепторы, поэтому не устраняет такие проявления интоксикации фосфорорганических соединений, как нервно-мышечный блок, фасцикуляции [27, 13].
Недостаточный защитный эффект атропина вызвал интенсивный поиск антидотов ФОВ в ряду холино-блокаторов, обладающих более выраженным центральным мускарино- и никотинолитическим действием [28]. Отметим работу в этом направлении американских исследователей. Они изучили антидотную активность и переносимость большой группы хорошо известных холиноблокаторов — скополамина, апрофе-на, азапрофена, бенактизина, биперидена, процикли-дина, тригексифенидила [29, 30].
В конце 1990-х годов в Институте токсикологии под руководством академика РАМН С.Н. Голикова были начаты и в дальнейшем его учениками продолжены исследования, посвященные изучению роли гетерогенных мускариновых рецепторов в патогенезе интоксикации фосфорорганическими соединениями. При сопоставлении рецепторной селективности ряда М-холиноблокаторов in vitro с показателями избирательности их действия in vivo были определены фармакологические тесты, характеризующие взаимодействие лигандов с Мь М2 и М3 подтипами мускариновых рецепторов. Оценка защитного действия М-холи-ноблокаторов различной активности от отравления фосфорорганическими соединениями в установленных тестах показала, что блокада Мгхолинорецепторов обеспечивает антидотный эффект антагонистов, а блокада М2-холинорецепторов препятствует ему [31]. В ходе выполнения этих работ был синтезирован ряд замещенных аминобутинолов, среди которых внимание исследователей привлек препарат пентифин.
он С—С=С-
-CH2-N^HCl
Таблица
Параметры токсичности зарина (ПЬ в мг/кг, подкожное введение, подопытные животные — крысы) при лечебном применении атропина и пентифина (10 мг/кг, внутримышечно)
Вещество оь10 оь16 ОЬ50 оь84 ОЬ99
Контроль 0,168 0,179 0,220 0,270 0,355
±0,006 ± ± ± ±
Атропин 0,218 0,234 0,302 0,389 0,546
±0,007* ± ± ± ±
Пентифин 0,259 0.282 0,382 0,515 0,771
±0,007* ± ± ± ±
* Различия статистически значимы по сравнению с контролем (р < 0,05).
Фармакологический анализ показал, что он обладает центральной М- и Н-холиноблокирующей активностью [32], проявляя большее средство к М) подтипу мускариновых холинорецепторов [33]. В настоящее время установлено, что пентифин является также антагонистом М4 подтипа холинорецепторов [34]. Подобное сочетание биологических свойств пентифина побудило исследовать его защитную эффективность в отношении ФОВ. Сопоставление влияния атропина и пентифина на токсичность зарина (опытные животные — крысы) показывает более выраженный анти-дотный эффект пентифина в отношении данного ФОВ (см. таблицу).
Учитывая спектр фармакологической активности пентифина, можно говорить о перспективности его включения в ряд специфических средств терапии ин-токсикациий ФОВ в качестве холиноблокатора.
Реакгиваторы холинэстеразы
Современная терапия отравлений фосфорорганическими соединениями, в том числе фосфорорганическими отравляющими веществами, предусматривает обязательное использование реактиваторов холинэстеразы, которые при своевременном введении восстанавливают нарушения нервно-мышечной проводимости и потенцируют защитные эффекты холиноблока-торов [35]. В качестве реактиваторов фосфорилиро-ванной холинэстеразы традиционно применяются соединения, содержащие оксимную группу.
В России и в других странах поиск реактиваторов имеет многолетнюю историю. Для лечения отравлений ФОВ использовались так называемые оксимы первого поколения: пиридиниевый монооксим — пралидоксим (2 ПАМ), биспиридиниевые 4,4-диок-симы — дипироксим (тримедоксим, ТМБ-4), обидок-сим (токсогонин). В СССР для лечения поражений ФОВ был принят на снабжение дипироксим (ТМБ-4). Поскольку субстанция препарата изготавливалась в Латвийской ССР, то по понятным причинам в настоящее время этот реактиватор в России не выпускается.
Вследствие низкой реактивирующей активности пралидоксим требуется использовать в высоких дозах для достижения антидотного эффекта. Обидоксим проявил себя эффективным реактиватором при отравлениях фосфорорганическими пестицидами, однако
оказался малоэффективным в отношении ФОВ [27]. Эти обстоятельства побудили к продолжению поисков реактиваторов холинэстеразы — потенциальных антидотов ФОВ.
Среди оксимов нового поколения, синтезированных за рубежом, следует отметить группу так называемых Н-оксимов, или оксимов Хагедорн, и, в первую очередь, биспиридиниевый моноксим Н1-6.
О
о—си2-к+/ \ С—
си=:ши
2СГ
Н1-
СНз
иок=си
^^—сокиси2си2]ч:
с:
си2
N I
сиз
из
2сГ
Карбоксим
По сравнению с пралидоксимом и обидоксимом соединение Н1-6 проявляет более высокую способность реактивировать ацетилхолинэстеразу, ингибиро-ванную зарином, зоманом, циклозарином и веществом УХ [35]. К недостаткам Н1-6 следует отнести нестабильность в водных растворах, поэтому его практическое применение в качестве антидота при оказании само- и взаимопомощи возможно только при использовании дорогостоящих двух- или трехкамерных шприцев-авто инъе кторов.
В Институте токсикологии Минздрава России в последние десятилетия также проводились работы по поиску и скринингу новых реактиваторов холинэстеразы, более эффективных, чем их предшественники. Это направление оказалось актуальным, поскольку в России в конце 2001 года сложилась ситуация, когда в силу ряда обстоятельств медицинская практика столкнулась с отсутствием оксимов, предназначенных для лечения отравлений фосфорорганическими соединениями. В результате проведенных исследований был синтезирован реактиватор холинэстеразы карбоксим.
Карбоксим относится к ряду бисчетвертичных соединений, содержащих одну оксимную группу. Осо-
бенностью его структуры является то, что один четвертичный атом азота находится в пиридиниевом цикле, а второй — в боковой алифатической цепи, в то время как в молекуле Н1-6 оба четвертичных атома азота расположены в пиридиниевых циклах. Как известно, алифатические структуры, в отличие от циклических, обладают большей конформационной подвижностью, что способствует биологической активности соответствующих химических соединений.
Еще одной отличительной особенностью карбок-сима от Н1-6 является отсутствие в его структуре лабильного ацетального фрагмента (кислородного мостика), который в присутствии альдоксимной группы в положении 2 пиридиниевого цикла может легко гид-ролизоваться в растворах. Указанные особенности строения карбоксима обусловливают новые фармакологические свойства и более высокую стабильность его водных растворов.
Биохимические исследования тканей крыс, отравленных ФОВ, показали, что наряду с реактивацией ацетилхолинэстеразы крови, сопоставимой с эффектом оксимов первого поколения, карбоксим, введенный внутримышечно, на 15—30% (в зависимости от конкретного ФОВ) реактивирует угнетенную холин-эстеразу головного мозга [36]. Механизмы проникновения данного реактиватора через гематоэнцефаличе-ский барьер подлежат изучению. Однако уже имеющиеся данные дают возможность объяснить результаты токсикологических экспериментов, где было установлено, что по собственной антидотной эффективности (способность предотвращать гибель животных от 1 Э1_99 ФОВ) карбоксим существенно превосходит дипироксим (ТМБ-4), не проникающий в головной мозг.
В исследованиях, посвященных изучению влияния реактиваторов на защитную эффективность атропина при экспериментальной интоксикации ФОВ (зарин, зоман, УХ), было выявлено, что сочетанное применение атропина и карбоксима достоверно повышает защитный индекс по сравнению с таким же показателем при использовании одного холиноблокатора. Наиболее выражено усиливается антидотное действие атропина при отравлении веществом УХ. Обращает на себя внимание достоверное повышение защитной эффективности атропина при совместном его использовании с карбоксимом на фоне интоксикации зома-ном, в то время как при введении дипироксима проявляется тенденция к снижению защитного индекса атропина (см. рисунок). Показано, что на втором этапе взаимодействия биспиридиниевых диоксимов, содержащих альдоксимную группу в положении 4 пиридиниевого кольца, с ингибированной зоманом ацетил-холинэстеразой образуются фосфонилированные ок-симы. Эти соединения стабильны и проявляют токсическое действие, сопоставимое с токсичностью исходного эфира метилфторфосфоновой кислоты (зоман), что может увеличить тяжесть отравления [37]. В то же время фосфонилированные 2-альдоксимы — продукты взаимодействия карбоксима и Н1-6 с угнетенной зоманом холинэстеразой малостабильны и быстро разрушаются, не оказывая токсического действия. Образование фосфонилированных (фосфорилированных) оксимов возможно и при прямом взаимодействии реактиваторов с ФОВ [38].
ч
I
К
1 2 3 4
Зарин
1 2 3 4
Зоман
1 2 3 4 УХ
Рис. Защитное действие атропина и реактиваторов холинэстера-зы при экспериментальной интоксикации крыс ФОВ:
1 — атропин 10 мг/кг; 2 — атропин 10 мг/кг + дипироксим 30 мг/кг; 3 — атропин 10 мг/кг + Н1-6 30 мг/кг; 4 — атропин 10 мг/кг + карбоксим 30 мг/кг, все препараты вводили внутримышечно. Индекс защиты = БЬ^о опыт / БЬ^о контроль (опыт — крысы с лечением, контроль — крысы без лечения). ФОВ вводили подкожно
Особенности химической структуры карбоксима, определяющие устойчивость его молекулы в отношении гидролитического расщепления, позволили создать лекарственную форму препарата в виде водного раствора со сроком хранения не менее трех лет при температуре до +25 °С. В настоящее время в России разрешено медицинское применение карбоксима.
Антагонисты возбуждающих аминокислот
К настоящему времени накоплен богатый экспериментальный материал, свидетельствующий об участии медиаторных возбуждающих аминокислот в развитии таких патологических состояний, как судороги различного генеза и нейродегенеративные поражения головного мозга, наблюдаемые при эпилепсии, паркинсонизме, болезни Альцгеймера, нейролатиризме, боковом амиотрофическом склерозе [39]. Изучение роли возбуждающих аминокислот в возникновении судорог вследствие возбуждения центральных холи-нергических систем, продемонстрировало, что холи-нергические механизмы ответственны за возникновение и формирование судорожной активности [40]. В свою очередь, холинергическая стимуляция вызывает повышенное высвобождение возбуждающих аминокислот (прежде всего глутамата), принимающих участие в последующем процессе поддержания судорог и развитии глубоких нейротоксических повреждений вследствие увеличения внутриклеточной концентрации Са2+ [41]. В развитии судорожной активности клетки решающая роль придается ЫМПА-ре-цепторному комплексу, активируемому возбуждающими аминокислотами [39]. Эти наблюдения стимулировали исследования по использованию антагонистов ЫМЭА-рецепторов в качестве противосудорож-ных и нейропротекторных средств при отравлениях фосфорорганическими соединениями. В эксперименте было показано, что мемантин — низкоаффинный неконкурентный антагонист ЫМЭА-рецепторов канального типа предотвращает судороги, вызванные
3
2
1
0
зоманом [42]. Так, мемантин в дозе 18 мг/кг полностью предотвращал судороги и увеличивал количество выживших крыс при введении за 1 ч до подкожного введения зомана в дозе 0,9 DL50 [43].
В комплексном исследовании [44] на морских свинках, отравленных зоманом (2DL50, подкожное введение), с оценкой поведенческих, электрофизиологических и гистологических показателей изучалась защитная эффективность другого неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов — Ы-[1-(2-тиенил)-циклогексил]п:иперидина (TCP). Введение TCP (2,5 мг/кг, внутримышечно) через 30 мин после возникновения судорог приводило к прекращению их в течение нескольких минут с последующим восстановлением всех частотных показателей электроэнцефалограммы. У животных, прошедших лечение препаратом TCP, не были выявлены какие-либо нейропатологиче-ские нарушения в течение трех недель наблюдения. Отмеченные у них патогистологические изменения свидетельствовали о включении механизмов защиты нервных клеток.
Уникальные фармакологические свойства обнаружены у природного алкалоида гуперзина А. Будучи мощным обратимым ингибитором ацетилхолинэстера-зы (см. выше), этот препарат проявил себя как нейро-протектор — неконкурентный антагонист NMDA-pe-цепторов канального типа. Способность защищать нервные клетки от токсического действия возбуждающих аминокислот и предотвращать аккумуляцию в них Са2+ в сочетании с обратимым угнетением холи-нэстеразы мозга позволяют рассматривать гуперзин А, наряду с другими антагонистами возбуждающих аминокислот, как перспективное средство защиты от интоксикаций ФОВ [45].
Современное состояние и перспективы в области создания антидотов ФОВ в России
Эффективные препараты из соединений традиционных классов, воздействующих на базисные механизмы токсичности ФОВ, в сочетании с соединениями, оптимизирующими действие специфических средств терапии и облегчающими их переносимость человеком, были взяты отечественными токсикологами за основу разработки комплексных рецептур антидотов, предназначаемых для применения в очаге химического поражения и на первых этапах медицинской помощи. В 60-70-е годы прошлого столетия были созданы профилактический антидот ФОВ тарен и антидоты само- и взаимопомощи афин и будаксим. В последние годы завершено внедрение препаратов нового поколения — профилактического антидота П-10М и антидота само- и взаимопомощи пеликсима, которые по защитной эффективности превосходят аналогичные зарубежные противоядия и хорошо переносятся здоровыми людьми, не нарушая их физической и умственной работоспособности [13].
Таким образом, в нашей стране имеется реальная основа для создания высокоэффективной системы медикаментозной защиты населения от ФОВ, включающей профилактический антидот, антидот само- и взаимопомощи, реактиватор холинэстеразы, холино-блокатор и средства симптоматической терапии. Своевременное и правильное использование комплекса указанных средств позволяет обеспечить условия для
оказания медицинской помощи пострадавшим в очагах поражения ФОВ, которые могут возникнуть в результате аварии на объектах уничтожения химического оружия или применения их с террористической целью. В настоящее время на отечественных фармацевтических предприятиях разработаны и освоены промышленные регламенты производства субстанций и готовых лекарственных форм П-10М, пеликсима и карбоксима, выпущены опытные промышленные партии этих препаратов. Работа над этими препаратами должна быть продолжена. Необходимо проведение дополнительных исследований с целью создания безопасных и эффективных препаратов, ориентированных на различные возрастные группы населения (дети, пожилые люди).
Углубленное изучение механизмов токсического действия фосфорорганических соединений, основанное на современных достижениях молекулярной биологии, нейрохимии и нейрофизиологии, будет способствовать созданию новых, нетрадиционных медикаментозных средств, воздействующих на ключевые звенья нейротоксических процессов. Это касается избирательных лигандов определенных подтипов рецепторов различных нейромедиаторов и средств, вмешивающихся в их метаболизм; антагонистов рецепторов возбуждающих аминокислот и антагонистов кальция; соединений, обладающих антиоксидантным действием и способных предупреждать пероксидное окисление липидов. Включение наиболее эффективных препаратов из этих групп в схему лечения отравлений нервно-паралитическими ядами позволит увеличить защитный ресурс, используемых в настоящее время антидотов фосфорорганических отравляющих веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Онищенко Г.Г. В сб.: Тез. докл. 2-го съезда токсикологов России. М.: изд. Российского регистра потенциально опасных химических и биологических веществ, 2003, с. 16-18.
2. Преображенский В.Н. В сб.: Тез. докл. 2-го съезда токсикологов России. М.: изд. Российского регистра потенциально опасных химических и биологических веществ, 2003, с. 402-403.
3. Кавальканти Э. Токсикол. вестник, 2002, № 2, с. 2—4.
4. Резолюция 2-го съезда токсикологов России. Токсикол. вестник, 2004, № 1, с. 2—7.
5. Шульга В.Я., Петрунин В.А., Фокин Е.А. и др. В кн.: Разработка и принятие решений по снижению последствий для здоровья населения при террористических актах с применением опасных веществ. Мат. Межд. симп. по антитерроризму. Волгоград: изд. НИИ гигиены, токсик. и проф-патол. ФУ «Медбиоэкстрем», 2002, с. 6—7.
6. Петров А.П., Нечипоренко С.П. В кн.: Разработка и принятие решений по снижению последствий для здоровья населения при террористических актах с применением опасных веществ. Мат. Межд. симп. по антитерроризму. Волгоград: изд. НИИ гигиены, токсик. и профпатол. ФУ «Медбиоэкстрем», 2002, с. 46—47.
7. Евстафьев И.Б., Холстов В.П., Григорьев С.Г. Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева), 1993, т. 37, № 3, с. 50-59.
8. Петров А.Н., Нечипоренко С.П. В сб.: Тез. докл. 2-го съезда токсикологов России. М.: изд. Российского регистра потенциально опасных химических и биологических веществ, 2003, с. 20-21.
9. Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксико-зов: Справочник. Под ред. Е.А. Лужникова. М.: Медицина, 2001, 304 с.
10. Внутренние болезни. Военно-полевая терапия: Уч. пособие. Под ред. A.J1. Ракова и А.Е. Сосюкина. СПб.: ООО «Изд. Фолиант», 2003, 384 с.
11. Руководство по контролю за ядами. Женева. Всемирная организация здравоохранения. (Выпущено изд-вом «Медицина» на русском языке в 1998 г.).
12. Неотложная помощь при острых отравлениях: Справочник по токсикологии. Под ред. С.Н. Голикова. М.: Медицина, 1978, 312 с.
13. Королев С.М., Нечипоренко С.П., Петров А.Н. и др. Методические рекомендации по применению антидотов фос-форорганических отравляющих веществ для оказания медицинской помощи персоналу объектов по уничтожению химического оружия. М.: изд. ФУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ, 2000, 34 с.
14. Vale A. In: Advanced Chemical Warfare/Terrorism Agents Workshop. North American Congress of Clinical Toxicology. Chicago, Illinois, 2003, p. 111.
15. Куцежо C.A., Нечипоренко С.П., Прозоровский В.Б. и др. Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева), 1994, т. 38, № 2, с. 90-93.
16. Колбасов С.Е., Нечипоренко С.П., Петров А.Н. В кн.: Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия. Волгоград: изд. НИИ гигиены, токсик. и профпатол. ФУ «Медбиоэкстрем», 2003, с. 220-221.
17. Dunn M.A., Sidell F.R. JAMA, 1989, v. 262, p. 649-652.
18. FOI briefing book. Chemical weapons — threat, effects and protection. Ed. L.K. Engman, A. Lindblad, A.K. Tunemalm e. a. Stockholm, Sweden, 2002, № 2, 96 p.
19. Софронов Г.А., Прозоровский В.Б., Павлова Л.В. и др. Хим,-фармацевт. ж., 1991, № 1, с. 87—88.
20. Прозоровский В.Б., Павлова Л.В., Суслова П.М. и др. Экс-перим. и клинич. фармакол., 1992, № 1, с. 13—16.
21. Крылов С.С., Ливанов Г.А., Петров А.Н. и др. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холиногропные препараты. СПб.: Лань, 1999, 160 с.
22. Рамш С.М., Петров А.Н. Подходы к рациональному конструированию обратимых ингибиторов ацетилхолинэсте-разы в качестве средств для лечения болезни Альцгеймера. СПб.: изд. СПХФА, 1999, 98 с.
23. McKinney M., Miller С.P., Yamada F. e. a. Eur. J. Pharmacol., 1991, v. 203, p. 303-305.
24. Grunwald J., Raven L., Doctor B.P. e. a. Life Sei., 1994, v. 54, p. 991-997.
25. Gordon R.K., Nigam S.V., Weitz J. A. e. a. J. Appl. Toxicol., 2001, v. 21, p. 47-51.
26. Sidell F. R. In: Textbook of Military Medicine. Part I. Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. Ed. F.R. Sidell. Washington, 1997, 511 p.
27. Eyer P. In: 4th Chemical Medical Defence Conference by the German Ministry Defence, Munich, 1998, p. 51.
28. Военная токсикология, радиология и медицинская защита: Учебник. Под ред. Н.В. Саватеева. Л.: изд. ВМедА, 1987, 355 с.
29. Sipor M.L., Burchnell V, Galbicka G. J. Appl. Toxicol., 2001, v. 21, p. 95-101.
30. Galbicka G., Ritchie V, Ferguson J. e. a. Ibid., 2001, v. 21, p. 109-114.
31. Космачев А.Б., Беляев B.A. , Филько O.A. и др. Эксперим. и клинич. фармакол., 1999, № 4, с. 55—58.
32. Либман Н.М., Кузнецов С. Г. , Локтионов С. И. и др. Хим,-фармацевт. ж., 1998, № 12, с. 21—25.
33. Космачев А.Б., Беляев В.А., Храброва A.B. и др. Эксперим. и клинич. фармакол., 1998, № 5, с. 3—5.
ЪА.Дагаев С.Г., Космачев А.Б., Либман Н.М. и др. Бюлл. эксперим. биол. и мед., 2003, № 5, с. 524—526.
35. Platoff G.E., Baskin S.I., Madsen J.M. In: Occupational, Industrial and Environmental Toxicology. Sec. Ed. M.I. Greenberg. Philadelphia, 2003, p. 258-273.
36. Nechiporenko S.P., Zatsepin E.P. J. of Toxicol. Clin. Toxicol., 2003, v. 41, p. 723.
37. Erdman W.D. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. Exptl. Pathol., 1969, v. 268, p. 61-72.
38.Jong L.P.A., Benschop H.P., van der Berg G.R. e. a. Eur. J. Med. Chem., 1981, v. 16, p. 257-262.
39. Петров В. П., Пиотровский Л.Б., Григорьев H.A. Возбуждающие аминокислоты. Волгоград: изд. Волг. мед. акад., 1997, 167 с.
40. Carpentier P., Foquin A., Dorandeu F. e. a. Neurotoxicology, 2001, v. 22, p. 299-315.
41. Savolainen К. Acta pol. toxicolog., 1993, t. 1, s. 1, p. 12—13.
42. Shih T.M., Mc Donough J.H. J. Biomed. Sei, 1999, v. 6, p. 86-96.
43. Desphande S.S., Smith C.D., Fiebert M.G. Arch. Toxicol., 1995, v. 69, p. 384-390.
44. Le Groot D.M., Bierman E.P., Bruijnzeel P.L.B, e. a. J. Appl. Toxicol., 2001, v. 21, p. 57-65.
45. Nigam S. V, Doctor B.P., Ved H.S. e. a. In: XIth Int. Symp. on Cholinergic Mechanisms Function and Disfunction. St. Moritz, Switzerland, 2002, p. 53.
