CC BY
13
Summary
The condition of immunity against hepatitis B in children with diseases of kidneys has been investigated: reconvalescent of different forms sharp glomerulonephritis, in patients with nephritic and nephrotic chronic glomerulonephritis, in patients with chronic renal failure, including uremia. The algorithm serologic inspections and terms of additional introductions of the vaccine against hepatitis B is offered: to children with nephrotic the form glomerulonephritis - in 2 years, to children with non-dialyzed chronic renal failure -in 3 years, to hemodialysis patients - in 1 year after a standard course of primary vaccination.
Литература
1. Антонова Т.В., Антонова Т.В., Костерева Е.М., Ермаков Ю.А. Клиническое течение вирусных гепатитов В и С у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение методом хронического гемодиализа // Нефрология. 2000. Т. 4. № 2. С. 88 - 91.
2. Зробок О.И., Цыган А.Н. Вакцинация детей с первичным хроническим гломерулонефритом против гепатита В // 2-й Съезд педиатров-нефрологов России. Москва, 11 - 13 октября 2000 г. С. 29.
3. Иламанов М.И. Особенности гломерулонефрита у детей с НВ- и дельта-вирусной инфекцией: Автореф. дис. ... д.м.н. 1998. С. 48.
4. Нечаев В.В., Певзнер А.С., Ульянов О.С. и др. Распространение вирусного гепатита в отделении хронического гемодиализа // ЖМЭИ. 1990. № 7. С. 116 - 117.
5. Berger A., Preiser W., Kachel H.G. et al. HBV reactivation after kidney transplantation // J. Clin. Virol. 2005. V. 32. № 2. P 162 - 165.
6. Bhimma R., Coovadia H.M. Hepatitis B virus-associated nephropathy // Am. J. Nephrol. 2004. V. 24. № 2. P. 198 - 211.
7. Breiman L., Friedman J., Olshen R., Stone C. Classification and regression trees // Wadsworth, Belmont. 1984. P 368.
8. Charest A.F., A. Grand'Maison, J. McDougall et al. Evolution of naturally acquired hepatitis B immunity in the long-term hemodialysis population // Am. J. Kidney Dis. 2003. V. 42. № 6. P. 1193 - 1199.
9. Chow K.M., Law M.C., Leung C.B. et al. Antibody response to hepatitis B vaccine in end-stage renal disease patients // Nephron Clin. Pract. 2006. V. 103. № 3. P. 89 - 93.
10. De Feo T.M., Poli F., Mozzi F. et al. Risk of transmission of hepatitis B virus from anti-HBC positive cadaveric organ donors: a collaborative study // Transplant Proc. 2005. V. 37. № 2. P 1238 - 1239.
11. Dinits-Pensy M., Forhest N., Cross A.S. et al. The use of vaccines in adult patients with renal disease // Amer. J. of Kidney Dis. 2005. V. 46. № 6. P. 997 - 1011.
12. Drachman R., Isasohn M., Rudensky B. et al. Vaccination against hepatitis B in children and adolescent patients on dialysis // Nephrol. Dial. Transplant. 1989. V. 4, № 5. R 372 - 374.
13. Fivush B.A. Neu A.M. Immunization duidelines for pediatric renal disease // Semin. Nephrol. 1998. V. 18, № 3. R 256 - 263.
14. Eardley K.S., Jones H.E., Osman H., Smith S.A. Efficacy of the accelerated hepatitis B vaccination schedule used in haemodialysis patients postexposure to virus: a single-centre experience // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. V. 17. R. 1982 - 1987.
15. Himmelfarb, J. Hemodialysis complications // Am. J. of Kidney Dis. 2005. V. 45. № 6. R. 1122 - 1131.
16. Marseglia G., Alibrandi A., d'Annunzio G. et al. Long term persistence of anti-HBs protective levels in young patients with type 1 diabetes after recombinant hepatitis B vaccine // Vaccine. 2000. V. 19. № 7 8. R 680 - 683.
17. Neuhaus, T.J. Immunization in children with chronic renal failure: a practical approach // Rediatr. Nepheol. 2004. V. 19, № 12. R. 1334 -1339.
18. Oge O., Ozen H., Oner S. et al. Occupational risk of hepatitis B and C infections in urologist // Urologia internationalis. 1998. V. 61. R. 206 - 209.
19. Sakallioglu O., Gok F., Kalman S. et al. Hepatitis B complicated focal segmental glomerulosclerosis // J. Nephrol. 2005. V. 18. R. 433 - 345.
20. Sun L., Xu H., Zhan L.J. et al. Effect of hepatitis B vaccine immunization on HBV associated nephritis in children // Zhonghua Er Kl Za Zhi. 2003. V. 41 (9). R. 666 - 669.
21. Szajner-Melart J., Zajaczkowska M., Zinkiewicz Z. et al. Efficacy of vaccination against viral hepatitis type B in children with the nephritic syndrome // Ann. Univ. Maria Curie Sklodowska (Med). 2003. V. 58. № 1. R. 402 - 408.
22. Urbanowicz, W. Efficacy of prophylactic vaccination against hepatitis B virus infection viruses in hemodialyzed patients // Rrzegl Epidemiol. 2000. V. 54. № 3 - 4. R. 343 - 350.
Анализ основных этапов и механизмов возможного появления пандемического вируса из возбудителя птичьего гриппа
(Окончание1)
О.К. Кузнецов
ФГУН «НИИ гриппа РАМН», Санкт-Петербург
Обсуждение и заключение
Из-за особенностей гриппа эта инфекция относится к неуправляемым. Имеется потенциальная угроза возникновения очередной пандемии, которой не было почти 40 лет. Полученные в последние годы строгие генетические доказательства «птичьего» происхождения бывших пандемических вирусов (Н1, Н2, Н3), нарастающее повсеместное распространение гриппа среди диких и домашних птиц
со спорадическими случаями тяжелейших форм зоонозного птичьего гриппа у людей - вот факты, которые послужили основанием для утверждения ведущими специалистами мира, в том числе и экспертами ВОЗ, что мир вступил в период угрозы возникновения пандемии, возбудителем которой будет модифицированный в естественных условиях высокопатогенный ВГП. Это мнение пропагандируется уже девять лет. Однако за этот сравнитель-
1 Начало в журнале «Эпидемиология и Вакцинопрофилактика» № 5 (30), 2006 г.
но длительный период времени заболеваемость людей гриппом птиц осталась крайне низкой, не появилось каких-либо дополнительных фактов, чтобы считать неизбежным появление пандемии в ближайшие годы [9, 10].
Важно знать, какие изменения свойств возбудителя гриппа птиц должны произойти для его возможного превращения в пандемический вирус, каковы этапы и механизмы осуществления таких изменений. Мы попытались оценить все названное. Исходили при этом из очевидного постулата, что в клетках носоглотки и трахеи человека при развитии даже локальной эпидемии, вызванной измененным ВГП, обязательно должна осуществляться не абортивная, а высокопродуктивная автономная вирусная инфекция, необходимая для активной передачи вируса воздушно-капельным путем от человека к человеку. Такая продуктивная инфекция характеризуется образованием больших количеств полноценного инфекционного вируса. Она хорошо изучена благодаря использованию клеточных культур [1, 2]. В экспериментально-производственных условиях удается в высоких концентрациях накапливать ВГЧ, адаптированный ранее к куриным эмбрионам, в первичных и перевиваемых культурах клеток млекопитающих [12]. Введение трипсина в поддерживающую среду является необходимым для формирования полноценного инфекционного потомства культурального вируса гриппа, адаптированного ранее к куриным эмбрионам. Трипсин компенсирует отсутствие необходимых протеаз в клетках млекопитающих, обеспечивая важное для проявления инфекционных свойств вирионов расщепление гемагглютинина вируса на два полипептида - Н1 и Н2.
Анализ данных литературы показывает, что превращение ВГП в глобально опасный для людей вирус возможно при осуществлении по крайней мере четырех основных этапов изменений его свойств:
1. Приобретение ВГП свойства к эффективной адсорбции и проникновению в клетки носоглотки и трахеи человека. Для эффективного заражения клеток нужно, чтобы у гемагглютинина ВГП сочетались две функции: прикрепительная, необходимая для специфической адсорбции, и «раздевающая», обеспечивающая быстрое проникновение нуклеопротеида внутрь генетически резистентной к вирусу клетки. Эти функции являются, по-видимому, ключевыми в процессе преодоления видовой резистентности клеток. Они могут быть приобретены только в результате мутационных изменений, с одной стороны, в сайте Н1, ответственном за прикрепление вируса к поверхности клетки, с другой стороны, в сайте пептида слияния Н2, ответственном за быстрое проникновение вирусного нуклеопротеида в цитоплазму клетки. Осуществление эффективного заражения вирусом клеток возможно лишь в случае успешного предварительного расщепления Н на полипептиды Н1 и Н2, происходящего
при созревании вируса. Таким образом, имеется взаимосвязь начального (1-го) и позднего (3-го) этапов изменений свойств ВГП и нет обязательной поэтапной последовательности изменений (см. табл. 2). Аффинность вирусных рецепторов существенно увеличивается за счет включения в состав Н углеводов клетки хозяина. Поскольку углеводы не кодируются вирусным геномом, то они и не передаются по наследству. При каждой репродукции вируса в новой клеточной системе состав вирусных рецепторов будет меняться в зависимости от цитоплазматической мембраны, от которой происходит отпочковывание вирионов. Преодолению видовой резистентности человека к «птичьему» вирусу будут способствовать углеводы, полученные вирионами от клеток человека, свиньи или других млекопитающих.
2. Приобретение способности измененного ВГП к высокому уровню накопления своих компонентов в клетках носоглотки и трахеи человека. Это может произойти путем реассортации фрагментов геномов родственных вирусов - ВГЧ и ВГП или в результате адаптивных мутаций самого «птичьего» вируса. Практическая реализация первого пути гораздо более вероятна, чем второго.
3. Необходимость того, чтобы созревшие вирионы обладали еще высокоинфекционными свойствами и могли воспроизводиться в этих клетках при пассировании. Для этого должно произойти изменение в самой структуре птичьего гемагглютинина, в результате которого его крупная молекула приобретает способность расщепляться трипсиноподобными протеазами клеток человека на две субъединицы. Расщепление происходит на последнем этапе репродукции вируса - на стадии сборки с участием вирусной нейраминидазы. Расщепление необходимо для формирования инфекционного вируса, способного к специфическому прикреплению и эффективному проникновению в клетку. В настоящее время следует считаться с фактом, что Н птичьего вируса подтипа H5N1 уже приобрел генетически наследуемое свойство расщепляться различными протеазами клеток человека. Оно связано с появлением в сайте его расщепления множественных последовательностей основных аминокислот [6]. Однако высокая инфекцион-ность такого ВГП остается выраженной только для естественных хозяев - птиц и не проявляется в отношении человека. Почему некоторые люди редко, но все-таки заболевают птичьим гриппом, чем обусловлена такая избирательность ВГП для узкого круга людей? По-видимому, это связано не только с массивной дозой заражения, но и с каким-то определенным дефектом видового иммунитета заболевших людей к ВГП. Выяснение природы этого явления может помочь в расшифровке механизмов выраженной генетической резистентности человека к ВГП и ее естественного преодоления при зоонозном гриппе.
4. Последний обязательный этап изменения свойств кандидата в пандемический вирус в человеческой популяции должен произойти через закрепление новых признаков патогена. Формирование генетически стабильного, потенциально опасного вируса будет происходить путем естественной последовательной селекции при условии его воздушно-капельной передачи от человека к человеку. Направление селекции - усиление и закрепление способности патогенного вируса к высокой репродукции в клетках верхних дыхательных путей человека. По новой классификации ВОЗ это соответствует фазам 4 и 5 периода угрозы пандемии [14]. Предполагается постепенная, с ограниченной передачей вируса от человека к человеку, адаптация инфекционного агента к человеческому организму сначала в маленьких, а затем в больших группах людей. Пандемический период (фаза 6) начинается с резкого увеличения распространения инфекции и поддержания заболеваемости на высоком уровне среди населения разных стран.
Высокая патогенность ВГП, исходя из определения главных условий возникновения пандемии (см. п. 3), не обязательна для возможного появления пандемического вируса и, вероятно, даже для ускорения этого процесса. Вирус должен быть лишь достаточно патогенным, чтобы вызывать острое заболевание. Наоборот, в природе слабопатогенные вирусы имеют больше возможностей для изменения своих свойств, в том числе путем генетического взаимодействия с другими родственными вирусами.
Повышение инфекционности патогенного вируса, связанное с протеолизом гемагглютинина, коррелирует с усилением его патогенных свойств. Чем больше зараженных клеток и интенсивнее накопление вируса, тем выше патогенность возбудителя. Факторами патогенности являются не только Н, но и другие протеины ВГП [5, 6]. Так, белок NS1 способен подавлять систему ИНФ-а, -в в противовирусной защите, белок РВ1^2 вызывает образование пор в митохондриях и индуцирует апоптоз моноцитов и макрофагов, что приводит к снижению устойчивости к вирусной инфекции. Нейраминидаза ВГП содействует проникновению вируса в клетку, его высвобождению с поверхности зараженной клетки и тем самым - распространению вируса в организме. Белок М2 регулирует рН в процессе «раздевания» вируса в эндосомах и в аппарате Гольджи, усиливая эффективность репродукции вируса. От белков транскриптазного комплекса (РВ1, РВ1^2, РВ2 и РА) зависит интенсивность транскрипции и репликации генома ВГП, а значит, и эффективность накопления самого вируса.
Из приведенных рассуждений следует, что птицы являются неподходящими объектами для осуществления указанных выше этапов изменений свойств ВГП. В случае предварительного заноса «птичьего» вируса промежуточным хозяевам - свиньям этот
процесс облегчается. При пассировании может произойти скачок в изменениях свойств инфекционного агента - одномоментное осуществление сразу нескольких этапов с формированием нового вируса, потенциально способного эффективно адсорбироваться, проникать в клетки верхних дыхательных путей человека и накапливаться в них с образованием инфекционного вируса.
Конечно, этот скачок не будет гарантировать обязательной успешной адаптации к человеку измененного ВГП. Дальнейший поступательный процесс может в любое время остановиться, как это было, например, в 1976 году при эпидемической вспышке «свиного» вируса Н^1 среди новобранцев в США. Тогда вирус быстро исчез из человеческой популяции, так как смог передаваться от человека к человеку только в течение 4 - 7 пассажей [15]. Прекращению циркуляции потенциально пандемически опасного вируса несомненно способствовали активно проводимые санитарно-противоэпидемические мероприятия, в том числе, по-видимому, и массовая специфическая иммунопрофилактика населения новой, экстренно приготовленной, эпидемически актуальной вакциной.
Таким образом, процесс изменения свойств ВГП в направлении возможного возникновения из него пандемического вируса - скачкообразно-поступательный, зависящий от случайных сочетаний многих факторов. Нет никаких оснований утверждать, что сейчас идет внедрение «птичьего» вируса в человеческую популяцию. По-прежнему, как и в предыдущие годы, люди заболевают птичьим гриппом крайне редко. Это происходит с частотой примерно 1 - 2 случая на миллион проживающих в пораженных эпизоотиями гриппа регионах. Как и раньше, вирус не передается от человека к человеку. Смелый прогноз некоторых ведущих специалистов, что в 2006 году возникнет катастрофическая по своим последствиям пандемия, уже не оправдался. По пандемическим потенциям высокопатогенный ВГП А (Н5N1) за последнее десятилетие, с момента его выделения в 1997 году, фактически не изменился. На сегодняшний день случайно реализован лишь один из 4-х основных этапов изменений свойств ВГП, необходимых для осуществления возможного появления из него пандемического вируса. Поэтому явно преувеличена вероятность обязательного скорого появления глобально опасного вируса гриппа и мир не стоит на пороге гигантской пандемии. Многолетний период угрозы пандемии, по сути, является межпандемическим периодом. Однако утверждать, что человечество не приближается к пандемии, было бы излишним оптимизмом. В будущем возникновение всеобщей эпидемии, возбудителем которой может стать измененный ВГП, более чем вероятно. С целью минимизации последствий пандемии и организации борьбы с надвигающейся угрозой составлены глобальный план ВОЗ и национальные планы необходимых мероприятий [3, 13]. ш
Summary
The process of phased possible appearance of the pandemic virus from avian influenza pathogen (AIP) is theoretically characterized and critically estimated on the basis of literature data. The fact is evident, that in case of the pandemic development the highly productive virus infection in the cells of upper respiratory tract must happen. It is accompanied by accumulation of large quantity of a new virus, which can be actively passed on from human to human by respiratory path. The transformation of AIP to epidemically dangerous virus can occur in four stages. At first the avian virus has to «learn» how to infect efficiently epithelial cells of human nasopharynx and trachea. Then, AIP has to obtain the ability for high level accumulation of their own components in the epithelial cells. The full infectious particles capable to infect the cells of upper respiratory tract of other people have to be formed. And then, attaching of dangerous mutants of reassortant or adapted virus in human population (by means of natural selection) and the formation of genetically stable pathogen with new properties (possibly pandemic virus) has to take place.
The analysis of mechanisms of AIP properties changes in the line of emerging of pandemic virus shows that this process is a step-wise and forward while depends on randomized combinations of many factors. The highly pathogenic AIP A (H5N1) in its pandemic potency did not change during the last years from moment of its first isolation in 1997. As before people are taken ill with influenza extremely seldom and human-to-human transmission is not observed. Only one among tetra basic stages of AIP properties changes, necessary for its inversion in to pandemic virus, is partly realized. As a result of natural selection of spontaneous mutants the hemagglutinin of avian virus has obtained by case genetically heritable property to split by different proteases, including trypsin like proteases of human upper respiratory tract epithelium. The high pathogenicity of AIP (H5N1) for human isn't obligatory for accelerated appearance of the globally dangerous virus, based on determination of the main conditions of the pandemic appearance. The virus has to be pathogenic enough to generate the acute disease. On the contrary, the low pathogenic AIP in nature has more possibilities for changing its properties than highly pathogenic one. The danger of obligatory fast appearance of avian virus with pandemic potency is evidently over estimated. And the world doesn't stand on the threshold of a gigantic pandemic. The longstanding 'period of pandemic danger' is per se of «interpandemic period». Nevertheless, taking into account the 'avian' origin of the late pandemic viruses (H1N1, H2N2, H3N2) the beginnings of pandemic in future, the agent from which can become changed AIP, is more than likely. But when it will appear and which of influenza virus subtypes can become its agent, we don't know about it as yet. The aetiology of pandemic can be predictable only after appearance the first epidemic episode of influenza with proven spreading of the new virus from human to human.
Литература
Альтштейн А.Д. Вирусная инфекция клеток и клеточных популяций // Общая вирусология / Под ред. В.М. Жданова, С.Я. Гайдамович. - М.: Медицина, 1982. С. 260-291.
Букринская А.Г. Репродукция вирусов. Там же. С. 160-212. Глобальный план ВОЗ по подготовке к борьбе с гриппом. WHO/CDS/ GIP/2005.5 (Пер. с англ.). С. 49.
Грипп / Под ред. Г.Н. Карпухина - СПб.: Гиппократ, 2001. С. 380. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомининой. - СПб.: Боргес, 2003. С. 344. Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф / Под ред. В.И. Покровского. - СПб.: Росток, 2005. С. 269. Дудникова Н.С., Дрыгин В.В., Щербакова Л.О., Андриясов А.В. Грипп. Обзор литературы. - Владимир, 2005. С. 58.
Кузнецов О.К. Взаимодействие вируса Рауса с чувствительными и резистентными клетками: Автореф. дис. ... д.м.н. - Л., 1974. С. 1-34. Кузнецов О.К. Имеются ли условия для появления в ближайшие годы пандемии гриппа? // Матер. международ. конф. «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты». - СПб., 2004. С. 22-23.
10. Кузнецов О.К., Голубев Д.Б. Пандемии гриппа пока не будет? // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. № 6. С. 3-5.
11. Кузнецов О.К., Киселев О.И. Вирус гриппа с пандемическими потенциями и меры по предотвращению его появления // Медицинский академический журнал. 2003. № 2. С. 112-121.
12. Кузнецов О.К., Мигунов А.И., Романова Ю.Р., Егоров А.Ю. Прогресс в использовании клеточных культур для изготовления гриппозных вакцин // Медицинский академический журнал. 2002. № 2. С. 28-33.
13. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина А.А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. - М. - СПб.: Роза мира, 2004. С. 124.
14. Птичий грипп: оценка угрозы пандемии. WHO/CDS/ 2005.29 (Пер. с англ.). С. 62.
15. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. - Л.: Медицина, 1984. С. 384.
16. Suzuki Y. Sialobiology of influenza molecular mechanism of host range variation of influenza viruses // Biol. Pharm. Bull. 2005. V. 28 (3). P. 399 - 408.
17. Olofsson S., Kumlin U., Dimock K., Arnberg N. Avian influenza and sialic acid receptors: more than meets the eye? // The Lancet Infections Diseases. 2005. № 5. P. 184-188.
