CC BY
106
PREVENTIVE MEDICINE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019
Шилова И.В.1, Горячева Л.Г.12, ЕфремоваН.А.1, Эсауленко Е.В.2
УСПЕХИ И ПРОБЛЕМЫ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕПАТИТА В У ДЕТЕЙ. НОВЫЕ ПУТИ РЕШЕНИЯ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства», 197022, г. Санкт-Петербург, Россия 2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, г. Санкт-Петербург
В настоящее время в мире насчитывается 257млн больных хроническим гепатитом В (ХГВ). Для педиатров эта проблема остается весьма актуальной, поскольку имеет место высокая инфици-рованность вирусным гепатитом В (ГВ) женщин детородного возраста, а значит, и возможность передачи инфекции от матери к ребенку. Представлен анализ серологической эффективности и длительности сохранения специфического иммунитета у детей, привитых различными вакцинами против гепатита В. Выявлено, что высокие титры антител (более 100мМЕ/мл) чаще наблюдались у детей в первые 3 года после вакцинации (68,2%). С течением времени уровни антител снижались, и через 5 лет защитные титры сохранились у 84,5% обследуемых, число пациентов с титром антител менее 10 мМЕ/мл выросло с 8,5 до 15,5%. Поэтому, несмотря на вакцинацию, ежегодно продолжают регистрироваться случаи инфицирования ГВ, в том числе 3-7% детей, рожденных от матерей-носителей вируса ГВ, становятся инфицированными. Учитывая возможность и внутриутробного, и интранатального инфицирования, в настоящий момент считается целесообразным проведение профилактических мероприятий в два этапа: обследование и лечение беременных женщин, и активно-пассивная иммунизация новорожденных. Приведен алгоритм ведения беременных с ГВ в зависимости от уровня вирусной нагрузки.
Ключевые слова: дети; вакцинация, ИВУ- инфекция; беременность,; телбивудин; перинатальное инфицирование; гепатит В.
Для цитирования: Шилова И.В., Горячева Л.Г., Ефремова Н.А., Эсауленко Е.В. Успехи и проблемы профилактики гепатита В у детей. Новые пути решения. Медицина экстремальных ситуаций. 2019; 21(3): 403-409.
Для корреспонденции: Шилова Ирина Васильевна, кандидат мед. наук, научный сотрудник отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, 197022, Санкт-Петербург. E-mail: babuin2004@list.ru
Shilova I.V.1, Goriacheva L.G.12, Efremova N.A.1, Esaulenko E.V.2
SUCCESSES AND PROBLEMS OF HEPATITIS B PROPHYLAXIS IN CHILDREN, NEW APPROACHES FOR SOLUTION
Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint-Petersburg,
197022, Russian Federation;
2Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, 194100, Russian Federation
For the time present, the world there are 257 million chronic hepatitis B (CHB) patients. For pediatricians, this problem remains very relevant due to high contamination of women of childbearing age with viral hepatitis B (VHB), a possibility of transmission of infection from mother to the child is taking place. The analysis of serological efficiency and duration of maintaining specific immunity at the children imparted by various vaccines against hepatitis B is submitted. High credits of antibodies (more 100mme/ml) were revealed to be more often observed in children in the first 3 years following vaccination (68.2%). Over time, antibody levels decreased, and in 5 years old cases protective titres were preserved in 84.5% ofpatients. The number ofpatients with an antibody titer of less than 10 mIU/ ml increased from 8.5 to 15.5%. Therefore, despite vaccination, cases of infection of HB, including children annually continue to be registered - 3-7% of the children born from VHB carriers mothers
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
become infected. Considering a possibility of both pre-natal, and intranatal infection, holding preventive actions in two stages is at the moment considered expedient, and includes inspection and treatment ofpregnant women, and active and passive immunization of newborns. An algorithm for the management of pregnant HB women is given depending on the viral load.
Keywords: child ren; vaccination; HBV infection; pregnancy; tebivudine; perinatal infection.
For citation: Shilova I.V., Goriacheva L.G., Efremova N.A., Esaulenko E.V. Successes and problems of hepatitis b prophylaxis in children, new approaches for solution. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations, Russian journal) 2019; 21(3): 403-409. (In Russian).
For correspondence: Irina V. Shilova, MD, Ph.D., researcher at the department of viral hepatitis and liver diseases Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation. E-mail: babuin2004@list.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received: March 25, 2019 Accepted: September 09, 2019
Актуальность
Гепатит В (ГВ) является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире, несмотря на то, что сегодня он относится к управляемым инфекциям. В мае 2016 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла первую «Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг.», касающуюся ликвидации вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения, сокращению новых случаев инфицирования вирусным гепатитом на 90%, сокращению случаев смерти из-за вирусного гепатита на 65% к 2030 г. В России принята программа элиминации острого гепатита В на территории Северо-Западного федерального округа (2013-2022 гг.), которая приведет к снижению заболеваемости ОГВ до 1 случая на 100 000 населения. Примерно у 15-40% хронически инфицированных пациентов в течение их жизни разовьется цирроз печени, прогрессирующий в печеночную недостаточность и/или ГЦК. Приблизительно 1 млн человек ежегодно умирает от хронической НВУ-инфекции и ее осложнений: цирроза и первичного рака печени [1, 2]. Сохраняется достаточно высокая инфицированность ГВ женщин детородного возраста [3-5]. Так, в Санкт-Петербурге количество больных ХГВ в детородном возрасте (18-39 лет) с 2011 до 2016 г. выросло с 136,5 до 282,41 на 100 000 населения. Количество беременных с выявленным HbsAg несколько снизилось за те же годы с 460 до 405 на 100 000 беременных [6].
Частота перинатального инфицирования детей от матерей, больных ХГВ, по данным литературы, колеблется от 40,0 до 90,0% [1, 6-9]. Распространение ГВ во многом поддерживается высокой и стойкой циркуляцией вируса в семейных очагах [10]. Естественные пути инфицирования - перинатальный и гемокон-тактный имеют особое значение в передаче инфекции у детей [11-14]. Исход заболевания находится в прямой зависимости от сроков инфицирования, так формирование хронического гепатита В (ХГВ) у детей достигает 90% при перинатальном контакте, тогда как у взрослых, напротив, в 95-99% случаев отмечается выздоровление [10, 15]. Вопрос мониторирования НВУ-инфицированных женщин во время беременности является наиболее острой проблемой последнего времени [4, 6, 13, 16]. Особенность распространения НВУ-инфекции у детей на современном этапе - преимущественно перинатальный путь инфицирования.
Успехи вакцинопрофилактики гепатита В у детей
В настоящее время, благодаря вакцинопро-филактике, гепатит В относится к управляемым инфекциям. В 1982 г. появилась первая вакцина против гепатита В, а в 2015 г. 84% детей, рожденных в мире, получили 3 рекомендуемые дозы вакцины [17, 18]. В результате проведения профилактических мероприятий, заболеваемость острым ГВ уже в 2007 г. снизилась на 24,6%, а среди детей почти в три раза. По данным ВОЗ,
в структуре детской заболеваемости ВГВ доля детей в возрасте до 5 лет уменьшилась с 4,7 до 1,3% [16]. Основной стратегией ВОЗ по элиминации гепатита В к 2030 г. является улучшение диагностики и терапии, а также вакцинация всех детей в первые 24 ч после рождения [18], поскольку без иммунопрофилактики в течение первых 12-24 ч жизни ребенка риск передачи вируса достигает 70-90% у детей, рожденных от HBeAg-позитивных матерей и 10-40% -рожденных от HBeAg-отрицательных матерей с ХВГВ.
В России плановая вакцинация против ГВ в рамках национального календаря прививок введена в 2000 г. Вакцины против гепатита В, разрешенные к применению в России: ДНК рекомбинантная (Микроген), Рекомбинантная дрожжевая (Комбиотех), Регевак, Энджерикс В, Н-В-Вакс II, Эувакс В, Эбербиовак НВ, Шанвак-В, Биовак-В, а также комбинированные - Бубо-М, Бубо-Кок, ИнфанриксГекса. Помимо вакцинации, с целью профилактики, применяются специфические иммуноглобулины против гепатита В. В настоящий момент в РФ зарегистрированы 2 препарата иммуноглобулинов: « Антигеп» - иммуноглобулин человека против гепатита В производства ФГУП НПО «Микроген», Россия, вводят в/м в дозе 2 мл (100 МЕ), «Неогепатект» - иммуноглобулин человека против гепатита В, производства БИОТЕСТ ФАРМА, Германия, вводят в/в в дозе 20-50 МЕ/кг в течение 5-15 мин. Всем детям, рожденным от HBsAg-позитивных матерей в течение первых 12 ч необходимо введение иммуноглобулина и первой дозы вакцины. Далее схема пассивной иммунопрофилактики НВУ у новорожденных от HBsAg-позитивных матерей (в т.ч от матерей с коинфекцией ВИЧ) реализуется по схеме - 0-1-2-12 мес.
Эффективность вакцинации во всем мире определяется на основании уровня антител к HBs-антигену [10, 18]. Определение антител позволяет оценить не только эффективность различных вакцин, но и длительность сохранения поствакцинального иммунитета, в том числе в зависимости от возраста проведения прививок, необходимость ревакцинаций. В нашей стране, в соответствии с методическими указаниями Роспотребнадзора проводится серологический
PREVENTIVE MEDICINE
мониторинг в индикаторных группах детей в возрасте 3-4 года и 16-17 лет. Среди привитых против гепатита В процент лиц с концентрацией антител менее 10 МЕ/л не должен превышать 10 % [19].
Таким образом, одной из проблем вакцино-профилактики ГВ, с которыми сталкивается практическое здравоохранение, является снижение со временем защитного титра antiHBs. В ряде исследований обсуждается вопрос о целесообразности ревакцинации лиц с отсутствием протективных титров антител к HBs [15, 20].
В период 2007-2013 гг. в Санкт- Петербурге под контролем Роспотребнадзора на базе городской лаборатории обследовано 1602 ребенка с целью анализа серологической эффективности и длительности сохранения специфического иммунитета у детей. Вакцинация против ГВ осуществлялась различными вакцинами, зарегистрированными в Российской Федерации. Вакциной Бубо-Кок было привито 30% детей, ДНК-рекомбинантной - 20,3%, Комбиотехом -15%, Бубо-М - 11%, на каждую из остальных вакцин (Регевак, HB-вакс, Эувакс, Энджерикс, Эбербиовак) пришлось менее 7%.
При изучении иммунного ответа пациентов в зависимости от сроков, прошедших с момента вакцинации, выявлено, что высокие титры антител (более 100мМЕ/мл) чаще наблюдались у детей в первые 3 года после вакцинации (68,2%). При этом в сравнении титров незащищенных детей, обследованных после 1 года и через 3-5 лет после иммунизации, отмечается рост эффективности (94,1 против 91,5%), что связано с замедленным, но высокоэффективным ан-тителообразованием. С течением времени уровни антител снижались, и через 5 лет защитные титры сохранились только у 84,5% обследуемых, а вот число пациентов с отсутствием про-тективного иммунитета достоверно выросло с 8,5 до 15,5% (рис. 1).
Таким образом, проведенное исследование подтвердило высокую эпидемиологическую и иммунологическую эффективность использования как импортных, так и отечественных вакцин против ГВ. Однако полученные результаты свидетельствуют о том, что через 5 лет защитные титры антител сохраняются только у 84,5% обследуемых, а вот число пациентов
405
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
До 1
8,5 г» о 15,5
9,4 11,6 9,3
21,7 10,5 19,3 13,5
18,7
60,4 68,2 65,5
52,3
1-3 3-5 Более 5
Срок наблюдения, годы
Уровень анти-HBs, мМЕ/мл: | более 100 ■ 99-40 □ 39-10 I менее 10
Рис. 1. Титры антител к вирусу гепатита В в различные сроки наблюдения после вакцинации.
с отсутствием протективного иммунитета достигает 15,5%. При проведении плановых обследований целесообразен контроль титров антител через 5-10 лет после завершенной вакцинации и введение бустерной дозы вакцины при уровне анти-HBs менее 10 мМЕ/мл.
Причины неэффективности вакцины против ВГВ являются сложными и еще четко не выяснены. Известно, что факторы хозяина (например, курение, ожирение, цирроз, генетические факторы, иммуносупрессия, почечная недостаточность и т.д.) приводят к снижению ответа на вакцинацию [21]. Факторы, вероятно, влияющие на этот процесс, следующие: иммунная толерантность, мутации НВУ S-гена; низкая активность ГЬ-2 и связанных с ними иммунных функций; наличие генов невосприимчивости вакцины против гепатита.
Профилактика перинатальной передачи НВУ у беременных с хроническим гепатитом В
Несмотря на то, что методы иммунопрофилактики могут снизить риск инфицирования, 3-7% детей, рожденных от матерей-носителей вируса гепатита В становятся инфицированными [3, 6, 15, 16, 22, 23]. По данным ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА в России среди детей, заболевших ВГВ в 2006-2017 гг., в 87% случаев источником инфицирования являлась мать [10, 15]. Нарушение
схемы вакцинации выявлено лишь у 22% детей, что, вероятно, предполагает внутриутробное инфицирование. Данный факт определяет необходимость поиска новых методов по защите новорожденного с перинатальным контактом по ГВ.
Женщины с высокой концентрацией HBV DNA (сывороточная HBV DNA > 10 • 6-7 МЕ/мл, и в основном HBeAg-позитивные) все равно могут иметь повышенный риск передачи HBV-инфекции ребенку, несмотря на соответствующую вакцинацию, поэтому они должны рассматриваться как кандидаты на лечение телбиву-дином или тенофовиром в течение последнего триместра беременности, в дополнение к пассивной и активной иммунизации новорожденного.
Для терапии беременных, нфицированных HBV, EASL и APASL рекомендуют препараты, относящиеся по классификации безопасности лекарственных средств FDA к категории В (не показали риска для плода) - телбивудин и тенофовир, начиная со 28-32-й недели беременности для предотвращения передачи инфекции в сочетании с неонатальной иммунопрофилактикой. Одним из факторов передачи инфекции плоду является высокий уровень вирусной нагрузки матери (более 10 • 7-8/мл копий), другие исследования говорят, что риск инфицирования высок даже при своевременной вакцинации плода при количестве вируса гепатита В в крови матери более 10 • 6 копии/мл крови, особенно это касается случаев инфицирования в преды-
PREVENTIVE MEDICINE
Беременная женщина ^^
HBsAg -HBcAb -HBsAb - Первый триместр Обследование HBsAg, HBcAb, HBsAb п=> HBsAg +
Введение новорождённому HBIg в сочетании с вакцинацией
Рис. 2. Алгоритм ведения беременных женщин на фоне HBV-инфекции.
дущих родах (рис. 2). Следовательно, снижение вирусной нагрузки во время беременности, в особенности в поздние сроки и на время родов, значительно снижает риск передачи вируса плоду. Кроме того, рекомендуется, по возможности, максимально исключить инструментальные акушерские манипуляции (амниоцентез и др.) и сократить длительность безводного периода, особенно у женщин с высокой вирусной нагрузкой. Что касается способа родоразрешения, по мнению исследователей, кесарево сечение не влияет на частоту инфицирования ребенка [4]. Отказ от грудного вскармливания не рекомендован. Правильно иммунизированные новорожденные могут вскармливаться грудным молоком [4, 16, 24].
ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России совместно с СПбГПМУ провело комплексное обследование 67 беременных с ХГВ, из которых 37 была проведена противовирусная терапия (телби-
вудин) со 2-3-го триместра беременности до родов. Остальные 30 беременных с ХГВ наблюдались без противовирусной терапии. Все беременные были обследованы в соответствии с алгоритмом, соответствующим требованиям EASL. Оценивался уровень HBV ДНК у матери в динамике и частота выявления HBsAg у ребенка в возрасте 7 мес. В результате исследования выявлено, что уровень сывороточной HBV DNA у пациенток, принимающих телби-вудин, снизился значительно (t = 19,09; р < 0,01) в сравнении в контрольной группой (t = 23,64; р < 0,01). Родившимся детям проводилась иммунопрофилактика по схеме 0-1-2-12 мес. В группе пролеченных пациенток только 1 (2,7%) ребенок инфицирован, тогда как в контрольной группе передача инфекции составила 13,3%. Таким образом, противовирусная терапия беременных, начиная со 2 триместра бере-
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
менности, приводит к достижению вирусологического ответа, предотвращая перинатальное инфицирование.
Выводы
Несомненных успехов в профилактике гепатита В удалось добиться благодаря массовой вакцинации. Вакцинация предотвращает развитие инфекции и, таким образом, уменьшает частоту хронического гепатита, цирроза и ГЦК в вакцинированной популяции, а также снижает возможность передачи инфекции, ограничивая круг восприимчивых к ней лиц. Вместе с тем, необходим контроль поствакцинального иммунитета, особенно у групп риска. При снижении иммунитета ниже порогового значения менее 10 мМЕ/мл рекомендована ревакцинация с определением antiHBs в динамике.
Анализ данных пациентов с перинатальной НВУ-инфекцией показал, что не всегда достаточно только иммунопрофилактики. Лечение телбивудином/тенофовиром беременных с высокой вирусной нагрузкой или реализованной перинатальной НВУ-инфекцией в анамнезе, показало также снижение инфицирования у детей.
Вместе с тем, актуальными направлениями являются изучение факторов неэффективности вакцинации, факторов, определяющих передачу инфекции, а также совершенствование схемы противовирусной терапии беременных в зависимости от уровня вирусной нагрузки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Gastroenterology Organisation. WGO Global Guideline Hepatitis B; 2015. URL: http://www.world-gastroenterology.org/.
2. Hepatitis B Foundation. Doylestown, PA. URL: http:// www.hepb.org/.
3. Чередниченко Т.В., Московская И.А. Вирусные гепатиты у детей первого года жизни. Детские инфекции. 2003; 3: 11-4.
4. Pawlowska M. et.al. Prophylaxis of vertical HBV infection. Expert Opinion on Drug Safety. 2016; 15 (10): 1361-8.
5. Reddick K.L.B. et.al. Pregnancy outcomes associated with viral hepatitis. Journal of Viral Hepatitis. 2011; 18 (7): 394-8.
6. Белопольская М.А., Волокобинская Т.В. Хронические вирусные гепатиты В и С у беременных женщин. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2013; 5(4): 46-50.
7. Gentile I. et.al. Prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus and hepatitis C virus. Expert review of anti-infective therapy. 2014; 12 (7): 775-82.
8. Patton H., Tran T.T. Management of hepatitis B during pregnancy. Nature Reviews Gastroenterology & Hepa-tology. 2014; 11 (7): 402-9.
9. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Hepatitis B in pregnancy screening, treatment, and prevention of vertical transmission. American journal of obstetrics and gynecology. 2016; 214 (1): 6-14.
10. Горячева Л.Г, Шилова И.В, Харит С.М. Течение хронического гепатита В у детей, рожденных от матерей с НВ-вирусной инфекцией. Детские инфекции. 2015; 14(2): 22-4.
11. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беременность. Москва: Дипак, 2005. 173 c.
12. Лобзин Ю.В. и др. Вирусные гепатиты. СПб: ФОЛИАНТ, 2011. 304 c.
13. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Цинзерлинг В.А. Хронические вирусные гепатиты в Санкт-Петербурге. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013; 2: 44-50.
14. Эсауленко Е.В. и др. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: аналитический обзор. Под ред. В.И. Покровский, А.А. Тотолян, 10-е изд., СПб: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2016. 152 c.
15. Шилова И.В., Горячева Л.Г. Возможности обследования детей и матерей с хроническим гепатитом В. Журнал инфектологии. 2017; 9(4, Прил 2): 123.
16. European Association For The Study Of The Liver EA-SL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology. 2012; 57 (1): 167-85.
17. Федеральный закон от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней».
18. Hepatitis B vaccines. WHO position paper Jule 2017 / 7 JULY 2017, 92th YEAR / No 27, 2017, 92, 369-92. ULR: http://www.who.int/wer.
19. Приказ Минздрава России № 125н от 21.03.2014 г. «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».
20. Coppola N., Corvino A.R., De Pascalisi S., Signoriello G., Di Fiore E., Nienhaus A., Sagnelli1 A., Lamberti M. The long-term immunogenicity of recombinant hepatitis B virus (HBV) vaccine: contribution of universal HBV vaccination in Italy. BMC Infectious Diseases. 2015; 15: 149-56.
21. Karnsakul W., Schwarz K.B. Hepatitis B and C. Pediatric Clinics of North America. 2017; 64 (3): 641-658.
22. Ma L. et al. Mother-to-child transmission of HBV: review of current clinical management and prevention
strategies. Reviews in medical virology. 2014; 24 (6): 396-406.
23. Expert Review Hepatitis B virus infection in children. Anti Infect. Ther. 2015; 13 (4): 427-50.
24. Paganelli M., Stephenne X., Sokal E.M. Chronic hepatitis B in children and adolescents. Journal of Hepatology. 2012; 57 (4): 885-96.
REFERENCES
1. World Gastroenterology Organisation. WGO Global Guideline Hepatitis B; 2015; URL: http://www.worM-gastroenterology.org/.
2. Hepatitis B Foundation. Doylestown, PA. URL: http:// www.hepb.org/.
3. Cherednichenko T.V., Moskovskaya I.A. Viral hepatitis in children of the first year of life. Detskie Infektsii. 2003; 3: 11-4. (in Russian).
4. Pawlowska M. et.al. Prophylaxis of vertical HBV infection. Expert Opinion on Drug Safety. 2016; 15(10): 361-8.
5. Reddick K.L.B. et.al. Pregnancy outcomes associated with viral hepatitis. Journal of Viral Hepatitis. 2011; 18 (7): 394-8.
6. Belopolskaya M.A., Volokobinskaya T.V Chronic viral hepatitis B and C in pregnant women. VICH-infektsia i immunosupressii. 2013; 5 (4): 46-50. (in Russian)
7. Gentile I. et.al. Prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus and hepatitis C virus. Expert review of anti-infective therapy. 2014; 12 (7): 775-82.
8. Patton H., Tran T.T. Management of hepatitis B during pregnancy. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014; 11 (7): 402-9.
9. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) J. Hepatitis B in pregnancy screening, treatment, and prevention of vertical transmission. American journal of obstetrics and gynecology. 2016; 214 (1): 6-14.
10. Goryacheva L.G., Shilova I.V., Kharit S.M. Course of chronic hepatitis B in children born to mothers with HB-viral infection. Detskie infektsii. 2015; 14 (2): 22-4. (in Russian)
11. Kuz'min V.N., Adamyan L.V. Viral infections and pregnancy. Moscow. Dipak. 2005. 173 p. (in.Russian)
PREVENTIVE MEDICINE
12. Lobzin Y.V et.al. Viral hepatitises. Spb. Foliant. 2011. 304 p. (in Russian)
13. Rahmanova A.G, Yakovlev А.А., Tsinzerling V.A. Chronic viral hepatitis in St. Petersburg. Zhurnal mik-robiologii, epidemiologii I immunobiologii. 2013; 2: 44-50. (in Russian)
14. Esaulenko E.V. et.al. Viral hepatitis in the Russian Federation: analytical review. 10-е izd., Spb. FBUN NIIEM imeni Pastera. 2016. 152 p. (in Russian).
15. Shilova I.V, Goryacheva L.G. Possibilities of examination of children and mothers with chronic hepatitis B. Zhurnal infektologii. 2017; 9(4, suppl. 2): 123. (in Russian).
16. European Association For The Study Of The Liver EA-SL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology. 2012; 57 (1): 167-85.
17. Federal Law No. 157-ФЗ of September 17, 1998 "On Im-munoprophylaxis of Infectious Diseases" (in Russian).
18. Hepatitis B vaccines. WHO position paper Jule 2017 / 7 JULY 2017, 92th YEAR / No 27, 2017; 92: 369-92. URL: http://www.who.int/wer.
19. Order No. 125n of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 21.03.2014 "On Approval of the National Calendar of Preventive Vaccinations and the Calendar of Preventive Vaccinations on Epidemic Indications." (in Russian)
20. Coppola N., Corvino A.R., De Pascalisi S., Signoriello G., Di Fiore E., Nienhaus A., Sagnelli1 A., Lamberti M.. The long-term mmunogenicity of recombinant hepatitis B virus (HBV) vaccine: contribution of universal HBV vaccination in Italy. BMC Infectious Diseases. 2015; 15: 149-56.
21. Karnsakul W., Schwarz K.B. Hepatitis B and C. Pediatric Clinics of North America. 2017; 64 (3): 641-58.
22. Ma L. et.al. Mother-to-child transmission of HBV: review of current clinical management and prevention strategies. Reviews in medical virology. 2014; 24 (6): 396-406.
23. Expert Review Hepatitis B virus infection in children. Anti Infect. Ther. 2015; 13 (4): 427-50.
24. Paganelli M., Stephenne X., Sokal E.M. Chronic hepatitis B in children and adolescents. Journal of Hepatology. 2012; 57 (4): 885-96.
Поступила 25 марта 2019 Принята в печать 09 сентября 2019
