CC BY
155
Роль грамотрицательных бактерий в патологии нижних дыхательных путей
Ю.К. Новиков
Грамотрицательные микроорганизмы, несмотря на принадлежность к условно-патогенной флоре, вызывают тяжелое воспаление в бронхолегочной системе с частой резистентностью к антибактериальным препаратам (АБП) и высокой смертностью.
Смертность при пневмониях в зависимости от возбудителя:
1. Бактерии:
синегнойная палочка 51,1%
клебсиелла 35,7%
кишечная палочка 35,3%
стафилококк золотистый 31,8%
смешанная флора 23,6%
стрептококки А и B 16,7%
легионелла 14,7%
пневмококк 12,3%
хламидия (C. pneumoniae) 9,5%
протей 8,3%
гемофильная палочка 7,4%
микоплазма (M. pneumoniae) 1,4%
2. Вирусы:
гриппа А 9,0%
парагриппа 6,7%
респираторно-синцитиальный 5,0%
гриппа В 0
аденовирусы 0
Внебольничные пневмонии
При внебольничных пневмониях (ВБП) наиболее частыми возбудителями являются:
Streptococcus pneumoniae 20-60%
Haemophilus influenzae 3-10%
Mycoplasma pneumoniae 1-6%
вирусы гриппа 2-15%
Chlamydia pneumoniae 4-6%
Legionella spp. 2-8%
Staphylococcus aureus 3-5%
грамотрицательная флора 3-10%
В 20-30% наблюдений этиология пневмоний не устанавливается. Таким образом, грамотрицательные микроорганизмы не являются доминирующими при ВБП, но вы-
Юрий Константинович Новиков - профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФУВ РГМУ.
зываемые ими пневмонии протекают, как правило, тяжело, в 50-70% сопровождаясь осложнениями.
Легионелла
Легионеллез может проявляться в виде двух основных форм: болезни легионеров (пневмония, вызванная легио-неллой) и понтиакской лихорадки. Смертность при легио-неллезной ВБП в отсутствие лечения или при назначении неэффективных АБП достигает 16-30%, а при госпитальной пневмонии (ГП) - 50%.
Для болезни легионеров характерны: присутствие желудочно-кишечных симптомов (особенно диареи), гипона-триемия, отсутствие эффекта от р-лактамов и аминоглико-зидов. При рентгенологическом исследовании в легких обнаруживают инфильтративные тени со склонностью к слиянию, усиление легочного рисунка, экссудативный плеврит. Рентгенологические изменения появляются к 3-му дню болезни, а их обратное развитие несколько отстает от динамики клинической картины (полная нормализация происходит не ранее, чем через 1 мес).
Редко, но встречаются внелегочные проявления: эндокардит, миокардит, перикардит, синуситы, панкреатит, перитонит, пиелонефрит, парапроктит, особенно у больных с иммунодефицитом.
Понтиакская лихорадка протекает без локальных симптомов (характерны головная боль, повышение температуры тела, недомогание) и проходит без лечения.
В клиническом анализе крови обнаруживаются лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, относительная лимфопе-ния, тромбоцитопения, повышение СОЭ; в анализе мочи -гематурия, протеинурия. В мокроте, окрашенной по Граму, определяются грамотрицательные палочки.
Для подтверждения легионеллезной инфекции используются:
• посев на селективные среды (чувствительность метода до 80%);
• определение антигена в моче иммуноферментным методом (чувствительность около 70%, специфичность до 100%);
• реакция иммунофлюоресценции для определения антигена в мокроте (чувствительность 50-70%);
• определение антител к легионелле в крови - значение имеет исходное увеличение титров в 2 раза, их 4-кратный прирост ко 2-й неделе болезни или одновременное
повышение титров иммуноглобулинов М и G (чувствительность около 70%);
• полимеразная цепная реакция (пока широко не распространена).
При легионеллезной пневмонии наиболее эффективны АБП, создающие высокую внутриклеточную концентрацию: макролиды, тетрациклины, фторхинолоны (офлокса-цин, а также “новые” фторхинолоны - левофлоксацин, ге-мифлоксацин), рифампицин. Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) являются антибиотиками выбора, так как они создают высокую внутриклеточную концентрацию, накапливаясь в ткани легкого, фагоцитах и альвеолярных макрофагах, удобны в применении (однократный или двукратный прием в сутки), малотоксичны по отношению к желудочно-кишечному тракту. При необходимости монотерапия макролидами может быть усилена рифампи-цином. Длительность лечения составляет 10-14 дней (для азитромицина - 7-10 дней), у пациентов с иммунодефицитом - до 21 дня.
При проведении эмпирической терапии тяжелой ВБП при неизвестном возбудителе (с учетом возможности легионеллеза) используются комбинации р-лактамов и мак-ролидов, а также монотерапия “новыми” фторхинолонами, которые обладают широким спектром противомикробной активности, включающим кокковую флору, грамотрица-тельные и атипичные возбудители.
Клебсиелла
Пневмонии, вызванные клебсиеллой, достаточно хорошо изучены. Основой для предположительного этиологического диагноза являются клинические симптомы:
• кашель с мокротой типа “малинового желе”;
• часто скудная аускультативная симптоматика (отсутствие крепитации) при долевом поражении, что связано с обтурацией бронхиол вязкой слизью;
• выраженные воспалительные изменения в крови (лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ);
• долевое поражение легкого при рентгенологическом исследовании, формирование которого отличается от долевой пневмококковой пневмонии (происходит слияние нескольких пневмонических фокусов);
• неэффективность терапии пенициллинами.
В посеве мокроты определяются грамотрицательные палочки, не образующие капсулы. Таким образом, диагноз пневмонии, вызванной клебсиеллой, основан на несоответствии скудной аускультативной картины долевому поражению и на микробиологической идентификации возбудителя.
Эффективна антибактериальная терапия цефалоспо-ринами, аминогликозидами и фторхинолонами (в том числе офлоксацином).
Госпитальная пневмония
ГП - это пневмония, развившаяся не ранее чем через 48 ч после госпитализации пациента (за исключением
инфекционных заболеваний с поражением легких, находившихся к моменту госпитализации в инкубационном периоде).
ГП занимают первое место среди причин смертности от внутрибольничных инфекций, которая достигает 70% (непосредственной причиной гибели больного ГП является в 30-50% случаев).
Сложности, с которыми встречается врач в практической работе, начинаются с эпидемиологии: ГП не относится к заболеваниям, требующим обязательной регистрации, и поэтому нет точной статистики. Предполагается, что ГП возникает у 5-10 больных на 1000 госпитализированных и у 30-100 человек на 1000 - при проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Каждый день пребывания пациента в отделении интенсивной терапии при проведении ИВЛ увеличивает риск развития ГП на 1-3%. Сложность проблемы ГП находит свое отражение и в классификации пневмоний, когда один из ведущих патогенетических механизмов - аспирация (рассматриваемая как при госпитальных, так и при внебольничных пневмониях в разделах патогенеза) выносится в название отдельной рубрикой “аспирационные пневмонии”.
Дифференциальная диагностика ГП сложна, она в первую очередь проводится с неинфекционными поражениями легких, среди которых тромбозы и эмболии легочной артерии, респираторный дистресс-синдром, ателектаз легкого, застойная сердечная недостаточность, лекарственные пневмопатии. Терапевтические проблемы связаны с трудностями этиологической диагностики и возрастающей частотой полирезистентности штаммов госпитальных инфекций.
Этиология
Спектр возбудителей ГП разнообразен и включает как грамположительную, так и грамотрицательную флору, в том числе анаэробную. Выделяют флору, характерную для ранних (возникших до 5 сут с момента госпитализации) и поздних (после 5 сут) ГП. В первом случае возбудители те же, что и при ВБП, а во втором флора меняется на внутрибольничную. Таким образом, заболевшие в стационаре в ранние сроки госпитализации лечатся как пациенты с ВБП.
К возбудителям ранних ГП из грамположительной флоры относится пневмококк (5-20% случаев ГП). Его источником могут быть другие пациенты при воздушно-капельном пути передачи инфекции или сам пациент с наличием пневмококка в верхних дыхательных путях. Грамотри-цательная гемофильная палочка также вызывает ранние ГП, встречаясь у курильщиков и больных хроническим бронхитом.
Поздние ГП, вызываемые грамотрицательными микроорганизмами, встречаются в 20-60% случаев ГП и составляют основные трудности при лечении. Возбудителями служат синегнойная палочка, кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтеробактер, а из грамположительных бактерий - золотистый стафилококк, частота встречаемо-
Таблица 1. Эмпирическое назначение АБП при ГП в зависимости от тяжести, сроков начала и наличия дополнительных факторов риска
Характеристики ГП Основные микроорганизмы и характерные факторы риска Основные АБП
Ранняя и поздняя ГП легкой и средней тяжести без дополнительных факторов риска; тяжелая ранняя ГП без дополнительных факторов риска Ранняя и поздняя ГП легкой и средней тяжести при наличии дополнительных факторов риска* Тяжелая ранняя ГП при наличии факторов риска; тяжелая поздняя ГП Кишечная грамотрицательная флора (не относящиеся к Pseudomonas виды -Enterobacter, E. coli, Klebsiella) Proteus spp., Serratia marcescens, H. influenzaе, метициллинчувствительный S. aureus, S. pneumoniae Анаэробы (недавние хирургические абдоминальные вмешательства, документированная аспирация) S. aureus (кома, черепно-мозговая травма, сахарный диабет, почечная недостаточность) Legionella (лечение высокими дозами глюкокортикостероидов) Pseudomonas aeruginosa (длительное пребывание в палате интенсивной терапии, использование глюкокортикостероидов, антибиотиков, хронические заболевания легких или нагноения) P. aeruginosa; Acinetobacter spp.; предполагаемый метициллинрезистентный S. aureus Цефалоспорины II-III генерации, не обладающие антисинегнойной активностью Р-лактамы с ингибиторами р-лактамаз; при аллергии к пенициллинам - фторхинолон или клиндамицин + азтреонам Клиндамицин или р-лактам с ингибитором Р-лактамаз Ванкомицин (до элиминации метициллинрезистентного S. aureus) Макролид (возможно, в сочетании с рифампицином**) Как при тяжелой ГП (см. ниже) Аминогликозиды или фторхинолоны + один из следующих препаратов: антисинегнойный пенициллин, р-лактам с ингибитором Р-лактамазы, цефепим, цефтазидим, цефоперазон, имипенем/циластатин, азтреонам*** (± рифампицин)
* За исключением иммунодефицита (эта категория больных здесь не рассматривается).
** Рифампицин может быть добавлен при документальном подтверждении легионеллезной инфекции.
*** Эффективность азтреонама ограничивается кишечной грамотрицательной флорой, его не следует сочетать с аминогликозидами, если имеется грамположительная флора или H. influenzae.
сти которого достигает 20-40%. В нижние дыхательные пути эти микроорганизмы попадают из эндогенных источников или от других пациентов и медицинского персонала при интубации трахеи, постановке назогастральных катетеров, через медицинский инструментарий и приборы.
Флора, встречающаяся при ранних и поздних ГП, представлена анаэробами (до 35% случаев) и L. pneumophila (до 10%) из эндогенных источников, водопроводной воды, кондиционеров. M. tuberculosis встречается менее чем в 1% случаев (реактивация эндогенной инфекции или передача от бацилловыделителя). Из многочисленных вирусов для развития ГП имеют значение вирусы гриппа и респираторно-синцитиальный вирус (<1%), заражение происходит от других пациентов и персонала. Аспергиллы и кандиды встречаются менее чем в 1% случаев, заражение происходит эндогенно или от других людей; то же относится и к пневмоцистам.
Приведенные данные не являются абсолютными, и в каждом конкретном случае врач решает вопрос о вероятной этиологии и эмпирической терапии ГП, ориентируясь на местные микробиологические данные, сроки развития, тяжесть заболевания и наличие факторов риска, выявленных при сборе анамнеза и осмотре больного.
Наиболее значимыми факторами риска ГП являются:
• тяжесть основного заболевания;
• длительная госпитализация;
• длительное нахождение в блоке интенсивной терапии;
• пожилой возраст;
• антибактериальная терапия;
• эндотрахеальная интубация;
• трахеостомия;
• терапияантацидами;
• курение;
• хирургические вмешательства;
• уремия.
Перечисленные факторы связаны с орофарингеальной колонизацией микроорганизмов и в основном имеют значение для микроаспирационного механизма развития пневмонии.
Для пациентов, находящихся на ИВЛ, существуют дополнительные факторы риска:
• длительность ИВЛ;
• хронические легочные заболевания;
• подавление сферы сознания за счет заболевания или ят-рогенное;
• торакальные или абдоминальные операции;
• установленный назогастральный зонд;
• проведение бронхоскопии.
Антибактериальная терапия
Предлагаемые отдельными авторами варианты назначения АБП различаются между собой по количеству
критериев, детализирующих клиническую ситуацию. Так как спектр возбудителей ГП в основном известен, то может быть предложен вариант, когда эмпирически назначаются цефалоспорины (цефтазидим, цефепим или це-фоперазон) или азтреонам в монотерапии. Возможна комбинация цефалоспоринов III-IV генерации с амино-гликозидами. При наличии кишечной палочки, помимо цефалоспоринов III генерации, правомерно назначение амоксициллина с клавулановой кислотой. При идентификации энтеробактера кроме цефалоспоринов III-IV генерации назначается ципрофлоксацин, при синегнойной инфекции применяются тикарциллин или азлоциллин (возможно назначение цефепима, цефтазидима или це-фоперазона). Наличие грамположительной флоры требует назначения тикарциллина, ванкомицина или имипене-ма/циластатина. При возможной легионеллезной пневмонии логично назначение рифампицина. При лечении пневмоний, вызванных легионеллами (а также другими “атипичными” возбудителями - хламидиями, микоплазмами), эффективен офлоксацин, который может применяться в виде ступенчатой терапии - сначала внутривенно, а затем внутрь.
Комбинированная терапия основана на сочетании бактерицидных АБП с бактерицидными. Эффект цефа-лоспоринов и пенициллинов усиливается воздействием на грамположительную флору клиндамицина, ванкоми-цина, имипенема/циластатина, а на грамотрицательную флору - аминогликозидов и фторхинолонов (в том числе офлоксацина).
Эмпирическое назначение АБП может быть детализировано с учетом тяжести ГП, сроков ее начала (до или после 5 дней пребывания в стационаре) и наличия факторов риска (табл. 1).
Инфекционное обострение хронического бронхита и ХОБЛ
Хронический бронхит (ХБ) - заболевание, сопровождающееся кашлем с отделением мокроты в течение 2 лет не менее 3 мес в году, при исключении других причин со стороны респираторной и сердечной систем. Суть патогенетического процесса при ХБ - воспаление в бронхах с нарушением мукоцилиарного транспорта. При наличии прогрессирующего ограничения воздушного потока и эмфиземы легких следует говорить о хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ).
Этиология
Ухудшение состояния при ХБ и ХОБЛ может быть связано с воздействием поллютантов (включая табачный дым) и острым инфекционным воспалением, которое в 70% случаев вызывается бактериальной флорой, а в 30% - вирусами и “атипичными” возбудителями (M. pneumoniae, C. pneumoniae). Самыми частыми патогенами среди бактерий становятся Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis.
Частота обнаружения возбудителей при инфекционном обострении ХБ:
H. influenzae 25-58%
S. pneumoniae 7-57%
М. catarrhalis 8-22%
H. parainfluenzae 20-30%
P. aeruginosa 18%
P. aeruginosa + Enterobacteriaceae 30-64%
M. pneumoniae до 8%
C. pneumoniae 7-22%
вирусы 20-30%
Самыми важными клиническими признаками инфекционного обострения ХБ служат классические симптомы: усиление кашля, увеличение количества мокроты, изменение ее цвета, нарастание одышки.
Многочисленными клиническими наблюдениями и строгими многоцентровыми исследованиями подтверждена роль инфекционного обострения в прогрессировании ХОБЛ. С другой стороны, прослежена связь между тяжестью бронхиальной обструкции и спектром микробной флоры. Чем больше выражена обструкция, тем более агрессивная, вирулентная флора выявляется: если при объеме форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) >50% от должного чаще всего обнаруживаются S. pneumoniae и другие кокки, а также H. influenzae, то при ОФВ1 <30% доминируют P. aeruginosa и другие Enterobacteriaceae.
Антибактериальная терапия
При простом бронхите с редкими обострениями назначаются амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, азитромицин, кларитромицин. При гнойном бронхите с частыми обострениями, а также при наличии сопутствующих заболеваний (особенно сердечно-сосудистых), при приеме глюкокортикостероидов, при ОФВ1 <50% от должного терапия включает амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, цефалоспорины II-III генерации, фторхинолоны (в том числе офлоксацин). При персистиру-ющей инфекции с постоянной гиперкринией велика вероятность синегнойной инфекции, ацинетобактера, грибковой флоры, в связи с чем используются антисинегнойные АБП (цефтазидим, аминогликозиды, полимиксин) и фтор-хинолоны.
Фторхинолоны имеют основное значение при лечении инфекций нижних дыхательных путей (хронического бронхита, бронхоэктатической болезни, пневмонии), вызванных, в первую очередь, грамотрицательной аэробной флорой и стафилококками (табл. 2). Анализ результатов лечения офлоксацином обострений ХБ, внеболь-ничных и госпитальных пневмоний у 9466 больных показал, что клинический эффект достигался в 93-100% случаев при высоком проценте элиминации возбудителей (до 97%).
В 2006 г. продолжались многочисленные исследования сравнительной эффективности фторхинолонов III-IV генерации, макролидов, кетолидов и р-лактамных
Таблица 2. Эффективность фторхинолонов при инфекциях нижних дыхательных путей*
Препарат, способ применения Число больных Суточные дозы, мг клиническая элиминация возбудителя
Ципрофлоксацин внутрь или внутривенно 1085 600-1500 70-100 73-100
Офлоксацин внутрь 1453 400-800 80-100 78-100
Офлоксацин внутрь 553 400-800 70-100 74-100
Пефлоксацин внутрь или внутривенно 267 800 65-90 71-91
Ломефлоксацин внутрь 251 400-600 80-87 78-83
Эффективность, %
* Scully B.E. // Quinolone Antimicrobial Agents / Ed. by Hooper D.C., Wolfson J.S. Washington, 1993.
АБП при инфекционном обострении ХБ и ХОБЛ. Уточняются показания к назначению АБП, из прямых показаний указывается на необходимость в вентиляционном пособии и сопутствующую сердечно-сосудистую патологию. Назначение АБП в соответствии с этими критериями позволяет добиться эрадикации микробной флоры и продлить ремиссию. Объективными критериями активности воспаления являются нарушение мукоцилиарного транспорта, бронхиальная обструкция, высокая вязкость и ци-тоз мокроты. Выявлена положительная динамика этих показателей при проведении терапии фторхинолонами Ш—1У генерации по сравнению с терапией макролидами и Р-лактамами. Если р-лактамы цефдиторен и цефурокси-ма аксетил при лечении инфекционного обострения ХБ оказались эффективны в 79,9 и 82,7% случаев, то “новые” фторхинолоны левофлоксацин и моксифлоксацин - в 94 и 91%. В другом исследовании клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина составила 89 и 85%. Получены также данные о высокой клинической эффективности при инфекционном обострении ХБ нового фтор-
хинолона прулифлоксацина и кетолида телитромицина (последний был эффективен в 97% случаев).
Рекомендуемая литература
Craven D.E., Steger K.A. // Chest. 1995. V. 108. № 2. Suppl. P. 1.
Dever L.L. et al. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2002. V. 11. P 911.
Fein A. et al. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections. Caddo, 1999.
Murphy T.F., Sethi S. // Drugs Aging. 2002. V. 19. P 761.
Papi A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 1114.
Patel I.S. et al. // Thorax. 2002. V. 57. P 759.
Pneumonia / Ed. by Torres A., Woodhead M. Sheffield, 1997.
Rohde G. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 37.
Sethi S. et al. // N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. P 465.
Sharma S., Anthonisen N. // Treat. Respir. Med. 2005. V. 4. P. 153.
Soto F.J., Varkey B. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. V. 9. P 117.
Textbook of Pulmonary Diseases / Ed. by Baum G.L. et al. Philadelphia, 1998.
Книги Издательского дома “АТМО
Авдеев С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах
В сжатой форме излагаются основные сведения о бронхиальной астме и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 48 с.
Для врачей-пульмонологов и терапевтов.
Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: Карманное руководство для практических врачей
В сжатой форме излагаются основные сведения о хронической обструктивной болезни легких и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 120 с., ил.
Для врачей-пульмонологов и терапевтов.
j 1*2007
www.atmosphere-ph.ru
