Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования марафон в 2011-2012 гг Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг.

М. В. Сухорукова, Е. Ю. Склеенова, Н. В. Иванчик,

А. В. Тимохова, М. В. Эйдельштейн, А. В. Дехнич, Р. С. Козлов

и исследовательская группа «МАРАФОН»*

НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, Смоленск, Россия

В исследование было включено 284 клинических нозокомиальных штамма S. aureus, выделенных в 2011-2012 гг. от пациентов, госпитализированных в 25 стационарах 18 городов различных регионов России. Чувствительность к 19 антимикробным препаратам была определена методом двукратных серийных разведений в соответствии с рекомендациями EUCAST (Ver. 4.0 2014). Из 284 включенных в исследование штаммов 190 (66,9%) являлись мети-циллинорезистентными (MRSA). Наибольшей активностью обладали гликопептиды (ванко-мицин) и оксазолидиноны (линезолид), к которым были чувствительны все исследованные штаммы. Также высокую активность продемонстрировали даптомицин, фузидин, мупироцин, ко-тримоксазол и тигециклин: чувствительными

к первым трём препаратам были 99,6%, к ко-тримоксазолу — 97,2%, к тигециклину — 95% штаммов. Остальные антибиотики проявляли низкую или умеренную активность — от 30,6% для ципрофлоксацина до 85,2% для рифампи-цина. Штаммы MRSA отличались существенно более низкой чувствительностью, по сравнению с MSSA, к гентамицину (24,7% vs 94,7%), клин-дамицину (53,7 vs 96,8%), рифампицину (78,9% vs 97,9%), тетрациклину (46,8% vs 91,5%), хлор-амфениколу (16,8% vs 85,1%), цефтаролину (57,9% vs 100%), ципрофлоксацину (1,6% vs 89,4%) и эритромицину (42,6% vs 89,4%).

Ключевые слова: Staphylococcus aureus, антибиотикорезистентность, нозокомиальные инфекции, MRSA.

Контактный адрес:

Марина Витальевна Сухорукова

Эл. почта: Marina.Sukhorukova@antibiotic.ru

* Астанина М.А., Жданова О.А., Болышева Г.С. (Воронеж), Новикова Р.И. (Ижевск), Валиуллина И.Р. (Казань), Кокарева Т.С., Частоедова А.Н. (Киров), Попов Д.А., Рог А.А., Поликарпова С.В. (Москва), Гординская Н.А., Некаева Е.С., Абрамова Н.В. (Нижний Новгород), Доманская О.В., Землянская О.А., Горюнова Л.А. (Новокузнецк), Скальский С.В., Елохина Е.В., Попова Л.Д. (Омск), Божкова С.А., Гомон Ю.М. (Санкт-Петербург), Кречикова О.И., Мищенко В.М., Рачина С.А (Смоленск), Стреж Ю.А., Гудкова Л.В., Колосова И.П., Вунукайнен Т.М. (Томск), Ортенберг Э.А., Хохлявина Р.М. (Тюмень), Портнягина У.С., Шамаева С.Х., Матвеев А.С. (Якутск), Палютин Ш.Х., Власова А.В., Ершова М.Г. (Ярославль), Лебедева М.С., Феоктистова Л.В. (Новосибирск), Гордеева С.А., Долинина В.В., Чернявская Ю.Л. (Мурманск), Багин В.А., Розанова С.М., Перевалова Е.Ю. (Екатеринбург).

Antimicrobial Resistance of Nosocomial Staphylococcus aureus Isolates in Russia: Results of National Multicenter Surveillance Study «MARATHON» 2011-2012

M. V. Sukhorukova, M. V. Edelstein, E. Yu. Skleenova, N. V. Ivanchik, A. V. Timokhova, E. A. Sheck, A. V. Dekhnich, R. S. Kozlov, and the «MARATHON» Study Group*

Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia

In total 284 clinical nosocomial S. aureus strains isolated in 2011-2012 from patients hospitalized in 25 hospitals in 18 Russian cities were included in the study. Susceptibility to 19 antimicrobials was assessed by serial dilution method in accordance with EUCAST recommendations (ver. 4.0 2014). Methicillin-resistance rate was 66.9%. Antimicrobials with the highest activity with no resistance detected were vancomycin and linezolid. Other highly in-vitro active antimicrobials were dapto-mycin (99.6%), fusidic acid (99.6%), mupirocin (99.6%),

co-tromoxazole (97.2%), and tigecycline (95%). MRSA were substantially less susceptible compare with MSSA to gentamicin (24.7% vs 94.7%), clindamycin (53.7 vs 96.8%), rifampicin (78.9% vs 97.9%), tetracycline (46.8% vs 91.5%), chloramphenicol (16.8% vs 85.1%), ceftaro-line (57.9% vs 100%), ciprofloxacin (1.6% vs 89.4%), and erythromycin (42.6% vs 89.4%).

Key words: Staphylococcus aureus, antimicrobial resistance, nosocomial infections, MRSA.

Введение

По результатам проведённого в 2011-2012 гг. исследования МАРАФОН, доля Staphylococcus aureus в структуре бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций 16,7% (n=284). Сходные показатели (19,5%) распространенности нозокомиальных инфекций, вызванных S. aureus, были получены в сопоставимом по дизайну исследовании, проведенном в РФ в 2006-2008 гг. [1] .

Основной проблемой антибиотикорезистентно-сти S. aureus является устойчивость к b-лактамным антибиотикам. Так, в проведённых ранее многоцентровых российских исследованиях частота мети-циллинорезистентных штаммов S. aureus (MRSA) составила от 33,4% в 2001-2002 гг. до 54,4% — в 2006-2008 гг. [2-5]. Несмотря на наличие целого ряда препаратов, обычно активных в отношении MRSA, к ним также возможно развитие устойчивости [6-8].

Целью данного исследования явилось изучение in vitro активности антимикробных препаратов в отношении клинических нозокомиальных штаммов S. aureus, выделенных от госпитализированных пациентов в различных регионах России в 2011-2012 гг.

Материал и методы

Источники бактериальных изолятов. В исследование включены бактериальные изоляты, представители вида Staphylococcus aureus (n=284), полученные в рамках многоцентрового эпидемиологического исследования антибиотикоре-зистентности возбудителей нозокомиальных инфекций МАРАФОН в 25 стационарах 18 городов России (Воронежа, Екатеринбурга, Ижевска, Казани, Кирова, Москвы, Мурманска, Нижнего Новгорода, Новокузнецка, Новосибирска, Омска, Санкт-Петербурга, Смоленска, Томска, Тюмени, Челябинска, Якутска и Ярославля) с января 2011 г. по декабрь 2012 г. Выделение и первичная идентификация бактериальных изолятов проводились в локальных микробиологических лабораториях клинических центров — участников исследования. Все включенные в исследование изоляты были расценены как нозокомиальные. Распределение исследованных изолятов в соответствии с источниками их выделения и локализацией инфекций представлено на рис. 1. В центральной лаборатории (НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск) проводилась реидентификация 100% штаммов, оценка соответствия штаммов критериям включения/исключения и определение чувствительности к антимикробным препаратам.

* Astanina M. A., Zhdanova O. A., Bolyisheva G. S. (Voronezh), Novikova R. I. (Izhevsk), Valiulina I. R. (Kazan), Kokareva T. S., Chastoedova A. N. (Kirov), Popov D. A., Rog A. A., Polikarpova S. V. (Moscow), Gordinskaya N. A., Nekaeva E. S., Abramova N. V. (Nizhniy Novgorod), Domanskaya O. V., Zemlyanskaya O. A., Goryunova L. A. (Novokuznetsk), Skalsky S. V., Elokhina E. V., Popova L. D. (Omsk), Bozhkova S. A., Gomon Yu.M. (Saint-Petersburg), Kretchikova O. I., Mishenko V. M., Ratchina S.A (Smolensk), Strezh Yu. A., Gudkova K. V., Kolosova I. P., Vunukainen T. M. (Tomsk), Ortenberg E. A., Khokhlyavina R. M. (Tyumen), Portnyagina U. S., Shamaeva S. H., Matveev A. S. (Yakutsk), Palyutin S. H., Vlasova A. V., Ershova M. G. (Yaroslavl), Lebedeva M. S., Feoktistova L. V. (Novosibirsk), Gordeeva S. A., Dolinina V. V., Chernyavskaya Yu.L. (Murmansk), Bagin V. A., Rozanova S. M., Perevalova E. Yu. (Ekaterinburg)

Дыхательная система 23,9

Кожа и мягкие

Брюшная

Мочевыводящая система 1,3

Рис. 1. Распределение нозокомиальных изолятов Staphylococcus aureus в зависимости от локализации инфекции, %

Видовая идентификация и хранение изолятов.

Все исследованные изоляты были идентифицированы методом матрично-ассоциированной лазерной десорбции/ионизации — времяпролетной масс-спек-трометрии (MALDI-TOF MS) с использованием системы Microflex LT и программного обеспечения MALDI Biotyper v.3.0 (Bruker Daltonics, Германия). Изоляты хранили в низкотемпературном холодильнике при температуре -70 °C в триптиказо-соевом бульоне с добавлением 30% глицерина.

Определение чувствительности к антибактериальным препаратам. Определение чувствительности ко всем антибактериальным препаратам, кроме тигециклина, проводили методом двукратных серийных разведений в агаре Мюллера—Хинтон (Oxoid, Великобритания) [9,10], а к тигецикли-ну — методом двукратных разведений в бульоне Мюллера—Хинтон (Oxoid, Великобритания), в соответствии с требованиями Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST, www.eucast. org) и стандартов ISO 20776-1:2006 / ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 [11, 12]. Категории чувствительности изолятов к антимикробным препаратам определяли на основании пограничных значений минимальных подавляющих концентраций (МПК), установленных EUCAST [13]. Для контроля качества определения чувствительности использовали штамм Staphylococcus aureus ATCC®29213.

Результаты исследований_

Результаты определения

(распределение МПК, МПК50, МПК90,

Оксациллин

Линезолид

Ванкомицин

Фузидин

Ко-тримо-ксазол

Рифампи-цин

Ципрофлок-сацин

Клинда-мицин

Гентамицин

Эритромицин

Хлорам-феникол

I 0,4 □ 2,4 0

■ 2,8 0,17 0,8

66,9

J 33,4

54,4

□ 2011-2012 гг.

□ 2006-2008 гг.

□ 2001-2002 гг.

24,

6,9

69,4

I 13,0

54,0

32,0

43,0

27,1

30,6

52,1 53,2

41,9

50,8

39,5

42,9

60,6 57,0

чувствительности % штаммов

по категориям чувствительности) всех протестированных штаммов S. aureus, метициллинорези-

Рис. 2. Нечувствительность (Р+УР) нозокомиальных изолятов S. aureus к антимикробным препаратам* в России по данным многоцентровых исследований НИИАХ/МАКМАХ, %.

* данные по чувствительности к даптомицину, тигециклину и цефтаролину не приведены ввиду того, что активность этих препаратов в исследованиях 2001-2002 гг. и 2006-2008 гг. не определялась.

стентных штаммов и метициллиночувствительных штаммов представлены в табл. 1-3.

В отношении общей популяции включённых в исследование штаммов (табл. 1) из протестированных антибиотиков наибольшей активностью обладали гликопептиды (ванкомицин) и оксазолидино-ны (линезолид), к которым были чувствительны все исследованные штаммы. Также высокую активность продемонстрировали даптомицин, фузидин, мупироцин, ко-тримоксазол и тигециклин: чувствительными к первым трём препаратам были 99,6%, к ко-тримоксазолу — 97,2%, к тигециклину — 95% штаммов. Остальные протестированные антибиотики проявляли низкую или умеренную активностьв отношении 30,6% штаммов (ципрофлоксацин) и 85,2% (рифампицин) (см. табл. 1).

Из 284 включенных в исследование штаммов 190 (66,9%) являлись метициллинорезистентными (MRSA), 94 (33,1%) — метициллиночувствитель-ными (MSSA).

С

с

с

to CN CN to LO Ю сч 00 CN CN

Ю CN ^ Ю LO ю LO CN CN to ^ ^ ^ to ^ ^ CN ^ 3 ш

Л1 Л1 Л1 Л1 Л1

CN

го

®

Ю Ю

О О

М о S S

S ft

S о

rt f^

н си

и н

я rt

ЧО ¡^

о\

К

(ft ci LO ,4 0, 32,0 66,9 ,8 4, 36,3 ,0 5, ,8 ,4 0, 60,6 28,2 69,4 40,8

УР ,4 0, 2, 1,1

о о 47,9 99,6 68,0 0 0 99,6 3, 3 85,2 ,6 61 95,0 97,2 99,6 39,4 ,8 71 30,6 5

CN LO ,0 31 32,0 ,8 2, 24,6

to LO CN 3, ,7 0, ,4 0, ,3 31 ,4 7, ,4 ,4 1,1 1,1 0^8 ci

00 CN 3, ,7 0, ,4 7, ,4 0, ,3 5, ,8 2, ,7 0, ,7 0, ,0 2, ,7 7,

to 22,5 ,4 ,7 3, ,4 0, ,2 3, 23,9 ,4 0, ,4 0, 40,8 20,4

CN ro ,2 3, 2, ,6 ,4 0, ,2 9, ,4 7, ,8 2, ,0 31

to ,4 ,7 0, 2, ,7 9, ,7 0, ,4 0, ,7 0, ,9 3, ,9 4,

00 ,4 0, ,7 0, 34,5 ,5 6, 1,1

5, 2, ,7 0, 25,4 1,1 22,2 ,4 1,1 L/0 ci

CN ,4 0, ,4 0, 48,9 ,2 4, ,4 0, ,7 0, ,6 4, 2, ,4 0, 1,1 ,7 0, ,4 0, ,7 0, 26,8 2,

- 62,3 00 65,0 29,9 53,9 ,4 ,9 4, 1,1 ,9 0, ,6 4, ,9 0, ,4 0, 33,8 ,6

LO C5 22,9 40,5 34,6 2, ,4 38,0 ,4 9, 32,7 ,0 7, 60,2 1,1 ,4 0, ,9 9, ,9 6,

С

S К rt со rt

И

^

s к rt f^ ft О

о ft и к

Ю CN

to ®

го о

о

СЧ

со со

о

Ю

,2 ,0 ,0 ,4 ,4 ,9 ,9 ,4 1 ,8

9, 6, 8, 7, 9, 4, 6, 6,

2 5 2

tO CN

Ю

CN

Ю

со

00

®

СЧ ®~

00 ю

ro to

^ 1-4

ft

, s

S о

я ft S ft

О I—H

s ¡2

ro к

а 4 nj и Я о

я Я Is £

JJ 13 a ^

со^я

cn~ I g ^ ^

H „- W

И hS s g S

л К 2 t—

ГОн^

• s 2

£ е ¡5

* Hi

2 ^^ S и.

s 1 о

ftF ft

s м s

н О S vo S н

К <

к s к К S

я S я s s rt Я s

S о s о

tA и

К К си ft К

ffl «

m

К

s я s

4

s

4 о

СП CD

К

s

4

к s я s s

о M

к s

4

к s

4 4

s я rt

о M

о

к s

4 M

s я rt ft H

4 о

СП \ rt

5 M

6 H

К си

s й

- ч

4 о и

5 к

си

S rt ft

О

ч

К S я rt

о И о ч

о ft к к

m о S 1

« К ft

S о

rt f^

н tu

и н

я rt

чо М

о\ О

К

С

о а> X С - to Щ CN - CN in СЧ in in ®~ to in CN 00 CN to to - - 0,25 0,25 00 2 2 00 2 2 in

о ю ^ с S - to - Щ сч ®~ CN CN oo in сч 00 CN in C5 00 CN in in C5 to 0 to - 2 oo to

(ft ro in Щ oo to" о о СЧ C5 in •«i t^ СЧ 0, ,2 со 00 2, 00 cn 00 in in

УР in ®~ СЧ со

О о CN Щ en cn oo Щ о о in Oi cn c^ oo oo (D c^ со cn in cn in cn Oi cn in to_

CN Щ 00 in ,2 oo

to Щ CN Щ en <o СЧ ci c^

00 CN Щ en n in C5 <o •«i n CO

to СЧ N ro to oo in C5 CN in C5 •«i со со in ®~ in c^ in 0, oo

CN го со to сч in C5 cn 00 о to 2, 00

to Щ c^ a, in in CO

^ C5 C5 со

00 in ®~ oo c^

00 to СЧ oo c^ 2, со

CN 00 to Щ in 00 <o 00 in in со in C5 0, ,0 0, 0,

- сч to Щ ®~ in oo 00 to" oo сч" to_ •«i to" 0, 0, in in

Щ ®~ to сч СЧ CN CN сч oo in CN со CN 00 in 00 ,

Щ СЧ ®~ tO_ СЧ сч oo in cn oo CN in c^ со CN 2, CO in

Щ CN ®~ Щ to_ CN cn •«i cn 00 СЧ

to ® cn c^ t^ 2, to

го ® c^ d! ,

Щ ® 0^ in

С

к к rt со rt

И

^

s к rt f^ ft О

о ft и к

к и к

н о К VQ К н

К <

К S я S S о и к rt ю

к s я S

4

5

ч о

СО

tu К

к

к S я к S о и к S

к S ч

4

5 я rt о и

о

а

л

ч

о

к S

4 и

5 я rt ft н

Н Н Н Н

ч о со \ rt

5 М

о, °

6 ч

К си

1-е к й

4 о и к к

tu

5 rt ft

О

ч

К S я rt

о И о ч

о ft к к

© х а а

С

с

S

к rt со rt

И

^

s к rt f^ ft О

о ft и к

С

С

§ «

S а, S (3

(ft

(ft

CN

Ю

to Ю

CN

CN

го

ю

Ю

CN

to ®

ro о

о

s

M

s

H

о s

VO

s

н

К <

Ю

LO CN

LO

w ^ z;

®~ Г0

®

Ю

§ Й £ ^

- - со ®

LO

Щ Щ СЧ

®" ®" """1 ®

^ Ю £ ^ ^ ^

Ю L/0 L/0 ®" ®" ®"

LO w- Ш

^ й ^ ^

со ю

сч со

О ^ ® 00 о ® ® t o~ ®

^ СП ^ СП ^

О О ® ®

^ ^ cn

Ю CO

ю cn о

тч 00 ®

m а ^

cn

to to

® ® ^ ®

® ® L/0 ® СП СП ^ ^ 00 ^ 00 00

сч CO

CO

со Ю

to 44

cn сч

ci

CN

00

CN ®

ci со

tO~

со

®

со

58,5 ГО

ю СП

ю CN 5, 5

® ,8

45 сч

LO

Г-- со t-^ oo cn oo

cn

со Ю

чч 00

со m

oo чч cn od

CN чЧ

со

cn

сч о

CN

СЧ

co~

со Ю

a,

со

со CO 00

со 00 со

^г. со со

CN ^

CO__

со cn

to to~

CN

to

en 01 ^ со

Ю ®" Ю СЛ CN

tO tO~

CO_

to" S w со

сч

со

LO

к s

Я S S

о M

к rt m

к s я s

к s я s s

о M

к к

tu

§ я

TO

к s

4 M

s я rt ft

. - H

^ cu

4 о со

\ rt § ¡^

й о & H

К си

к ^

I S

ч о M

s к

tu

К

s я rt

о M о 4

rt ft

^ ii

rt О н ft

В

tu S

S

й a ro

MRSA (см. табл. 2) отличались существенно более низкой чувствительностью по сравнению с MSSA к следующим антимикробным препаратам: гентамицину (24,7% vs 94,7%), клиндамицину (53,7 vs 96,8%), рифампицину (78,9% vs 97,9%), тетрациклину (46,8% vs 91,5%), хлорамфениколу (16,8% vs 85,1%), цефтаролину (57,9% vs 100%), ципрофлоксацину (1,6% vs 89,4%), эритромицину (42,6% vs 89,4%) .

Заключение

Несмотря на то что по результатам проведённого исследования, роль S. aureus в этиологии нозокомиальных инфекций в РФ несколько снизилась по сравнению с 20062008 гг. (с 19,5 до 16,7%), проблема устойчивости данного возбудителя к антимикробным препаратам с течением времени наоборот возросла (рис. 2). Так, доля MRSA, составлявшая 33,4% в 2001-2002 гг. и 55,4% в 2006-2008 гг, в 2011-2012 гг. достигла 66,9%. Еще одной группой препаратов, к которым наиболее существенно возросла устойчивость, являются фторхинолоны. Так, если в 2001-2002 гг. и 2006-2008 гг. частота нечувствительных к ципрофлоксацину штаммов составляла 13 и 54% соответственно, то в 2011-2012 гг. эта цифра достигла 69,4%, причём почти все штаммы MRSA (98,4%) были устойчивы к данному препарату.

Несколько антимикробных препаратов, таких как ванкоми-цин, даптомицин, линезолид, ко-тримоксазол, фузидин, тиге-циклин, сохраняют высокую активность, в том числе в отношении MRSA. Тем не менее, отмечено появление устойчивых штаммов к перечисленным антибиотикам, кроме линезо-

лида и ванкомицина. Возможность приобретения устойчивости к линезолиду описана в литературе, а в проведённом исследовании для 6,8% штаммов MRSA МПК ванкомицина составила 2 мг/л.

Несмотря на то, что формально к новому анти-MRSA-цефалоспорину цефтаролину было чувствительно только 57,9% штаммов MRSA, распределение МПК данного препарата носило мономодальный характер, а максимальное значение его МПК составляло 4 мг/л. При этом число штаммов с такой величиной МПК составило всего 2,1%.

В связи с ростом проблемы антибиотикорези-стентности S. aureus и возможностью приобретения устойчивости ко всем имеющимся в настоящее время антистафилококковым антибиотикам, особенно важно дальнейшее систематическое проведение многоцентровых исследований антибиотикоре-зистентности данного возбудителя, а также оценка потенциальной роли новых антибиотиков.

Литература

1. Kozlov R., Edelstain M., Kretchikova O., Ivanchik N., Sukhorukova M., Dekhnich A. Etiology of nosocomiall bacterial iinfections iin Russia. Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28; Washington, DC, USA. Abstract K-4108.

2. Дехнич А.В. ЭйдельштейнИ.А., Нарезкина А.Д., и соавт. Эпидемиология антибиотикорезистентно-сти нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клин микроб и антимикроб химиотер 2002; 4:325-36.

3. Dekhnich A.V., Ryabkova E.L., Kretchikova O.I., Sukhorukova M.V., Stratchounski L.S. Antimicrobial Resistance of Nosocomial Strains of Staphylococcus aureus in Russian ICUs: Results of Multicenter Study. Proceedings of the 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2006 Sep 27-30; San Francisco, CA, USA. Abstract K-794.

4. Дехнич А.В., Никулин А.А., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И., Сухорукова М.В., Козлов Р.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Эпидемиология резистентности штаммов S. aureus, выделенных от пациентов в ОРИТ российских стационаров: результаты многоцентрового исследования. Клин микробиол антимикроб химиотер 2008; 10(4):333-44.

5. Dekhnich A., Nikulin A., Ivanchik N., Kretchikova O., Kozlov R. Susceptibility of Staphylococcus aureus nosocomial isolates in Russia: five-year trends. Proceedings of the 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 2009 May 16-19; Helsinki, Finland. Abstract P1076.

6. Dabul A.N., Camargo I.L. Molecular characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus resistant to tigecycline and daptomycin isolated in a hospital in Brazil. Epidemiol Infect 2014; 142(3):479-83.

7. Tian Y., Li T., Zhu Y., Wang B., Zou X., Li M. Mechanisms of linezolid resistance in staphylococci and enterococci isolated from two teaching hospitals in Shanghai, China. BMC Microbiol 2014; 14(1):292.

8. Mishra N.N., Bayer A.S., Weidenmaier C., et al. Pheno-typic and genotypic characterization of daptomycin-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains: relative roles of mprF and dlt operons. PLoS One 2014; 9(9):e107426.

9. Wiegand I, Hilpert K, Hancock RE. Agar and broth dilution methods to determine the minimal inhibitory concentration (MIC) of antimicrobial substances. Nat Protoc 2008; 3(2):163-75.

10. Andrews J.M. Determination of minimum inhibitory concentrations. J Antimicrob Chemother 2001 48(S1):5-16.

11. ISO 20776-1:2006 "Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices — Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases.

12. Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни.

13. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver. 4.0 2014 (http://www. eucast.org/clinical_breakpoints/).