CC BY
79
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
УДК 615.33: 616.67
АНТИБИОТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
В.Е. Ноников, С.А. Евдокимова, В.Е. Маликов
Центральная клиническая больница с поликлиникой УД Президента РФ
Ключевые слова: антибиотики, пульмонологические больные, пожилой и старческий возраст Key words: antibiotics, aged
Антибактериальные препараты являются краеугольным камнем эффективного лечения всех инфекций нижних дыхательных путей и в первую очередь пневмоний, обострений хронической обструктивной болезни легких, нагнои-тельных заболеваний легких. Эпидемиологическая ситуация в последние годы характеризуется [1,3,6] возросшей этиологической значимостью таких возбудителей, как микоплазма, хлами-
дии, микобактерии и значительным ростом резистентности стафилококков, пневмококков, гемофильных палочек и других грамотрицатель-ных микроорганизмов к наиболее часто применяющимся антибиотикам. В немалой степени возрастание резистентности явилось следствием многолетнего шаблонного применения в амбулаторной практике бисептола (ко-тримоксазол) и полусинтетических тетрациклинов.
Анализ лекарственной терапии в поликлинике [2] показал, что чаще (70%) антибактериальные средства назначались по поводу инфекций верхних и нижних дыхательный: путей. Чаще всего врачами амбулаторного звена в 2004 г. назначались фторхинолоны (35%), доксициклин (16%), аминопенициллины (13%) и бисептол (11%). Можно предположить, что нарастание антибиотикорезистентности предопределено.
Сведения о микроорганизмах, выделенных из мокроты госпитализированных больных, представлены в табл. 1. Весьма наглядно, что пневмококк по-прежнему доминирует (52!%) в качестве ведущего этиологического агента инфекций органов дыхания. Кроме пневмококка из мокроты выделялись культуры зеленящего стрептококка (28%), гемофильных палочек (7,4%), ацинетобактер (3,5%), синегнойная палочка (3,5%), энтеробактер (2,3%), золотистый стафилококк (1,2%), энтерококки (0,8%), эпидермальный стафилококк (0,8%), гемолитический стрептококк (0,4%). Таким образом, как и в предыдущие годы, из мокроты чаще всего выделяются пневмококки, стрептококки, гемо-фильные палочки. Относительно высокая частота грамотрицательной флоры обусловлена тем, что среди обследованных были больные пневмонией, протекающей на фоне нейтропении после полихимиотерапии по поводу опухолей и лейкозов. Кроме того, данные микробиологического исследования включают культуры, выделенные у больных хроническим бронхитом и бронхо-эктатической болезнью.
Таблица 1 Микроорганизмы, выделенные из мокроты больных пульмонологического отделения в 2003 г.
Таблица 2
Некоторые данные о резистентности микроорганизмов к антибиотикам
Мик- Частота резистентных штаммов, %
1 *ии 1'1 а
низм AMO ТИЕН РОЦ ДОКС ЭРИТ ЦЕФ МОК
Пнев- 0 0,9 0,9 12,8 9,0 0 1,9
мококк
Стреп- 0 0 4,2 21,7 25,0 0 0
токок-
ки
Гемоф. 0 0 0 * 42,0 0 0
палоч-
ки
Энте- * 0 0 20,0 * 0 40,0
робак-
тер
Аци- * 11 87,5 0 * 0 40,0
нето-
бактер
Синегн. * 0 62,5 100,0 * 0 14,3
пал.
Примечание. * — Недостаточное для расчета число тестированных штаммов. AMO — амоксициллин/клавулановая кислота, ТИЕН — тиенам, РОЦ — цефтриаксон (роцефин), ДОКС — доксициклин, ЭРИТ — эритромицин, ЦЭФ — цефипим (максипим), МОК — моксифлоксацин (авелокс).
Определенный интерес представляло изучение резистентности микроорганизмов к антибиотикам, применявшимся многие годы, и препаратам, клиническое применение которых началось сравнительно недавно. Рамки статьи не позволяют рассмотреть эту проблему во всем многообразии. Часть данных, полученных в лаборатории микробиологии ЦКБ, приведена в табл. 2. Хорошо видно, что все культуры пневмококков, стрептококков, гемофильных палочек высоко чувствительны к защищенному ами-нопенициллину — амоксициллин/клавулановая кислота, который нами используется с 1992 г. Также высока чувствительность культур названных микроорганизмов и в отношении цефа-лоспорина IV генерации — цефепима, применение которого начато с 2001 г. Стали появляться резитентные штаммы (0,9%) пневмококка к тиенаму (карбапенем) и цефтриаксону, причем к последнему оказались устойчивыми 4,2% штаммов стрептококков. Интересны данные по фтор-хинолону IV генерации — моксифлоксацину, который стал применяться с 2003 г. К нему чувствительны все штаммы стрептококков и ге-мофильныгх палочек, а резистентны лишь 1,9% штаммов пневмококков. Фторхинолоны III (ле-
Микроорганизм Частота выделения, %
Пневмококки 52,1
Стрептококк зеленящий 28,0
Гемофильные палочки 7,4
Энтерококки 0,8
Ацинетобактер 3,5
Синегнойная палочка 3,5
Энтеробактер 2,3
Стафилококк золотистый 1,2
Стафилококк эпидермальный 0,8
Стрептококк гемолитический 0,4
Всего: 100
вофлоксацин) и IV генераций важны тем, что в отличие от фторхинолонов II генерации (офло-ксацин, ципрофлоксацин) способны подавлять пневмококки и стрептококки. Эти антибактериальные средства активны также в отношении внутриклеточных агентов — микоплазм и хла-мидий. Бета-лактамные антибиотики (пеницил-лины, цефалоспорины, карбапенемы), несмотря на широкий спектр действия, внутриклеточные агенты не подавляют. К доксициклину резистентны 12,8% штаммов пневмококков и 4,2% культур стрептококков. К эритромицину резистентны 9% штаммов пневмококков, 25% культур стрептококков и 42% штаммов гемофиль-ных палочек. Уместно заметить, что из ряда макролидов в отношении гемофильных палочек активными считаются [1,6] только азитроми-цин и кларитромицин.
Наиболее логичным и последовательным представляется выбор антибиотика после установления этиологического агента. Для этого применяют традиционное бактериологическое исследование мокроты с использованием элективных питательных сред и количественной оценкой выделенной микрофлоры. Для идентификации таких агентов, как микоплазма, хлами-дии, легионелла используются серологические методы. Это реакция связывания комплемента, реакция непрямой иммунофлюоресценции и тест ELISA. Следует отметить, что даже использование всех перечисленных методов обеспечивает этиологическую диагностику пневмонии лишь у 50—60% больных [6].
В амбулаторных условиях антибактериальные препараты лицам пожилого и старческого возраста чаще назначаются при остром бронхите, обострении хронической обструктивной болезни легких и реже — больным пневмонией, которые обычно госпитализируются.
Антибиотики применяют при лечении 60—80% больных острым бронхитом. Практических тестов для дифференциации бактериальных и вирусных инфекций нет. Из мокроты при остром бронхите чаще (более 45%) выделяют культуры S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella cat. В последние годы возросла этиологическая значимость Myc. pneumoniae, Chi. pneumoniae. Из всех лекарственных средств при остром бронхите антибактериальные средства вызывают наиболее благоприятный эффект [7]. При лечении острого бронхита могут
использоваться амоксициллин, усиленный ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам), макролиды и фторхинолоны (предпочтительно III—IV генераций). Представляет интерес новый режим дозирования азитро-мицина (зитромакс-ретард), когда курс лечения заключается в однократном приеме 2,0 г препарата. Это лечение отличается хорошей эффективностью, высокой комплаентностью, уменьшением побочных эффектов.
Причиной обострения хронической обструк-тивной болезни легких чаще всего являются такие инфекционные агенты, как S. peumoniae, H. influenzae, Moraxella cat., Myc. pneumoniae, Chi. pneumoniae. На протяжении многих лет при лечении обострений хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких) широко применялись аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), тетрациклины, бисеп-тол, хлорамфеникол (левомицетин). Эффективность этих препаратов доказана статистически [8]. В последние годы в многочисленных исследованиях доказана эффективность макролидов и фторхинолонов. Учитывая региональные особенности резистентности микрофлоры к антибиотикам, целесообразно применять амоксицил-лин, усиленный ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам), макролиды (активные в отношении гемофильных палочек), фторхинолоны (предпочтительно последних генераций). Менее эффективны доксицик-лин и бисептол. Левомицетин в амбулаторной практике применяется редко из-за необходимости контроля за лейкоцитарной формулой (возможность агранулоцитоза). Выбор лекарственных средств может основываться на анализе клинических ситуаций, хотя иногда, при удовлетворительном состоянии пациента, допустимо отложить начало лечения до получения результатов микробиологического исследования.
Практически важно, что показания для назначения антибактериальной терапии определяются при наличии двух из перечисленных признаков (N. Anthonisen's criteria): увеличение объема отделяемой мокроты, появление гнойной мокроты, усиление одышки.
Если установлен диагноз пневмонии, требуется практически немедленное решение о начале антибактериальной терапии и выборе препарата первого ряда. Поэтому начальная антибактериальная терапия является эмпирической,
так как врач ориентируется на собственный опыт и знания, а не на доказательные результаты бактериологических и серологических исследований.
Эмпирический выбор антибиотика для лечения пнневмонии обычно осуществляется после анализа клинической ситуации, потому что в однотипных условиях часто встречаются одни и те же агенты. Внебольничную пневмонию чаще вызывают S. pneumoniae, H. influenzae или их ассоциации, соответственно на эти возбудители и должна быть ориентирована терапия. Весьма активными могут быть ампициллин и амокси-циллин, особенно в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз, а также цефалоспорины III и IV генераций. В последние годы частота пневмонии, вызванной внутриклеточными агентами (Myc. pneumoniae, Chl. pneumoniae, Legionella sp. ) у лиц пожилого и старческого возраста возросла до 10—15%. По нашим данным, так называемые атипичные пневмонии у пожилых лиц чаще вызываются Myc. pneumoniae, в 2—5 раза реже идентифицируется Chl. pneumoniae. Ле-гионеллезные пневмонии у пожилых лиц в нашей стране развиваются казуистически редко. Все эти внутриклеточные агенты лучше всего подавляются макролидами. Интерес представляют фторхинолоны III и IV поколений, которые способны подавлять все перечисленные патогенны [1,3,5,6].
В случаях пневмонии тяжелого течения течения, особенно с бактериемией, полиорганной недостаточностью, внелегочными очагами инфекции, лечение должно начинаться [1,5,6] с внутривенного применения антибиотиков наиболее широкого спектра действия (карбапене-мы, фторхинолоны) или сочетания цефалоспо-ринов III—IV генераций с макролидами.
Пневмонии, вызванные пневмоцистами, наиболее часто развиваются у больных ВИЧ-инфекцией, и наиболее эффективным средством для их лечения является ко-тримоксазол (би-септол). В клинической практике пневмоцист-ные пневмонии встречаются также у лиц, получавших кортикостероиды и иммунодепрессанты по поводу онкологических, гематологических заболеваний и диффузных болезней соединительной ткани.
При внутрибольничной пневмонии наиболее частыми возбудителями являются грамотрица-тельные палочки и стафилококки. Пневмония,
развившаяся после торако-абдоминальных вмешательств, и аспирационные вызываются, как правило, грам отрицательными палочками и (или) анаэробами. Предпочтительны для лечения таких инфекций сочетания метронидазола с цефалоспоринами II—III генераций или ципро-флоксацином. При коме и черепно-мозговых травмах возможна монотерапия цефалоспорина-ми III поколения или ципрофлоксацином, а также сочетание двух антибиотиков — цефалоспо-рина II—III поколения с аминогликозидами.
Наиболее сложна для терапии пневмония, развившаяся у лиц, длительно находящихся в стационаре, получавших повторную антибиоти-котерапию, и в случае продолжительной ИВЛ. В этих случаях значительно возрастает этиологическая значимость синегнойной палочки и внутрибольничной флоры — тех же грамотрица-тельных палочек и стафилококков, но резистентных ко многим антибиотикам. Поэтому лечение подобных пневмоний, как правило, проводится исключительно внутривенным применением антибиотиков резерва (меронем, тиенам, ванко-мицин), или препаратами, активными в отношении синегнойной палочки, или сочетанием антибактериальных средств. Этот же подход соблюдается и при лечении пневмонии, возник-шеей у больных с нейтропенией или тяжелыми иммунодефицитами.
Назначение сочетаний антибиотиков оправдано при лечении пневмонии тяжелого и крайне тяжелого течения, когда возбудитель не уточнен и тяжесть состояния, особенно при вторичной пневмонии, не оставляет времени для традиционной оценки эффективности терапии. Целесообразны сочетания пенициллинов и цефалоспо-ринов с аминогликозидами. Метронидазол сочетают с антибиотиками при вероятной анаэробной инфекции. За рубежом широко рекомендуются [6] сочетания цефалоспоринов с макролидами и аминогликозидов с ципрофлоксацином.
В большинстве случаев антибиотики назначаются в среднетерапевтических дозах. Уменьшение доз препаратов допустимо только при почечной недостаточности, в зависимости от степени которой редуцируется доза. При лечении септической или осложненной пневмонии нередко используются высшие дозы антибактериальных средств.
В отделении пульмонологии ЦКБ при лечении бронхолегочных инфекций у лиц старше
60 лет в последние годы использовались антибактериальные препараты практически всех групп [4], кроме незащищенных пенициллинов, сульфаниламидов, линкозаминов. Чаще всего (38%) использовались бета-лактамные антибиотики. Из них преимущественно назначались цефалоспорины III генерации (обычно это был цефотаксим изредка — цефтриаксон). В 4 раза реже использовался цефалоспорин IV генерации цефепим, который применялся при септическом течении пневмонии и тяжелых инфекциях на фоне нейтропении. Дорогостоящий карбапенем — меропенем назначался в 50 раз реже цефалоспоринов.
Антибиотики-макролиды также применялись широко (27,3%) и использовались 5 перораль-ных препаратов, из которых чаще всего применялся азитромицин. Значительная частота назначения макролидов объясняется подъемом заболеваемости хламидийной и микоплазменной инфекциями, а также широким использованием сочетаний макролидов с бета-лактамными антибиотиками при невозможности этиологической расшифровки пневмоний.
В отделении применялись фторхинолоны II генерации (13,7%) и препараты III—IV генераций — левофлоксацин и моксифлоксацин (3,5%). Эти лекарственные средства чаще всего применялись перорально. При тяжелом течении пульмонологии и сепсисе фторхинолоны использовались внутривенно, а у 33% больных, получавших лечение этими антибактериальными средствами, — использовался режим ступенчатой терапии (ципрофлоксацин и таваник).
Доксициклин назначался при подозрении на хламидийную инфекцию или как альтернативное средство при поливалентной аллергии.
При нагноительных заболеваниях легких (бронхоэктазы, абсцесс, осложненный поликис-тоз) использовались производные нитроимида-зола, применявшиеся внутривенно, перорально и в режиме ступенчатой терапии.
Левомицетин применялся перорально при лечении обострений хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких).
Гликопептиды (эдицин) использовались исключительно при стафилококковом сепсисе.
Обычная продолжительность антибиотикоте-рапии бактериальных пневмоний 7—10 дней. Срок терапии может быть сокращен до 3—5 дней, если используется азитромицин. При микоплаз-
менных и хламидийных пневмониях антибиотики применяются 10—14 сут, а при легионеллез-ных инфекциях — не менее 14 дней (21 день — если легионеллез протекает на фоне любого иммунодефицита).
Эффективность проводимой терапии оценивают через 48—72 ч после ее начала. В этот период лечение не изменяется, если состояние пациента не ухудшилось [1,3,5,6]. Если делается вывод о неэффективности терапии, проводится коррекция лечения, причем наиболее целесообразно применить антибиотик более широкого спектра действия или препарат из другого класса антибактериальных средств. Малая эффективность антибактериальной терапии может быть обусловлена также септическим течением пневмонии и развитием таких осложнений, как абсцедирование или эмпиема плевры.
Иногда коррекция антибактериальной терапии необходима не из-за неэффективности препарата, а в связи с развитием побочных эффектов. Отмена применяемого антибиотика необходима во всех случаях развития аллергических реакций. Если в этот период продолжение химиотерапии необходимо (нередко аллергические реакции возникают на 6—7-й день лечения), то следует продолжать лечение препаратами других групп. В частности, если возникла реакция на пенициллины, то рискованно продолжать лечение любым бета-лактамным антибиотиком (цефалоспорины, карбапенемы). При токсическом побочном эффекте производится замена препарата на антибиотики, которым не свойственны развившиеся нежелательные явления.
Стремление обеспечить высокую эффективность лечения при уменьшении его стоимости и сокращении числа инъекций привело к созданию программ ступенчатой (step-down) терапии. При использовании этой методики [1,3,6] лечение начинается с внутривенного или внутримышечного введения антибиотика. При достижении клинического эффекта, через 2—3 дня от начала терапии применяют антибиотик внутрь. Высокая эффективность подобной методики сочетается со снижением стоимости лечения на 30—60% не только вследствие различной цены на парентеральные и таблетированные препараты, но и за счет уменьшения расхода шприцев, капельниц, стерильных растворов. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами. В нашей
практике в режиме ступенчатой терапии применялись цефалоспорины и фторхинолоны.
При антибактериальной терапии больных пожилого и старческого возраста следует учитывать аллергологический анамнез и возможные побочные эффекты. При использовании сочетания антибиотиков вероятность некоторых побочных эффектов повышается. Так усиливается нефротоксичность, свойственная аминогликози-дам, фторхинолонам и цефалоспоринам в высоких дозах. Соответственно любые сочетания этих антибактериальных средств увеличивают вероятность побочного токсического эффекта. Следует помнить и о редких побочных явлениях: нейромускулярный блок при использовании аминогликозидов, судорожные приступы у лиц с поражением ЦНС при лечении фторхинолона-ми. Массивная и (или) продолжительная антибактериальная терапия может сопровождаться дисбактериозом и грибковой суперинфекцией.
Свойственная пожилым людям полиморбид-ность и необходимость применения лекарственных средств по поводу фоновых заболеваний ориентируют врача на оценку возможного взаимодействия препаратов разных групп. Так при лечении аминогликозидами возрастает нефро-токсичность, если больной получает фуросемид, а эффект аминогликозидов снижается на фоне приема дигоксина. Антациды снижают эффект тетрациклинов и фторхинолонов. При одновременном применении фторхинолонов и корти-костероидов увеличивается вероятность редкого побочного эффекта — разрыва ахиллова сухожи-
лия. Одновременное лечение цефалоспоринами и мочегонными увеличивает риск нефротоксичнос-ти. При использовании цефалоспоринов или мет-ронидазола следует предупреждать больных об абсолютном запрете на прием алкоголя из-за опасности развития антабусной реакции.
Рациональная антибактериальная терапия больных пожилого и старческого возраста подразумевает не только выбор эффективного препарата, его доз и схемы лечения, но и умение избежать побочных эффектов, связанных как с антибиотиком, так и другими лекарственными средствами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.:Ремедиум; 2001. 473.
2. Мун Г.М. Антибактериальные средства в практике врача поликлиники. Клинический вестник 2005; 1: 20-23.
3. Ноников В.Е. Патогенетическая терапия пневмоний. Русский медицинский журнал 2004; 12(12): 11931195.
4. Ноников В.Е., Маликов В.Е., Евдокимова С.А., Лу-кашова Л.Е., Колюбакина И.В. Антибиотики в пульмонологии. Кремлевская медицина — клинический вестник 2005; 1: 20-23.
5. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Краткий справочник по антимикробной химиотерапии. М.: Центр по биотехнологии, медицине и фармации; 2002. 126.
6. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Disease Therapjro Lippincott Williams and Wilkins. 2004. 352.
7. Fahey T. et al. Cochrane Database. 2006. issue 2.
8. Graham V. et al. Antibiotics for Acute Asthma. Co-chrane Database. 2006. issue 2.
Поступила 01.06.2007
