CC BY
308
Антибиотики-макролиды в пульмонологической практике
В.Е. Ноников
Эпидемиологическая ситуация на рубеже ХХ-ХХ1 веков характеризуется увеличивающейся значимостью внутриклеточных возбудителей бронхолегочных инфекций, нарастанием резистентности микроорганизмов к широко применяемым антибактериальным средствам, распространенной сенсибилизацией населения к производным пенициллина и сульфаниламидам.
Первый из макролидов - эритромицин - был создан в 1952 г, однако второе рождение этих антибиотиков состоялось в 1980-е годы, после драматической первой вспышки легио-неллезной пневмонии, сопровождавшейся 30% летальностью. Было быстро установлено, что макролиды являются оптимальными препаратами для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными инфекционными агентами: легионеллой, микоплазмой, хламидиями. Исследовательскими центрами фарминдустрии был создан ряд новых препаратов для перораль-ного и парентерального применения, различающихся по показателям фармакокинетики и фармакодинамики.
Свойства макролидов
Основу химической структуры ма-кролидов составляет макроцикличес-кое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситроми-цин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидеками-цин, спирамицин) макролиды. Азитро-мицин относится к подклассу азали-дов, потому что один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Структурные особенности отдельных
Владимир Евгеньевич Ноников -
профессор, зав. пульмонологическим отделением Центральной клинической больницы Медицинского центра УД Президента Российской Федерации, главный пульмонолог МЦ УД Президента РФ.
препаратов определяют различия в фармакокинетических характеристиках, переносимости, возможности лекарственных взаимодействий, а также некоторые особенности антимикробной активности.
Макролиды хорошо подавляют грамположительные, грамотрица-тельные микроорганизмы и внутриклеточные агенты.
Спектр действия макролидов
Грамположительная флора:
Streptococcus pneumoniae;
Streptococcus pyogenes;
Staphylococcus aureus;
Staphylococcus spp. коагулазоне-гативные.
Грамотрицательная флора:
Moraxella catarrhalis;
Haemophilus influenzae;
Haemophilus parainfluenzae;
Bordetella pertussis.
Внутриклеточные агенты:
Chlamydia pneumoniae;
Mycoplasma pneumoniae;
Legionella pneumophila;
Ureaplasma urealyticum.
Азитромицин и кларитромицин более активны в отношении гемофиль-ных палочек по сравнению с другими макролидами. Кроме описанного спектра действия, кларитромицин может подавлять и микобактерии.
Если учесть, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма, хламидии, а обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), как правило, вызваны пневмококками, гемофильными па-
лочками, моракселлой (реже микоплазмой и хламидиями), то ясно, что макролиды нередко становятся предпочтительными антибиотиками для лечения пульмонологических больных. К недостаткам макролидов можно отнести сравнительно малую активность в отношении гемофильных палочек и моракселлы (более активны кларитромицин и азитромицин) и возможность развития резистентности.
Преимущества макролидов для лечения легочных больных определяются не только спектром действия, но и тем, что эти препараты создают высокие концентрации в тканях легких (табл. 1): концентрации азитромицина и кларитромицина в легочной паренхиме в 8-20 раз, а в альвеолярных макрофагах в 800 раз выше, чем в сыворотке крови.
Особенностью фармакодинамики макролидов является длительный постантибиотический эффект (у азитромицина - до 90 ч), когда при использовании антибиотика в ингибирующих концентрациях антибактериальное действие продолжается после его отмены. Наличие постантибиотического эффекта позволяет сократить продолжительность антибактериального лечения.
В Российской Федерации разрешены к медицинскому применению многие макролиды, которые при перо-ральном применении назначаются в различных дозах и с различными интервалами введения (табл. 2). Эритромицин применяется каждые 6 ч, джо-замицин, мидекамицин и спирами-цин - каждые 8 ч, кларитромицин и
Таблица 1. Концентрации некоторых макролидов в различных средах организма
Макролид Концентрация препаратов, мг/л
плазма легочная паренхима альвеолярные макрофаги
Азитромицин 0,5 4,0 450,0
Кларитромицин 2,51 54,3 1996,0
Рокситромицин 5,6 2,12 ?
Эритромицин 3,08 4,71 39,0
Таблица 2. Дозирование пероральных макролидов
Препарат Разовая доза, мг Интервал введения,ч Суточная доза, мг
Азитромицин* 250-500 24 250-500
Джозамицин 500 8 1500
Кларитромицин 250-500 12 500-1000
Клацид СР 500-1000 24 500-1000
Мидекамицин 400 8 1200
Рокситромицин 150 12 300
Спирамицин 1,5-3,0 млн. ME 8-12 4,5-9,0 млн. ME
Эритромицин 400-500 б 1б00-2000
* В 1-й день лечения назначают 500 мг азитромицина.
рокситромицин - каждые 12 ч, а ази-тромицин и Клацид СР - 1 раз в сутки. Естественно, что препараты, применяемые один-два раза в сутки, характеризуются лучшим комплайнсом.
Сравнительно новая форма клари-тромицина - Клацид СР - метаболизи-руется в печени, образуя метаболит с антибактериальной активностью -14-гидрокси-кларитромицин. In vivo Клацид СР и его метаболит действуют синергически, что значительно (в 2-4 раза) повышает активность препарата против пневмококков, стрептококков, гемофильных палочек. Кроме собственно антибактериального эффекта Клацид СР, снижая уровни воспалительных цитокинов (интерлейкинов 6 и 8, фактора некроза опухолей), оказывает противовоспалительное действие, уменьшает отек слизистой бронхиального дерева, препятствует адгезии бактерий, снижает объем мокроты и улучшает ее реологические свойства.
Помимо пероральных макролидов в нашей стране применяются и лекарственные формы эритромицина, спи-рамицина, кларитромицина и азитро-мицина для парентерального (внутри-венного)введения. При внутривенном
использовании макролидов разовые и суточные дозы соответствуют дозам при пероральном приеме.
Аллергическая сенсибилизация к макролидам сравнительно редка. Среди побочных эффектов преобладают желудочно-кишечные проявления, часть из которых обусловлена способностью макролидов усиливать моторику кишечника. Побочные эффекты более часты при использовании эритромицина. Немаловажно, что макролиды относятся к антибиотикам, безопасным для плода, и могут назначаться при беременности.
Анализ литературных данных показывает, что в странах Западной и Южной Европы широкое применение макролидов привело к росту резистентности к ним пневмококков (до 30% штаммов), тогда как в нашей стране эти показатели по различным оценкам не превышают 4-8%.
Пневмонии
В прошлом эритромицин применялся для лечения пневмоний в качестве альтернативного препарата при непереносимости пенициллинов. С 1980-х годов этиологическая струк-
тура внебольничных пневмоний изменилась: наиболее частыми возбудителями стали пневмококки, гемофиль-ные палочки, микоплазма и хламидии (хотя частота пневмоний, вызываемых внутриклеточными агентами, варьирует в зависимости от эпидемиологической ситуации). Легионеллезные пневмонии относительно редки, но отличаются высокой (до 25%) летальностью. Значительный рост частоты пневмоний, вызванных внутриклеточными микроорганизмами, привел ко второму рождению макролидов, наиболее эффективно подавляющих эти ранее неактуальные или неизвестные агенты.
Появилось понятие “атипичные” пневмонии, под которым понимают пневмонии, протекающие не так, как типичные пневмококковые. Существенно, что пневмонии, именуемые “атипичными”, вызываются внутриклеточными агентами: вирусами, микоплазмой (50% всех случаев), хлами-диями, легионеллой. Краткие отличия “атипичных” пневмоний приведены в табл. 3. Инфекция часто передается от человека к человеку (в последние годы нам пришлось наблюдать несколько вспышек микоплазменных и хлами-дийных пневмоний в семьях и на работе). Заболевание обычно начинается с продромального периода, протекающего по типу ларинготрахеита. Лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево обычно не отмечаются. Кашель, как правило, сухой или с отделением скудной слизистой мокроты, иногда коклюшеподобный. Бактериологические исследования неинформативны. На рентгенограммах легких чаще, чем обычно при пневмониях, отмечаются интерстициальные измене-
Таблица 3. Сравнительные признаки типичных и “атипичных” пневмоний (по H. Zackon, 2000)
Признаки Характер пневмонии
типичная “атипичная”
Клиническая картина Острое начало, продуктивный кашель, часто плевральная боль Обычен продромальный период, кашель часто сухой, плевральная боль редка
Рентгенологические данные Обычно один фокус Один или несколько фокусов, интерстициальные изменения
Бактериологическое исследование мокроты Часто определяется возбудитель Нет результатов
Посев крови Часто положителен Нет результатов, но доказательны серологические тесты
Лейкоцитоз >10 х 109/л <10 х 109/л
Палочкоядерный сдвиг >10% <10%
в-лактамы Эффективны Неэффективны
Патогенез Аспирационный путь Ингаляционный путь
Передача от человека человеку Нет Часто
ния, иногда сочетающиеся с лимфаде-нопатией средостения. Окончательный диагноз возможен путем серологического исследования парных сывороток (с интервалом в 2 нед). Существует экспресс-диагностика болезни “легионеров” методом определения антигена легионеллы в моче, но в нашей стране это исследование пока не получило широкого распространения.
При установлении диагноза пневмонии врач должен принять решение о назначении антибактериальной терапии. Выбор антибиотика первого ряда практически всегда является эмпирическим, при этом важны знания, практический опыт врача и правильная оценка клинической ситуации. Так, если пневмония аспирационная, антибиотик должен быть ориентирован на анаэробы и грамотрицательную флору. Если внебольничная пневмония развилась у молодого пациента, то вероятные возбудители - пневмококки, микоплазма и хламидии, и препаратом выбора могут быть макролиды. Если пневмония развилась на фоне хронического бронхита, следует предполагать наличие пневмококка или гемо-фильной палочки. Крайне важно, чтобы врач точно знал спектр действия антибиотиков, аллергологический анамнез больного, эпидемиологическую ситуацию, региональные особенности резистентности микроорганизмов.
Современные программы лечения пневмоний легкого течения предусматривают возможность перорального назначения макролидов или респираторных фторхинолонов (левофлокса-цин, моксифлоксацин). Если пациент госпитализируется по поводу пневмонии средней тяжести или тяжелого течения, то часто практикуется деэска-лационная терапия, когда назначают сочетание антибиотиков - обычно в-лактама (аминопенициллины, цефа-лоспорины, карбапенемы) с макроли-дом (исходя из возможности легио-неллезной или хламидийной инфекции). После уточнения этиологического диагноза один из препаратов отменяется. При тяжелом течении пневмонии антибиотики применяют внутривенно.
Следует считаться с затратами на антибактериальную терапию, которые могут быть весьма значительными. В последние годы успешно применя-
ется так называемая ступенчатая терапия. При использовании этой методики лечение начинается с внутривенного применения антибиотика. По достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 дня), когда состояние больного улучшилось, нормализовалась или снизилась температура тела, уменьшился лейкоцитоз, возможен переход на пероральное применение антибиотиков, если предполагается хорошая всасываемость. Ступенчатая терапия отличается высокой эффективностью и меньшей стоимостью - не только вследствие различия цен на парентеральные и пероральные препараты, но и за счет уменьшения расхода шприцев, инфузионных систем, стерильных растворов. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами. В схемах ступенчатой терапии нередко используются два препарата, причем для перорального этапа лечения нередко (особенно в США) применяют кларитромицин. Предпочтительной, однако, представляется монотерапия в ступенчатом режиме, поскольку при таком лечении оценка эффективности и переносимости парентерального препарата позволяет прогнозировать успех перорального этапа.
При внутрибольничных пневмониях основными возбудителями являются энтеробактерии и резистентные стафилококки, и макролиды, соответственно, применяются реже.
Инфекции бронхов
Острый бронхит чаще всего вызывают вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы, риновирусы и коронавирусы. Пока не существует универсальных противовирусных препаратов, такие бронхиты обычно лечат симптоматически. Антибактериальная терапия эффективна против таких возбудителей острых бронхитов, как микоплазма, хла-мидии, пневмококки, гемофильные палочки, моракселла. Применяют до-ксициклин (не назначается лицам моложе 17 лет и беременным), макролиды, респираторные фторхинолоны.
Наиболее частыми агентами, вызывающими обострение ХОБЛ, являются пневмококки, гемофильные палочки, моракселла, микоплазма, хламидии, вирусы (каждым из этих внутриклеточ-
ных агентов обусловлено до 10% обострений ХОБЛ). Показаниями для назначения антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ служат признанные во всем мире критерии: увеличение количества отделяемой мокроты и/или появление гнойной мокроты и усиление одышки. В амбулаторной практике оптимальным будет перо-ральный антибиотик, с наибольшей вероятностью подавляющий инфекционный агент. Это могут быть в-лактамные антибиотики, но спектр их активности не распространяется на внутриклеточные агенты. Поэтому предпочтительны макролиды, подавляющие гемофиль-ные палочки (кларитромицин, азитро-мицин), или фторхинолоны.
Воспалительная концепция бронхиальной астмы (БА) отражает возможность участия инфекции в патогенезе заболевания. Лечение инфекционно-зависимой БА проводится по общепринятой программе в зависимости от тяжести с использованием противовоспалительных средств и бронхорасширяющих препаратов. Обострению инфекционно-зависимой БА обычно предшествует инфекционный эпизод в виде острой респираторной инфекции, острого бронхита, обострения хронического бронхита или пневмонии. Это и определяет целесообразность применения антибактериальной терапии наряду с повышением дозировок ингаляционных бронхолитиков, применением системных глюкокортикостероидов и т.д. При БА не используются наиболее аллергенные антибиотики - пенициллины, а если есть указание на сенсибилизацию к ним, следует настороженно относиться ко всем в-лактамным антибиотикам. В генезе БА в последнее время стали обоснованно подозревать хламидийную инфекцию, поэтому предпочтительно при обострениях инфекционно-зависимой БА использовать доксициклин (если ранее его нечасто назначали пациенту), макролиды, фторхинолоны.
Приведенные данные и собственный многолетний опыт свидетельствуют о том, что в настоящее время анти-биотики-макролиды занимают одну из основных позиций в лечении бронхолегочных инфекций. >
С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
