CC BY
110
Антибиотическая активность пробиотического штамма Bacillus subtilis 534 в отношении клинических изолятов Acinetobacter baumannii
О. В. ЕФРЕМЕНКОВА'*, Н. И. ГАБРИЭЛЯН2, И. А. МАЛАНИЧЕВА', Т. А. ЕФИМЕНКО', Л. П. ТЕРЕХОВА', В. В. УДАЛОВА', А. А. ГЛУХОВА', Е. А. РОГОЖИН', В. А. АЛФЕРОВА', В. А. КОРШУН', М. Х. КУБАНОВА2, И. В. ДРАБКИНА2, Т. В. КРУПЕНИО2
' Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе, Москва
2 Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В. И. Шумакова Минздрава России, Москва
Antibiotic Activity of Probiotic Strain Bacillus subtilis 534 Against Clinical Isolates of Acinetobacter baumannii
O. V. EFREMENKOVA'*, N. I. GABRIELYAN2, I. А. МА1_А1\|1СНЕУА', Т. А. ЕЕ1МЕ1\|КО',
L. P. TEREKHOVA', V. V. UDALOVA', A. A. GLUKHOVA', E. A. ROGOZHIN', V. A. ALFEROVA',
V. A. KORSHUN', M. KH. KUBANOVA2, I. V. DRABKINA2, T. V. KRUPENIO2
' Gause Research Institute of New Antibiotics, Moscow
2 Academician V. I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs, Moscow
Пробиотический штамм Bacillus subtilis 534 — основа лекарственного препарата споробактерина, в условиях глубинного культивирования проявляет антибиотическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также грибов. Спектр антимикробной активности культуральной жидкости зависит от сроков культивирования и интенсивности аэрирования. Установлено, что компонент №1 антибиотического комплекса эффективен в отношении клинических изолятов Acinetobacter baumannii: из 24 изолятов 20 чувствительны к компоненту №1, в том числе из 16 панрези-стентных изолятов чувствительны 15.
Ключевые слова: пробиотик, Bacillus subtilis, антибиотик, антибиотикорезистентность, Acinetobacter baumannii.
Probiotic strain Bacillus subtilis 534 is the base of sporobacterin, a pharmaceutical. In submerged culture it showed antibiotic activity against many of gram-positive and gram-negative bacteria and fungi. The spectrum of the antimicrobial activity of the culture fluid depended on the cultivation time and aeration intensity. It was shown that component No. 1 of the antibiotic complex was effective against clinical isolates of Acinetobacter baumannii: 20 out of 24 isolates were susceptible to component No. 1, including 15 strains out of 16 panresistant isolates.
Key words: probiotic, Bacillus subtilis, antibiotic, antibiotic resistance, Acinetobacter baumannii.
АЫпеОЬа&ег Ьаишаппи — грамотрицательная условно патогенная бактерия, широко распространённая во внешней среде. За последние десятилетия резко возрастает число случаев инфицирования этой бактерией, которая становится всё более агрессивным патогеном, в том числе возбудителем нозокомиальных инфекций. Данный патоген поражает различные органы и особенно опасен для людей с ослабленным иммунитетом, например, для пациентов палат интенсивной терапии или пожилых людей в домах престарелых [1—6]. По мере распространения инфицирования А.Ьаишаппи растёт доля штаммов этого вида с устойчивостью к антибиотикам, в том числе с мно-
© Коллектив авторов, 2016
Адрес для корреспонденции: * E-mail: [email protected]
жественной лекарственной устойчивостью и пан-резистентных, что повышает процент летальных исходов [7—9]. В настоящее время определены шесть особо опасных видов антибиотикорезис-тентных болезнетворных бактерий, объединённых в группу Б8КЛРБ, одна из которых — А.Ьаишаппи [10, 11].
Для лечения пациентов, инфицированных резистентными штаммами А.Ьаишаппи, предлагаются схемы комбинированного применения антибиотиков и ужесточение мер санитарии [12—15]. Очевидно, что в сложившейся ситуации, наряду с контролем эпидемиологической обстановки, изучением механизмов резистентности и разработкой схем лечения, требуются новые эффективные антибиотики, а также антибиотики резерва.
Большое значение для профилактики и лечения инфекционных заболеваний имеет примене-
ние пробиотиков. В частности, представляет интерес использование в медицинской практике транзиторных пробиотиков, например, бацилл. Одним из лекарственный препаратов на основе бациллярных пробиотиков является споробакте-рин, эффективность которого показана в ряде публикаций [16—20]. Одним из факторов сложный взаимоотношений бациллярныгх пробиоти-ков с микрофлорой пациента является биосинтез антибиотиков. Ранее нами бышо показано, что пробиотический штамм Bacillus subtilis 534, представляющий основу лекарственного препарата споробактерина, в условиях глубинного культивирования in vitro образует не менее трёх антибиотиков с разным антимикробным спектром [21]. Поскольку вид B.subtilis является космополитом и встречается в разных природныгх экосистемах, ему свойственна широкая приспособляемость к разным условиям среды, что в частности выражается в большом разнообразии образуемый антибиотиков, отличающихся как по химической природе, так и по спектру антимикробного действия [22].
Целью настоящего исследования было изучение антимикробной активности пробиотическо-го штамма Bacillus subtilis 534. В работе использовали коллекционные тест-штаммы разных видов, а также 24 клинических изолята патогенной бактерии A.baumannii, выделенные от пациентов реанимационных отделений.
Материал и методы
Объект исследования. Объектом исследования быи штамм Bacillus subtilis 534 — основа лекарственного препарата споро-бактерина и образуемый им компонент №1 антибиотического комплекса. Штамм B.subtilis 534 быи депонирован в Коллекции культур микроорганизмов Института по изысканию новый антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе под номером ИНА 01122.
Штаммы микроорганизмов. В качестве тест-микроорганизмов для определения антимикробной активности использовали 12 коллекционных тест-штаммов: грамположитель-ные бактерии Bacillus subtilis АТСС 6633, B.mycoides 537, B.pumilus NCTC 8241, Leuconostoc mesenteroides VKPM B-4177, Micrococcus luteus NCTC 8340, Staphylococcus aureus FDA 209P (MSSA), S.aureus INA 00761 (MRSA), грамотрицательные бактерии Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Comamonas terrigena VKPM B-7571, грибы Aspergillus niger INA 00760, Saccharomyces cerevisiae RIA 259. Клинические изоляты Acinetobacter baumannii выделены в 2015—2016 гг. Идентификацию изолятов A.baumannii и определение их чувствительности к 15 антибиотикам проводили на автоматическом бактериологическом анализаторе для идентификации микроорганизмов Siemens MicroScan Walk Away — 96 Plus System (США).
Условия культивирования. Для поверхностного культивирования штамма 534 и тест-штаммов использовали модифицированную агаровую среду №2 Гаузе следующего состава (%): глюкоза — 1, пептон — 0,5, триптон — 0,3, NaCl — 0,5, агар — 2, вода водопроводная; рН 7,2—7,4. Для глубинного культивирования использовали ту же среду без агара. Глубинное культивирование штамма 534 осуществляли в колбах Эр-ленмейера объёмом 750 мл с объёмом среды от 100 до 300 мл на роторной качалке (220 об/мин) при 28°С. Засев проводили суспензией спор в количестве 106 спор/мл. Грибные тест-
культуры C.terrigena VKPM B-7571 и L.mesenteroides VKPM B-4177 выращивали при температуре 28°С, все другие штаммы, включая пробиотический штамм B.subtilis 534, — при 37°С.
Определение антимикробной активности. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар. Для этого на поверхность агаровой среды с высеянным газоном тест-штаммов или клинических изолятов A.baumannii помещали бумажные диски диаметром 6 мм с нанесённым исследуемым образцом. Культуральную жидкость штамма 534 в количестве 100 мкл закапывали в лунки диаметром 9 мм. Через сутки инкубирования определяли диаметры зон задержки роста микроорганизмов.
Выделение и предварительная очистка антибиотика. Через колонку, заполненную 80 мл сорбента Amberlite XAD-2, пропускали 0,8 л культуральной жидкости штамма B.subtilis 534. Антибиотик десорбировали смесью н-бутанол-ацетон-вода (1:1:1) при нейтральном значении рН. Полученные элюаты упаривали в вакууме досуха при 37°С и сухой остаток растворяли в 60% водном этаноле. Дальнейшую очистку антибиотика проводили в колонке, заполненной силикагелем Kieselgel 60 (фирма Merck), используя ступенчатую элюцию растворителями хлороформ-метанол (9:1, 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5). Для выделения компонента №1 фракции с колонки проверяли на биологическую активность в отношении тест-штамма S.cerevisiae. Активную фракцию упаривали досуха, растворяли в метаноле и анализировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах с силикагелем в системе растворителей этилацетат-метанол (1:4) с последующей биоавтографией на газоне тест-штамма. Спектр УФ-поглощения определяли на спектрофотометре UV-1601 PC (Shimadzu, Япония).
Результаты и обсуждение
Ранее нами бышо установлено, что при глубинном культивировании штамма 534 в разные сроки наблюдается проявление антибиотической активности в отношении разных тест-штаммов [21]. Из этого быш сделан вывод о способности штамма 534 образовывать не менее трёх антибиотиков с разным антимикробным спектром. Продолжая эти исследования, мы варьировали условия аэрирования за счет изменения обыёма среды в колбах. Было показано, что увеличение обыёма среды в колбах со 100 мл до 200 мл приводит к уменьшению противогрибковой активности, а в колбах с 300 мл среды противогрибковая активность отсутствует. В отношении грамположитель-ных бактерий B.subtilis АТСС 6633, B.mycoides 537, B.pumilus NCTC 8241, L.mesenteroides VKPM B-4177, M.luteus NCTC 8340 наблюдали другую тенденцию — в колбах со 100 мл среды активности нет, но она проявляется на высоком уровне при ухудшении аэрирования. На активность в отношении двух штаммов золотистого стафилококка (S.aureus FDA 209P и S.aureus INA 00761) условия аэрирования существенного влияния не оказывали. Активность в культуральной жидкости в отношении грамотрицательных тест-штаммов E.coli ATCC 25922, P.aeruginosa ATCC 27853 и C.terrigena VKPM B-7571 на этом этапе обнаружена не была. В табл. 1 приведена антибиотическая активность, которую способен проявлять штамм 534 в условиях глубинного культивирования при варьировании сроков и условий аэрирования.
Таблица 1. Антимикробный спектр и наивысший установленный уровень антибиотической активности куль-туральной жидкости (К.Ж.) штамма B.subtilis 534 и выделенного из нее сырца компонента №1
Тест-штаммы _Зона задержки роста (мм)
К.Ж. Компонент № 1
Staphylococcus aureus INA 00761 (MRSA) 18- 20 7-9
Staphylococcus aureus FDA 209P 27- 30 8-10
Bacillus subtilis ATCC 6633 10- 12 Следы
Bacillus mycoides 537 16- 18 10
Bacillus pumilus NCTC 8241 22- 24 10
Micrococcus luteus NCTC 8340 23- ■25 0
Leuconostoc mesenteroides VKPM B-4177 16- 18 0
Escherichia coli ATCC 25922 0 10-15
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 0 0
Comamonas terrigena VKPM B-7571 0 0
Saccharomyces cerevisiae RIA 259 13- 14 13-14
Aspergillus niger INA 00760 13- 14 13-14
Таблица 2. Эффективность сырца компонента №1 антибиотического комплекса пробиотического штамма Bacillus subtilis 534 в отношении клинических изолятов Acinetobacter baumannii
№№ клинических изолятов Зоны подавления роста Отношение клинических изолятов к 15 антибиотикам
под действием компонента №1, мм R I S
1630 9 15 0 0
1839 9 14 1(SAM) 0
2050 9 15 0 0
2455 8 15 0 0
2617 12 15 0 0
3037 10 14 1(GM) 0
3050 0 13 2(GM, PIP) 0
3122 7 15 0 0
3164 0 13 2(GM, LVX) 0
3166 7 15 0 0
3208 8 15 0 0
3238 7 12 3 (GM, CEP, SAM) 0
3255 Следы 15 0 0
3275 Следы 3 5 (PIP, GM, CRO) 7 (AN, CEP, SAM,
CIP, LVX, MEM, NN)
3613 Следы 15 0 0
4006 Следы 15 0 0
4066 Следы 15 0 0
4074 Следы 15 0 0
4165 9 12 1(MEM) 1(Te)
4200 Следы 15 0 0
4315 Следы 15 0 0
4354 8 15 0 0
4372 0 15 0 0
4374 0 13 1(MEM) 1(Te)
Примечание. Резистентность определяли к 15 антибиотикам: амикацин (AN), ампициллин/сульбактам (SAM), гентамицин (GM), имипенем (IPM), левофлоксацин (LVX), меропенем (MEM), пиперациллин (PIP), тетрациклин (Te), тобрамицин (NN), триметоприм/сульфаметоксазол (SXT), цефепим (FEP), цефотаксим (CTX), цефтазидим (CAZ), цефтриаксон (CRO), ципрофлоксацин (CIP). R - устойчивость, I - промежуточная чувствительность, S -чувствительность. «Следы» - толщина кольца зоны задержки роста вокруг диска с испытуемым на антибиотическую активность образцом не превышает 1 мм.
Из трёх ранее описанных компонентов был наработан сырец компонента №1 антибиотического комплекса [21]. Для этого использовали культуральную жидкость штамма 534 в возрасте двух суток, когда проявляется наивысшая активность в отношении грибных тестов. Биологическим тестом при выделении и очистке антибиотика был штамм пекарных дрожжей S.cerevisiae RIA 259. Зона, обладающая антибиотической активностью в отношении S.cerevisiae RIA 259, на ТСХ
имеет Ш=0,5 на пластинах с силикагелем в системе растворителей этилацетат—метанол (1:4). Антибиотик, элюированный из активной зоны, поглощает свет при длине волны 222, 267, 275 и 287 нм, что позволяет отнести его к антибиотикам полиенам, а именно к триенам. В системе хлороформ—метанол (9:1) антибиотик имеет Ш=0,76. В итоге из 0,8 л культуральной жидкости было получено 52 мг сырца компонента №1 антибиотического комплекса штамма 534. Для определения
антибиотического спектра сырца компонента №1 мы использовали 12 коллекционных тест-штаммов. На диски наносили по 100 мкг сырца в 5 мкл 50% водного этанола. Наряду с активностью в отношении бацилл, золотистого стафилококка и грибов, быша установлена антибиотическая активность по отношению к тест-штамму E.coli ATCC 25922. Это является результатом концентрирования антибиотика в ходе выделения и очистки, что позволило проявиться активности в отношении E.coli ATCC 25922 — одного из трёх использовавшихся тест-штаммов грамотрица-тельных бактерий (см. табл. 1). После этого было принято решение исследовать антибиотическое действие сырца компонента №1 в отношении клинических изолятов A.baumannii. Было исследовано 24 изолята, полученных от разных больных и отличающихся по спектру устойчивости к 15 антибиотикам медицинского назначения: 2 изолята чувствительны только к тетрациклину (Те) и обладают промежуточной чувствительностью к меропенему (MEM), 1 изолят чувствителен к 7 антибиотикам и обладает промежуточной чувствительностью к 3 антибиотикам (PIP, GM, CRO); 16 изолятов панрезистентны, т.е. устойчивы ко всем 15 антибиотикам. Из 16 панрезистент-ных изолятов A.baumannii 9 чувствительны к ком-
ЛИТЕРАТУРА
1. Sengstock D.M., Thyagarajan R, Apalara J., Mira A., Chopra T, Kaye K.S. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: an emerging pathogen among older adults in community hospitals and nursing homes. Clin Infect Dis 2010; 50: 12: 1611—1616.
2. Howard A., O'Donoghue M, Feeney A., Sleator R.D. Acinetobacter baumannii: an emerging opportunistic pathogen. Virulence 2012; 3: 3: 243—250.
3. Чеботарь И.В., Лазарева A.B., Масалов Я.К., Михайлович В.М., Маян-ский H.A. Acinetobacter: микробиологические, патогенетические и резистентные свойства. Вестник РАМН 2014; 40: 9—10: 39—50. / Chebotar'I.V., LazarevaA.V., Masalov Ja.K.., Mihajlovich V.M., Majanskij N.A. Acinetobacter: mikrobiologicheskie, patogeneticheskie i rezistentnye svojstva. Vestnik RAMN 2014; 40: 9—10: 39—50. [in Russian]
4. Ghasemian R, Ahanjan M, Ebrahim Fatehi E, Shokri M.Prevalence and antibiotic resistance pattern of Acinetobacter isolated from patients admitted in ICUs in Mazandaran, Northern Iran. Global J Health Science 2016; 8: 11: 112—119.
5. Gong Y, Shen X., Huang G, Zhang C, Xiaoqiang Luo X., Supeng Yin S, Jing Wang J., Fuquan Hu F., Yizhi Peng Y., Li M., Gong Y. Epidemiology and resistance features of Acinetobacter baumannii isolates from the ward environment and patients in the burn ICU of a Chinese hospital. J Microbiology 2016; 54: 8: 551—558.
6. Gonzalez-Villoria A.M., Valverde -Garduno V. Antibiotic-resistant Acinetobacter baumannii increasing success remains a challenge as a nosocomial pathogen. Hindawi Publishing Corporation J Pathogens 2016; 1—10.
7. Durante-Mangoni E., Zarrilli R. Global spread of drug-resistant Acinetobacter baumannii: molecular epidemiology and management of antimicrobial resistance. Future Microbiol 2011; 4: 407—422.
8. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик HB., Тимохова A.B., Шек Е.А., Дехнич A.B., КозловР.С. Антибиоти-корезистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011—2012 гг. Клин микро-биол антимикроб химиотер 2014; 16: 4: 266—272. / Suhorukova M.V., Jejdel'shtejn M.V., Skleenova E.Ju., Ivanchik N.V., Timohova A.V., Shek E.A., Dehnich A.V., Kozlov R.S. Antibiotikorezistentnost' nozokomial'nyh shtammov Acinetobacter spp. v stacionarah Rossii: rezul'taty mnogocentrovogo jepidemiologicheskogo issledovanija MARAFON v 2011—2012 gg. Klin mikrobiol antimikrob himioter 2014; 16: 4: 266—272. [IN Russian]
поненту №1 пробиотического штамма 534, 6 проявляют слабую чувствительность («следы») и только один изолят (№4372) устойчив к компоненту №1 (табл. 2). В общей сложности из 24 изо-лятов 20 чувствительны к компоненту №1.
Заключение
Эффективность лекарственного препарата споробактерина предположительно связана со способностью пробиотического штамма B.subtilis 534 образовывать антибиотики. На примере тест-штаммов, а также клинических изолятов A.bau-mannii с множественной лекарственной устойчивостью показано, что антибиотические соединения штамма 534 способны преодолевать лекарственную устойчивость микроорганизмов. Сам транзиторный препарат споробактерин не обладает антибиотическим действием [21], однако нельзя исключать, что за время прохождения через кишечник, составляющее 8—10 сут, штамм 534 образует антимикробные соединения. Целесообразно дальнейшее химическое изучение, доклиническое и, в случае его успешности, клиническое испытание образуемых антибиотических соединений с точки зрения их применения в качестве медицинских препаратов.
9. Potron A., Poirel L., Nordmann P. Emerging broad-spectrum resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: mechanisms and epidemiology. Int J Antimicrobial Agents 2015; 45: 6: 568—585.
10. Rice L.B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no eskape. J Infect Dis 2008; 197: 8: 1079—1081.
11. Butler M.S., Blaskovich M.A., Cooper M.A. Antibiotics in the clinical pipeline in 2013. Antibiotics 2013; 66: 10: 571—591.
12. Тапальский Д.В., Мозгова A.B., Козлова А.И. Эффективность комбинации антибиотиков в отношении карбапенем-резистентных госпитальных изолятов Acinetobacter baumannii. Клин инфектол парази-тол 2014; 3: 95—103. / Tapal'skij D.V., Mozgova A.V., Kozlova A.I. Jeffektivnost' kombinacii antibiotikov v otnoshenii karbapenem-rezistent-nyh gospital'nyh izoljatov Acinetobacter baumannii. Klin infektol parazitol 2014; 3: 95—103. [in Russian]
13. Tuon F.F., Rocha J.L., Merlini A.B. Combined therapy for multi-drug-resistant Acinetobacter baumannii infection — is there evidence outside the laboratory? J Med Microbiol 2015; 64: 9: 951—959.
14. Leite G.C., Oliveira M.S., Perdigao-Neto L.V., Rocha C.K.D., Guimaraes T., Rizek C., Levin A.S., Costa S.F.Antimicrobial rambinations against pan-resistant Acinetobacter baumannii isolates with different resistance mechanisms. // PlosOne // 2016. http://dx.doi.org/10.1371/journal. pone.0151270
15. Liepins M., Simanis R., Lejnieks A. Decreasing prevalence of multidrug resistant Acinetobacter baumannii in Riga East University hospital. Proceedings of the Latvian Academy of Sciences. Section B 2016; 70: 4: 232—236.
16. Никитенко В.И., Полякова B.C., Никитенко М.В. Препарат споро-бактерин. Новые данные о механизме действия этого и других живых бактериальных препаратов. Науч вест Тюменской мед акад 2001; 2: 70—72. / Nikitenko V.I., Poljakova B.C., NikitenkoM.V. Preparat sporobakterin. Novye dannye o mehanizme dejstvija jetogo i drugih zhivyh bakterial'nyh preparatov. Nauch vest Tjumenskoj med akad 2001; 2: 70—72. [in Russian]
17. Третьяков A.A., Стадников A.A., Валышев A.B. Клинико-экспери-ментальное обоснование применения споробактерина в комплексной терапии при механической желтухе. Аннал травматол ортопед 2001; 2: 42—48. / Tret'jakovA.A., StadnikovA.A., ValyshevA.V. Kliniko-jeksperimental'noe obosnovanie primenenija sporobakterina v komplek-snoj terapii pri mehanicheskoj zheltuhe. Annal travmatol ortoped 2001; 2: 42—48. [in Russian]
18. Габриэлян НИ., Давыдов Д.С., Горская Е.М.Использование споро-бактерина в послеоперационном периоде у пациентов кардиохирур-
гического профиля. Антагонизм in vitro сиоробактерина в отношении нозокомиальных штаммов бактерий. Вестн трансплантол искусств органов 2008; 6: 12—18. / Gabrijeljan N.I., Davydov D.S., Gorskaja E.M.Ispol'zovanie sporobakterina v posleoperacionnom periode u pacientov kardiohirurgicheskogo profilja. Antagonizm in vitro sporobakterina v otnoshenii nozokomial'nyh shtammov bakterij. Vestn transplantol iskusstv organov 2008; 6: 12—18. [in Russian]
19. Сорокина В.О., Минасов Б.Ш., Попова О.В., Попов О.С. Применение сиоробактерина в лечении пациентов с ожоговыми ранами. Мед вестн Башкортостана 2013; 8: 6: 106—108. / Sorokina V.O., Minasov B.Sh, Popova O.V., Popov O.S. Primenenie sporobakterina v lechenii pacientov s ozhogovymi ranami. Med vestn Bashkortostana 2013; 8: 6: 106—108. [in Russian]
20. Казаков Э.Н., Габриэлян НИ, Сенченко O.P., Петраков К.В., Арефьева Л.И., Воронин Е.М. К вопросу о профилактике инфекционных осложнений после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения. Росс мед журн 2013; 2: 13—16. / Kazakov Je.N, Gabrijeljan N.I., Senchenko O.R., Petrakov K.V., Arefeva L.I., Voronin E.M. K voprosu o profilaktike infekcionnyh oslozhnenij posle kardiohirurgicheskih vmeshatel'stv v uslovijah iskusstvennogo krovoobrashhenija. Ross med zhurn 2013; 2: 13—16. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Ефременкова O.B. — руководитель сектора, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе», Москва Маланичева И.А. — с.н.с., ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе», Москва
Ефименко Т.А. — н.с., ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе», Москва
Рогожин Е.А. — н.с., ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе», Москва
Алферова В.А. — м.н.с., ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе», Москва
Коршун В.А. — руководитель лаборатории, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе», Москва
21. Габриэлян НИ, Горская Е.М., Крупенио Т.В., Зенкова В.А., Ефименко Т.А., Маланичева И.А., Сумарукова И.Г., Ефременкова О.В., Евлашки-на В.Ф., Давыдов Д.С. К вопросу оценки антимикробной активности бациллярного пробиотика Bacillus subtilis (штамм 534). Эпидеми-ол инфек бол Актуальные вопросы 2016; 1: 41—47. / Gabrijeljan N.I., Gorskaja E.M., Krupenio T.V., Zenkova V.A., Efimenko T.A., Malanicheva I.A., Sumarukova I.G., Efremenkova O.V., Evlashkina V.F., Davydov D.S. K voprosu ocenki antimikrobnoj aktivnosti bacilljarnogo probiotika Bacillus subtilis (shtamm 534). Jepidemiol infek bol Aktual'nye voprosy 2016; 1: 41—47. [in Russian]
22. Маланичева И.А., Козлов Д.Г., Ефименко Т.А., Зенкова В.А., Кашруха Г.С., Резникова М.И., Королёв А.М., Борщевская Л.Н., Тарасова О.Д., Синеокий С.П., Ефременкова О.В. Новые антибиотики, образуемые штаммами Bacillus subtilis. Микробиология 2014; 83: 4: 445—450. / Malanicheva I.A., Kozlov D.G., Efimenko T.A., Zenkova V.A., Katruha G.S., Reznikova M.I., Koroljov A.M., Borshhevskaja L.N., Tarasova O.D., Sineokj S.P., Efremenkova O.V. Novye antibiotiki, obrazuemye shtamma-mi Bacillus subtilis. Mikrobiologija 2014; 83: 4: 445—450. [in Russian]
Габриэлян Н.И. — заведующая отделом, ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» Минздрава России, Москва
Кубанова М.Х. — врач-бактериолог, ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» Минздрава России, Москва
Драбкина И.В. — врач-бактериолог, ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» Минздрава России, Москва
Крупенио Т.В. — лаборант исследователь, ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» Минздрава России, Москва
