CC BY
85
УДК: 616.36-002-084:616.15-006-053.2
Опалева Н.В.1, Полевиченко Е.В.2, Асланян К.С.1, Зотова В.В.3, Ефремова Е.Ф.3, Орешкина Л.Д.1, Хаспекян А.Х.1, Яценко И.В.1, Васильева Е.В.1, Гончарова Л.В.1, Краснянская Н.В.1, Голованова Н.А.1, Мариина Н.В.4, Огинская Н.Г.4, Курузян Т.Г.4, Еркина Г.В.4, Калинина Т.Н.4, Шайхутдинова А.М.4
алгоритм проведения вакцинопрофилактики вирусного гепатита в у детей с острым лимфобластным лейкозом в динамике
ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ
ГУЗ «Областная детская больница»: Отделение гематологии, 3иммунологическая лаборатория, 4клинико-диагностическая лаборатория, Россия, 344085, г. Ростов-на-Дону, ул. 334-й Стрелковой дивизии, 14, E-mail: dogcrost@aaanet.ru; nat-opaleva@yandex.ru; тел. 224-24-86. 2Ростовский государственный медицинский университет, кафедра детских болезней № 1, Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, тел. 250-42-06
Цель: создание алгоритма проведения вакцинопрофилактики вирусного гепатита В у детей с острым лимфобласт-ным лейкозом.
Материалы и методы: изучены данные 181 ребенка с острым лимфобластным лейкозом, из которых 99 пациента получили специфическую профилактику вирусного гепатита В вакциной «Энджерикс-В». Дана оценка корреляционных связей между эффективностью проводимой вакцинопрофилактики и степенью лейко/нейтропении пациентов в дни вакцинаций. Проведен анализ уровня инфицированности гепатитом В на этапах вакцинации.
Результаты: предложен алгоритм проведения вакцинопрофилактики вирусного гепатита В у детей с острым лимфо-бластным лейкозом.
Ключевые слова: дети, острый лимфобластный лейкоз, вирусный гепатит В, специфическая профилактика, эффективность.
Opaleva N.V.1, Polevichenko E.V.2, Aslanyan K.S.1, Zotova V.V.3, Efremova E.F.3, Oreshkina L.D.1, Haspekyan A.H.1, Yachenko I.V.1, Vasilieva E.V.1, Goncharova L.V.1,
Krasnyanskaya N.V.1, Golovanova N.A.4, Mariina N.V.4, Oginskaya N.G.4, Kuruzyan T.G.4, Erkina G.V.4, Kalinina T.N.4, Shaihutdinova A.M.4
ALGORITHM OF HEPATITIS B vACCINAL PREvENTION AT CHILDREN wITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN DYNAMICS OF PROGRAM THERAPY
State Health Care Institution «Regional Children's Hospital»: 1Haematology Department, 3Immunologic Laboratory, 4Clinicodiagnostic Laboratory 14 339 Strelkovoy Divisyi st., Rostov-on-Don, 344085, Russia.
E-mail: dogcrost@aaanet.ru; nat-opaleva@yandex.ru; tel. 224-24-86. 2Rostov State Medical University, Department of Children Diseases № 1 29 Nakhichevansky st., Rostov-on-Don, 344022, Russia.
Purpose: To create the algorithm of hepatitis B vaccinal prevention at children with acute lymphoblastic leukemia.
Materials and Methods: The data of 181 children with acute lymphoblastic leukemia, from which 99 patients received specific hepatitis B prevention with vaccine «Engerix B», have been investigated. The authors have assessed correlations between efficiency of offered vaccinal prevention and leuco/neutropenia degrees at patients in days of vaccinations. The analysis of hepatitis B infect level at stages of vaccination was carried out.
Results: The algorithm of hepatitis B vaccinal prevention at children with acute lymphoblastic leukemia is offered.
Keywords: СЫЫгсп, acute lymphoblastic leukemia, hepatitis B, specific prevention, efficiency.
Введение
Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В (ВП ВГВ) является приоритетным методом предотвращения данной инфекции у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). В настоящее время целый ряд авторов представляет сведения о достаточно высокой эффективности ВП ВГВ у данного контингента детей [1; 2; 3]. Однако, несмотря на многократные упоминания о фоновой миелодепрессии как негативном факторе вакцинопрофилактики, сочетающейся с полихимиотерапией (ПХТ), в доступной нам отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили каких-либо данных о взаимосвязи степени гемодепрессии пациента на этапах вакцинации с результатами ВП ВГВ. Кроме того, не существует единых рекомендаций по проведению контроля за инфицированностью ВГВ пациентов на этапах вакцинации.
Цель настоящего исследования - создание алгоритма проведения ВП ВГВ у ранее не вакцинированных детей с ОЛЛ на фоне программной ПХТ.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 181 ребенок с ОЛЛ в возрасте от 1 до 15 лет. Из исследования исключались пациенты, ранее вакцинированные против ВГВ или имеющие положительные маркеры ВГВ при поступлении в стационар. Основную группу составили 99 детей, получившие профилактические прививки против ВГВ на фоне лечения ОЛЛ, контрольную - 82 ребенка, не получавшие их. Все дети получали программную терапию по протоколу ALL-BFM-90m.. Основная и контрольная группы были сопоставимы по половому и возрастному составу.
Вакцинация проводилась рекомбинантной дрожжевой вакциной "Энджерикс-В" производства "Smith Kline Beecham", Великобритания, по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами (20 мкг HBsAg детям до 10 лет, 40 мкг HBsAg детям старше 10 лет), начиная с 1-2 дня поступления в стационар. Введения вакцины в сроки 0-1-2-6-12 месяцев обозначались соответственно как вакцинации V1, V2, V3, V4, V5. Необходимо подчеркнуть, что до поступления в гематологический стационар никто из пациентов основной и контрольной групп не получал ВП ВГВ, все дети при поступлении имели отрицательные маркеры ВГВ.
Оценка эффективности ВП ВГВ основывалась на результатах серологического исследования крови на маркеры ВГВ (HBsAg, OTeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBcorAg IgG, anti-HBcorAg IgM) у всех детей и определением показателей anti-HBs у вакцинированных иммунофер-ментным методом на приборе Elisa-Processor II фирмы "Behring" с тест-системами производства НПО "Вектор-Бест" (Новосибирск). У вакцинированных детей серологическое исследование крови на маркеры ВГВ проводилось при поступлении (до начала ВП и лечения), на 6-м месяце в процессе ВП и лечения и через 15-16 месяцев от момента поступления (т. е. спустя 3-4 месяца после завершения курса ВП ВГВ), у невакцинированных детей - в аналогичные сроки. Показатели anti-HBs определялись у получивших ВП пациентов перед каждой вакцинацией и через 3-4 месяца после завершения всего курса ВП. Определение HBV-DNA методом ПЦР наборами реагентов «Полигеп-В» фирмы «Литех», г. Москва выполнялось при поступлении до начала вакцинации и через 3-4 месяца после ее завершения. Эффективность вакцинации оценива-
лась с помощью двух критериев: 1) конечная иммуногенная эффективность (КИЭ) вакцинации и 2) защитная эффективность (ЗЭ) вакцинации. ИЭ определялась по среднему показателю концентрации anti-HBsAg (в мМЕ/мл) в группе вакцинированных через 3-4 месяца после завершения курса вакцинации. ЗЭ в группе определялась как процент вакцинированных лиц, у которых предотвращено путем вакцинации наличие в крови антигенов вируса гепатита В (HBsAg и/или HBeAg) и оценивалась через 3-4 месяца после полного завершения вакцинации.
Учитывая, что лейко- и нейтропения являются наиболее частыми, длительными и тяжелыми осложнениями программного лечения ОЛЛ у детей [4; 5], нашей целью было выявление возможных различий в характере корреляционных связей между результатами ВП ВГВ и степенью лейко- и нейтропении у пациентов. Для этого из числа вакцинированных детей с ОЛЛ рассмотрена группа детей, получивших полный график вакцинации (n=83). Гемограмма изучалась в дни проведения каждой из пяти вакцинаций.
Рассматривались индивидуальная иммуногенная эффективность (ИИЭ) вакцинации, определяемая по показателю концентрации anti-HBsAg (в мМЕ/мл) у каждого ребенка через 3-4 месяца после завершения вакцинации и индивидуальная защитная эффективность (ИЗЭ), определяемая в аналогичные сроки как факт предотвращения у каждого ребенка инфекции ВГВ. Оценивалась корреляция между ИИЭ вакцинации каждого ребенка и показателями лейкоцитов (х109/л), гранулоцитов (х109/л) в дни вакцинаций в подгруппах детей с различными степенями лейкопении и гранулоцитопении (O, I, II, III, IV) согласно критериям NCIC [6]. Оценивалась корреляция между ИЗЭ как фактом предотвращения инфекции ВГВ у каждого ребенка и показателями лейкоцитов (х109/л), гранулоцитов (х109/л) в дни вакцинаций в подгруппах детей с различными степенями лейкопении и гранулоцитопении.
Статистическая обработка материалов проводилась на персональном компьютере Intel Pentium III с использованием пакета "Статистика" (Stat Soft Statistika version 6.0, Inc. (2003). Достоверность различий для параметрических признаков оценивалась при помощи t-критерия Стьюден-та, для непараметрических признаков - с использованием точного критерия Фишера. Оценка корреляционных связей проводилась методом Спирмена с оценкой коэффициента корреляции r. Оценка достоверности проводилась по уровню p<0,05. Результаты исследований представлены в международной системе единиц СИ.
Результаты
Рассмотрены показатели иммуногенной эффективности вакцинации у детей с ОЛЛ на этапах вакцинации. Первая вакцинация проводилась в период разгара основного заболевания, характеризовавшегося периферическим бластозом, лейкопенией или лейкоцитозом, нейтропени-ей/агранулоцитозом, относительным или абсолютным лимфоцитозом. Вторая и третья вакцинации проводились на фоне интенсивной полихимиотерапии и, соответственно, на фоне иммуносупрессии и угнетения гемопоэза.
Средние показатели концентрации anti-HBsAg были низкими в эти сроки и составили 11,4±2,5 мМЕ/мл после V1, 3,9±1,2 мМЕ/мл после V2, 4,5±1,4 мМЕ/мл после V3. Вакцинация 4 также проводилась на этапе интенсивной полихимиотерапии, средний показатель концентрации anti-HBsAg после V4 увеличился до 13,3±2,6 мМЕ/мл, что
можно объяснить бустерным эффектом вакцинации 4. Самый высокий средний показатель концентрации апй-HBsAg - 35,1 ±5,8 мМЕ/мл отмечается после проведения вакцинации 5, соответствующей этапу поддерживающей терапии. Таким образом, конечная иммуногенная эффективность вакцинации была невысокой и составила 35,1±5,8 мМЕ/мл.
Также проведена оценка динамики уровней серокон-версии и серопротекции. При анализе уровня серокон-версии установлено, что после первой вакцинации всего у 99 (51,6%) детей с ОЛЛ определялись антитела к HBsAg. После второй и третьей вакцинаций, проводимых на фоне интенсивной ПХТ, доля детей, имевших anti-HBs, уменьшалась и составила соответственно 32,6% (62 ребенка) и 26,5% (50 детей). После проведения четвертой и пятой вакцинаций доля пациентов с сероконверсией увеличивалась и составила соответственно 47,9% (79 детей) и 60,0% (94 ребенка). При анализе уровня серопротекции было выявлено, что показатели anti-HBs>10 мМЕ/мл имели после У1 всего 70 (36,5%) детей, после проведения У2 и У3 количество детей с протективным уровнем anti-HBs уменьшалось и составило 47 (24,7%) и 37 (19,6%). После проведения последующих вакцинаций (У4 и У5) количество детей с протективным уровнем anti-HBs увеличивалось и составило 75 человек (45,5%) и 91 (58,0%). Таким образом, динамика средних показателей концентрации anti-HBsAg соответствовала динамике уровней серокон-версии и серопротекции, самые низкие показатели зарегистрированы на этапах У2 и У3.
При оценке ЗЭ вакцинации у детей с ОЛЛ выявлено, что в сроки 15-16 месяцев от момента поступления в стационар и начала лечения (что соответствовало срокам 3-4 месяца после завершения курса вакцинации у вакцинированных детей), серонегативными на HBsAg и/или HBeAg и отрицательными на HBV-DNA методом ПЦР были 61 (73,5%) вакцинированных против ВГВ детей. Серонегативными на HBsAg и/или HBeAg и отрицательными на HBV-DNA методом ПЦР в эти же сроки были 46 (56,1%) детей контрольной группы (р=0,047). Таким образом, за-
щитная (профилактическая) эффективность вакцинации была высокой (73,5%).
Необходимо отметить, что полный объем вакцинации (пять введений удвоенной дозы вакцины «Энджерикс-В») был выполнен у 83 детей (83,8%) из 99, начавших вакци-нопрофилактику ВГВ. По различным причинам не получили полный объем вакцинации 16 детей (16,2%). Сроки вынужденного прерывания ВП ВГВ и дальнейшего исключения пациентов из активной иммунизации ВГВ были различными. Так после первой вакцинации из числа вакцинированных были исключены 2 ребенка, умерших от осложнений основного заболевания. После V2 один ребенок умер от прогрессирования основного заболевания. Три вакцинации получили 96 детей. После V3 из числа вакцинируемых выбыло наибольшее количество детей - 10. Из них 7 - в связи с летальным исходом от прогрессирования и осложнений основного заболевания. Три ребенка не получили четвертую вакцинацию в связи с выявлением у них HBsAg. Четыре вакцинации получили 86 детей, после чего 3 из них далее не прививались: один ребенок умер от прогрессирования и осложнений основного заболевания. Два ребенка не получили пятую вакцинацию в связи с выявлением у них HBsAg.
Следовательно, у 11 пациентов (11,1%) вакцинация была прервана в связи с летальным исходом основного заболевания, а у 5 пациентов (5,1%) - в связи с выявлением у них ВГВ на фоне его вакцинопрофилактики.
При дальнейшем клинико-лабораторном обследовании этих 5 детей у 3 из них был диагностирован острый вирусный гепатит В с исходом в хронический вирусный гепатит В (ХВГВ), а у 2 - первично-хронический ВГВ, что было обусловлено низкой выработкой anti-HBs у них в концентрации < 10 МЕ/мл. Таким образом, эти дети заболели ВГВ, несмотря на проводимую вакцинацию против ВГВ, на фоне недостаточного иммунного ответа на иммунизацию.
Проведен корреляционный анализ между результатами ВП ВГВ у детей с ОЛЛ, получивших полный график вакцинации (n=83) и степенью их гемодепрессии (O, I, II, III, IV степенями лейкопении и гранулоцитопении) согласно критериям NCIC (рис. 1).
Корреляционные взаимосвязи между показателями лейкоцитов и эффективностью ВП ВГВ в подгруппах детей с различными степенями
лейкопении
КК (г) c ИИЭ вакцинации
КК (г) c ИЗЭ вакцинации
0,8/ 0,6 0,4 0,2
I II III IV Этапы вакцинации
0,8
0,6
0,4
0,2
и 0 лейкопении по критериям NCIC
II III IV Этапы вакцинации
Корреляционные взаимосвязи между показателями гранулоцитов и эффективностью ВП ВГВ в подгруппах детей с различными степенями гранулоцитопении
КК (г) c ИИЭ вакцинации
КК (г) c ИЗЭ вакцинации
II III IV Этапы вакцинации
0,8 0,6 0,4 0,2
V 0 Степени 0 гранулоцитопении
II III IV Этапы вакцинации
V Степени гранулоцитопении
- достоверность КК
IV
IV
Рисунок 1. Корреляционные взаимосвязи между показателями лейкоцитов и гранулоцитов и эффективностью ВП ВГВ в подгруппах детей с различными степенями лейко- и гранулоцитопении
Как следует из представленных данных, дети с минимальными степенями лейко- и гранулоцитопении (O - на всех этапах вакцинации, I - на их большинстве), имеют более высокие и достоверные коэффициенты корреляции с эффективностью вакцинального процесса, чем дети с более глубокими степенями (III и IV) лейко- и гранулоцитопении. Наряду с этим, от V1 к V5 резко снижается количество больных, вакцинируемых при IV степени гранулоцитопении: 48,2%-26,5%-13,3%-9,6%-0%, а достоверные умеренные корреляции между I степенью гранулоци-топении и эффективностью вакцинации появляются при малом количестве детей с агранулоцитозом, т. е. на этапах V3-V5. Это может свидетельствовать о важной роли отсутствия агранулоцитоза для достижения более высокой эффективности вакцинации.
Выводы
Таким образом, резюмируя представленные данные, можно сделать следующие выводы:
1) Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ, проводимая по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами с первых дней ПХТ, обладает относительно низкой иммуногенной (уровень серопротекции - 58,0%, среднегеометрические показатели anti-HBs - 35,1 мМЕ/мл), но высокой защит -
ной эффективностью (73,5%), достоверно превышающей процент не инфицированных ВГВ не привитых детей с ОЛЛ (56,1 %).
2) Необходимо проведение серологического и ПЦР контроля ВГВ на этапах вакцинации у детей с ОЛЛ с целью своевременного исключения инфицированных ВГВ, несмотря на проводимую вакцинопрофилактику, детей.
3) Показатели лейкоцитов и гранулоцитов в подгруппах ранее не привитых против ВГВ детей с ОЛЛ вне лейкопении и гранулоцитопении (О степень по шкале N010) достоверно, прямо и умеренно коррелируют с конечными ИИЭ и с ИЗЭ вакцинального процесса на всех этапах ВП ВГВ.
На основании полученных результатов разработан алгоритм проведения вакцинопрофилактики ВГВ у ранее не привитых детей с ОЛЛ на фоне программной ПХТ (рис. 2).
Данный алгоритм позволяет оптимизировать результаты вакцинопрофилактики вирусного гепатита В, так как в зависимости от показателей лейкоцитов и грануло-цитов в день вакцинации дает возможность оценить ее последующую защитную эффективность. Помимо этого, алгоритм позволяет своевременно исключить из вакцинального процесса пациентов с острым лимфобластным лейкозом, инфицированных вирусом гепатита В на фоне вакцинопрофилактики ВГВ.
Период ОЛ Этапы ВП Месяцы ВП Диагностика ВГВ Решение о ВП Прямая корреляция с конечной ИЗЭ при уровне:
Лейк, х109/л Гран, х109/л
( л HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBcorAg IgG, anti-HBcorAg IgM V J + V-
Разгар V1 0
V1+ > 3,0 > 2,0
V2 1 Не проводится V2+ > 4,0 > 2,0
V3 2 С HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBcorAg IgG, r j=> + V>
' > Ремиссия V4 6< ПЦР HBV DNA _^ V3+ > 4,0 > 1,5
anti-HBcorAg IgM -^
к ^ \ * ' V4+ > 4,0 > 1,5
V5 12 <И ч V5+ > 2,0 > 1,0
Рисунок 2. Алгоритм проведения вакцинопрофилактики ВГВ у ранее не вакцинированных детей с ОЛЛ
на фоне программной ПХТ
Примечание: «+» - положительный результат теста (хотя бы один из указанных маркеров положителен); «-» - отрицательный результат теста (все указанные маркеры отрицательные), «V-» - вся последующая вакцинопрофилактика отменяется; «Уп+» - вакцинация с соответствующим порядковым номером выполняется.
ЛИТЕРАТУРА
1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Абдуллаев Р.Т. и др. Вакцинация детей с онкологическими заболеваниями //Онкогемато-логия. - 2009. - №1. - С. 57-64.
2. Желудкова О.Г., Русанова М.Г., Пастушенко В.В. и др. Специфическая профилактика гепатита В у детей с острым лимфобластным лейкозом //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2003. - Т. 2, №2. - С. 92 - 95.
3. Предеина Н.С. Иммунопрофилактика гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями на фоне полихимиотерапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук - М., 2004. -24 с.
4. Moryl-Bujakowska A., Czogala M., Czogala W., Balwierz W. The assessment of efficacy of hepatitis B prophylaxis in children with
acute lymphoblastic leukemia //Przegl Lek. - 2004. - Vol. 61, Suppl. 2.- P. 85 - 88.
5. Сафина А.И., Зарипов М.М., Гайнуллина Э.А. Анализ анамнестических данных и осложнений при проведении программного лечения детей с ОЛЛ по протоколу BFM //Гематология и трансфузиология. - 1999. - Т. 44, №6. - С. 31.
6. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В. Частота инфекционных осложнений у детей с острыми лейкозами на фоне программной терапии //Контроль инфекций, сопроводительная терапия и профилактика у иммунокомпрометированных пациентов: c6. тр. Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2005. - C. 40.
7. Переводчикова Н.И. (ред.) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Переводчиковой. -2-е изд., доп. - М.: Практ. мед., 2005. - С. 661-693.
ПОСТУПИЛА: 08.10.2010
