CC BY
60
АКТИВАЦИЯ У2-РЕЦЕПТОРОВ ВАЗОПРЕССИНА ИНДУЦИРУЕТ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ДВИГАТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ИНСУЛЬТАМИ, БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА И ПАРКИНСОНИЗМОМ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА
УДК 616.831-009.11 DOI: 10.17816/RCF14452-60
© С.Г. Белокоскова, С.Г. Цикунов
ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия
Поступила в редакцию 11.10.2016 Принята к печати 13.12.2016
Ключевые слова:_
вазопрессин; инсульт; болезнь Паркинсона; гемипарез; постинсультная спастичность; тремор; ригидность; гипокинезия; брадикинезия.
Резюме_
В клинических исследованиях изучали влияние агониста V2-рецепторов вазопрессина, 1-дезамино-8^-аргинин-вазопрессина, ДДАВП на двигательные расстройства у больных, перенесших инсульт, и у пациентов с болезнью Паркинсона и с синдромом паркинсонизма. Лечение получили 15 больных в отдаленном периоде инсульта и 21 больной с болезнью Паркинсона и с паркинсонизмом различного генеза. У больных с инсультами ДДАВП был эффективен
в 67 % случаев, у больных с паркинсоническим синдромом — в 73 % случаев. У больных с легкими двигательными нарушениями после инсульта отмечалось увеличение мышечной силы в паретичных конечностях. После терапии ДДАВП у больных с дрожательно-ригидной и акинетико-ри-гидной формами заболевания регрессировали ведущие двигательные нарушения (тремор, ригидность, брадикинезия и гипокинезия) и сопутствующие эмоциональные и когнитивные расстройства. Таким образом, установлено, что ДДАВП эффективен в коррекции нарушений произвольной и непроизвольной составляющей двигательной функции у больных с очаговыми сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями.
ACTiVATiON OF V2 VASOPRESSiN RECEPTORS iNDUCES RECOVERY OF MOTOR FUNCTiON iN PATiENTS WiTH STRO KE, PAR KiNSON'S DiSEASE AND PAR KiNSONiSM OF DiFFERENT NATURE
© S.G. Belokoskova, S.G. Tsikunov
Research Institute of the Experimental Medicine, St Petersburg, Russia
For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2016;14(4):52-60 Received: 11.10.2016
Accepted: 13.12.2016
♦ Abstract. In clinical trials have studied effectiveness of agonist of V2 vasopressin receptors, 1-dezamino-8-D-arginine-vasopressin (DDAVP) in correction of movement disorders in patients with stroke, Parkinson's disease and parkinsonism. Therapy received 15 patients with the stroke and 21 patients with the Parkinson's disease and parkinsonism. Positive effect of therapy was observed in 67% of cases of stroke and in 73% cases of parkinsonian syndrome. After therapy of DDAVP movement disorders were regressed in patients with light hemiparesis after stroke. In patients with a tremor-rigid shape and akinetic-rigid form of the disease major movement disorders: tremor, rigidity, bradykinesia and hypokinesia were
regressed. Except the disorders of movements affective and cognitive abnormalities were decreased. There was established that DDAVP effective in correction of disorders of voluntary and involuntary component of movements function in patients with the focal vascular and neurodegenerative diseases.
♦ Keywords: vasopressin, stroke, Parkinson's disease, parkinsonism, hemiparesis, poststroke spasticity, tremor, rigidity, hypokinesia, bradykinesia.
Нарушения произвольных движений являются самым частым осложнением инсульта, а расстройства непроизвольной составляющей двигательной функции — основное клиническое проявление болезни Паркинсона.
Произвольные движения связаны с активностью первичной моторной, дополнительной моторной, премоторной коры лобной доли, частично сенсомо-торной корой теменной доли [20, 21, 53]. Рефлек-торно-автоматизированный компонент двигательной функции обеспечивается базальными ганглиями и их связями с таламусом, ретикулярной формацией, корой головного мозга, мозжечком [20, 21, 27]. Регуляция мышечного тонуса и позы на спинальном уровне осуществляется малыми а-мотонейронами и у-мотонейронами передних рогов спинного мозга [37]. На супрасегментарном уровне в регуляции мышечного тонуса задействованы ретикулярная формация мозгового ствола, мозжечок, ганглии экстрапирамидной системы, пирамидная система [20, 21]. В организации сложно координированных движений, таких как ходьба и поддержание позы, кроме спинальных механизмов, задействован мозжечок [20, 21, 43]. Произвольные движения осуществляются при сокращении мышц-агонистов и расслаблении мышц-антагонистов и обеспечиваются перекрещенным кортикоспинальным путем [20, 21, 43]. С нейрохимической точки зрения двигательная функция реализуется при участии нейромедиаторов: ацетилхолина, дофамина, глутамата, ГАМК, в известной степени норадреналина и серотонина [27, 32, 43, 48, 53]. Поддержание определенного соотношения уровней медиаторов в структурах мозга, связанных с двигательной активностью, обеспечивает высокую пластичность ее организации.
В настоящее время при лечении сосудистых и нейродегенеративных заболеваний широко используется нейромедиаторная терапия. Так, для коррекции парезов после инсульта применяют ан-тихолинестеразные средства — прозерин, галан-тамин, оксазил, ипидакрин [13]; холинергический препарат глиатилин [19]; центральные холиномиме-тики, стимулирующие высвобождение ацетилхоли-на, — церетон, церепро [7, 12]; производные ГАМК, препараты с ноотропными свойствами — пираце-там, ноотропил [17]; антагонисты глутамата и различных модуляторных участков глутаматных NMDA-, АМРА-рецепторов — глицин, семакс, магния сульфат, ПК-Мерц [11, 14, 17]. Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что агонисты Л-ДОПА могут быть эффективны в лечении двигательных нарушений после инсульта [45].
Нейромедиаторная терапия доминирует в лечении болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма и включает предшественники дофамина — препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, холинолитики и т. д. [15, 22]. Вместе с тем, несмотря на высокий терапевтический потенциал этих лекарственных средств, их применение часто сопрово-
ждается побочными эффектами, а в ряде случаев такое лечение неэффективно. Следует заметить, что до настоящего времени не существует лекарственного средства, которое бы восстанавливало как непроизвольную, так и произвольную составляющую двигательной функции независимо от этиологии заболевания.
В настоящее время активно изучается возможность применения аналогов эндогенных нейропеп-тидов, обладающих модуляторными свойствами, отличающихся высокой эффективностью и отсутствием побочных эффектов [10]. К таким нейро-пептидам относится аргинин-вазопрессин (АВП), который наряду с гормональными свойствами (антидиуретическим и вазопрессорным) проявляет свойства нейротрансмиттера и нейромодулятора. Показано, что АВП обеспечивает адаптацию гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы к стрессу, участвует в регуляции автономных функций (сердечно-сосудистой системы, терморегуляции), циркадной ритмичности, в оценке запахов, в социальном поведении, в процессе обучения, влияет на память и эмоциональную сферу [24, 44]. Установлено, что V1-рецепторы вазопрессина (ВП) широко представлены в гипоталамических и экс-трагипоталамических образованиях у крыс, в том числе в структурах мозга, имеющих отношение к регуляции двигательной функции [38, 46, 47, 51]. Высокая плотность V2-рецепторов ВП выявлена в гиппокампе и мозжечке [39, 42, 52, 56]. В эксперименте и клинике установлено, что АВП является эндогенным модулятором компенсаторных перестроек мозга после локальных повреждений мозга. Агонист V2-рецепторов АВП, 1-дезамино-8^-аргинин-вазопрессин, ДДАВП, при интраназальном введении в субэндокринных дозах восстанавливает речь, уменьшает выраженность депрессивных расстройств и нарушений чувствительности у больных, перенесших инсульт [2-4, 50]. Имеется единичное указание о том, что ДДАВП способствует восстановлению двигательной функции у больных после инсультов и травм мозга [18]. Вместе с тем результаты этого исследования не опубликованы. Данные о влиянии АВП на синдром паркинсонизма отсутствуют.
Цель данного исследования состояла в изучении эффектов активации V2-рецепторов ВП с применением ДДАВП у больных с двигательными расстройствами, у постинсультных больных и у пациентов с болезнью Паркинсона и паркинсонизмом различного генеза.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проведено на 15 больных, перенесших инсульт: 11 мужчинах и 4 женщинах в возрасте от 41 до 67 лет со средним возрастом больных 54,6 ± 1,9 года с давностью инсульта от 0,5 года до
15 лет (средняя — 4,5 ± 1,3 года). Таким образом, в исследование были включены больные в большинстве случаев с отдаленными последствиями инсульта, то есть в период, когда спонтанные перестройки после повреждения мозга были уже завершены. 13 человек перенесли ишемические инсульты, из них 7 больных — в каротидном бассейне, 4 — в вер-тебрально-базиллярном (ВББ), 2 — в разное время в обоих сосудистых бассейнах. Два пациента перенесли геморрагические инсульты. У 5 больных инсульты локализовались в корково-подкорковых областях мозга, у 4 — в подкорковых отделах, у 2 — в области ствола мозга, у 4 больных с двумя инсультами — в корково-подкорковых отделах и в области ствола мозга. Выраженный спастический гемипарез выявлен у 4 больных, умеренно выраженный — у 1, легкий — у 10 пациентов.
В исследование был включен 21 больной с болезнью Паркинсона и паркинсонизмом, из них 4 мужчин и 17 женщин в возрасте от 53 до 81 лет (средний — 67,8 ± 1,8 года) со средней давностью заболевания — 3,3 ± 0,5 года. Болезнь Паркинсона (БП) была диагностирована в 14 случаях, синдром паркинсонизма — в 7, из них у 6 больных — сосудистого генеза, у 1 — инфекционного. У 14 пациентов выявлена дрожательно-ригидная форма заболевания, у 7 — акинетико-ригидная форма.
Диагностику инсульта проводили с использованием рекомендаций ВОЗ и отечественной классификации сосудистых заболеваний головного мозга. Клинический диагноз подтверждался данными компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга. В каждом случае проводили комплексное психоневрологическое исследование. Нарушения двигательной сферы выявляли с использованием стандартных неврологических методов. Мышечную силу оценивали с применением шкалы, где полная мышечная сила — 5 баллов, легкий парез — 4 балла, умеренный — 3 балла, выраженный — 2-1 балл, плегия — 0 баллов [20, 21]. Состояние мышечного тонуса оценивали с использованием модифицированной шкалы спастичности Ашфорт (Modified Ashworth Scale of Muscle Spasticity), согласно которой 5 баллов — сегмент фиксирован, 4 балла — значительное повышение тонуса в конечности, 3 балла — умеренное, 2 балла — незначительное, 1 балл — легкое повышение, 0 баллов — тонус не изменен [26]. Выраженность нарушений силы и тонуса мышц оценивали у больных на верхней и нижней конечностях. Диагноз БП и паркинсонизма различной этиологии соответствовал критериям МКБ-10, DSM-IV. Эффективность лечения определяли с использованием унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS), которая включает характеристику состояния двигательных, когнитивных функций и эмоционального состояния больных [1, 36].
Всем больным вводился интраназально капель-но водный раствор ДДАВП, десмопрессин, фирмы Ferring S.p.a. (Италия) по схеме: 5 дней ежедневного
одноразового приема с последующими перерывами в 2 дня с общей продолжительностью курса в течение 2 недель. Однократная доза составляла 1-10"7 г, курсовая — 1-10-6 г. Эффект плацебо (интраназаль-ное введение физиологического раствора в течение 1 недели) оценивали у тех же больных с инсультами перед проведением курса терапии нейропептидом. В течение всего периода исследования больные получали только жизненно важные препараты по показаниям (антиагреганты, гипотензивные средства). В исследовании использовали двойной слепой метод. Катамнестическое исследование проведено у отдельных пациентов через 0,5-1 год после завершения первого курсового лечения нейропептидом. Клиническое испытание проводили в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» с разрешения Комитета по биомедицинской этике.
Для статистического анализа использовали пакет программ SPSS 11.5. Результаты влияния АВП на двигательные нарушения у больных с инсультами оценивали с использованием t-критерия Стьюден-та. Для попарного сравнения отдельных выборок при лечении паркинсонизма использовали метод, предложенный Коновером [31]. Для сравнения общей суммы баллов использовали дисперсионный анализ ANOVA для независимых выборок. Сравнение отдельных выборок проводили с помощью тестов post hoc Tukey HSD, Bonferroni, Sidak, Dunnett T3 и Games-Howell.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Положительные результаты терапии ДДАВП выявлены у 67 % больных с двигательными расстройствами после инсульта (рис. 1). Нами проанализирована динамика нарушений двигательной функции у 10 больных с инсультами, у которых нейропептид был эффективен. Оказалось, что из этих больных в 3 случаях двигательные расстройства были выраженными, в 7 — легкие. У больных с легкими гемипарезами после терапии выявлено достоверное увеличение мышечной силы в конечностях на стороне гемипареза ф < 0,01) (см. рис. 1). После курса лечения нейропептидом больные с легкими гемипарезами наряду с увеличением силы мышц в паретичных конечностях отмечали большую уверенность при ходьбе, улучшение координации движений. У больных с выраженными гемипарезами терапия ДДАВП достоверных изменений двигательной функции не вызывала (см. рис. 1). У отдельных больных после лечения нейропептидом отмечалась редукция постинсультной спастичности. Вместе с тем достоверных изменений мышечного тонуса на стороне гемипареза у больных с выраженными и легкими двигательными постинсультными нарушениями не выявлено (рис. 2).
Рис. 1. Влияние ДДАВП на мышечную силу у 10 постинсультных больных (M ± SEM, баллы): 1 — мышечная сила у всех больных с гемипарезами, 2 — у 3 больных с выраженными ге-мипарезами, 3 — у 7 больных с легкими гемипарезами; столбик темный — до лечения, заштрихованный — после плацебо, светлый — после лечения; две звездочки — достоверность различий до и после лечения при p < 0,01
Рис. 2. Влияние АВП на мышечный тонус у 10 постинсультных больных (M ± SEM, баллы): 1 — мышечный тонус у всех больных, 2 — у 3 больных с выраженной спастичностью, 3 — у 7 больных с легкой спастичностью; столбик темный — до лечения, заштрихованный темный — после плацебо, заштрихованный светлый — после лечения
Таким образом, после однократного курсового введения ДДАВП в субэндокринных дозах увеличилась мышечная сила у постинсультных больных с легкими гемипарезами.
ДДАВП был эффективен в лечении больных с БП и паркинсонизмом в 73 % случаев. В группе, состоявшей из 14 больных с дрожательно-ригидной формой заболевания, выраженность двигательных расстройств уменьшилась. Ригидность стала менее выраженной (p < 0,05). Повысилась двигательная активность больных: пациенты лучше выполняли пробы с постукиванием пальцев (p < 0,05), сжиманием/разжиманием кистей (p < 0,05), пронацией/супинацией (p < 0,05), движениями в стопах (p < 0,05), вставанием со стула (p < 0,05). Улучшилась поза и походка больных (p < 0,05), уменьшилась посту-ральная неустойчивость (p < 0,05), брадикинезия и гипокинезия (p = 0,001). Отмечалась редукция тремора покоя (p < 0,05) и тремора действия (p < 0,05). Речь больных ускорилась (p < 0,05), мимика стала более выразительной (p < 0,05). Суммарный балл по III разделу шкалы UPDRS «двигательные нарушения» достоверно снизился (ANOVA для независимых выборок, p <0,001). При этом суммарный балл по I разделу шкалы UPDRS «мышление, поведение, на-
строение» достоверно не изменился (ANOVA для независимых выборок, p = 0,05) (рис. 3).
Общий суммарный балл по шкале UPDRS достоверно снизился (ANOVA для независимых выборок, p < 0,001). Таким образом, в группе больных с дро-жательно-ригидной формой заболевания на фоне терапии ДДАВП уменьшилась выраженность ведущих двигательных нарушений: тремора покоя и действия, мышечной ригидности, брадикинезии и гипокинезии, постуральной неустойчивости.
В группе, состоящей из 7 больных с акинетико-ригидной формой паркинсонизма, после терапии нейропептидом также отмечался регресс двигательных расстройств. Уменьшилась выраженность мышечной ригидности (p < 0,01); повысилась двигательная активность больных, что проявилось в выполнении сложных дифференцированных движений: постукивании пальцев (p < 0,05), сжимании — разжимании кистей (p < 0,05), пронации — супинации кистей (p < 0,05), движений в стопе (p < 0,05). Больные быстрее вставали со стула (p < 0,05). Улучшились поза (p < 0,05) и походка больных (p < 0,05), уменьшилась выраженность брадикинезии и гипокинезии (p < 0,05). Речевая активность больных повысилась (p < 0,05), их мимика стала более вы-
**
-ь
1 2 3
Рис. 3. Влияние ДДАВП на симптомы паркинсонизма у 14 больных с дрожательно-ригидной формой заболевания по шкале UPDRS (M ± SEM, баллы): 1 — суммарный балл по I разделу шкалы; 2 — суммарный балл по III разделу шкалы; 3 — общий суммарный балл по шкале UPDRS; столбик темный — до плацебо, заштрихованный — после плацебо, перед терапией, светлый — после терапии; две звездочки — достоверные отличия до и после терапии при уровне значимости ANOVA для независимых выборок при p < 0,001
Рис. 4. Влияние ДДАВП на симптомы паркинсонизма у 7 больных с акинетико-ригидной формой заболевания по шкале UPDRS (M ± SEM, баллы): 1 — суммарный балл по I разделу шкалы; 2 — суммарный балл по III разделу шкалы, 3 — общий суммарный балл по шкале UPDRS; столбик темный — до плацебо, заштрихованный — после плацебо, перед терапией, светлый — после терапии; две звездочки — достоверные отличия до и после терапии при уровне значимости ANOVA для независимых выборок при p < 0,001
том 2016/14/4
обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии i
55
разительной (p < 0,05). Суммарный балл по разделу III «двигательные нарушения» достоверно снизился (ANOVA для независимых выборок, p < 0,001). Суммарный балл по разделу I шкалы UPDRS «мышление, поведение, настроение» в этой группе больных достоверно не изменился (p > 0,05) (рис. 4).
Общий суммарный балл по шкале UPDRS у больных с акинетико-ригидной формой заболевания достоверно снизился (ANOVA для независимых выборок, p < 0,001). Таким образом, в группе больных с акинетико-ригидной формой заболевания на фоне терапии ДДАВП уменьшилась выраженность ведущих двигательных расстройств — мышечной ригидности, брадикинезии и гипокинезии.
При оценке влияния ДДАВП на синдром паркинсонизма у 21 пациента с разными клиническими формами заболевания выявлено достоверное уменьшение суммарного балла по III разделу шкалы UPDRS «двигательные нарушения» (ANOVA для независимых выборок, p < 0,001), суммарного балла по I разделу шкалы UPDRS «мышление, поведение, настроение» (ANOVA для независимых выборок, р < 0,05) и общего суммарного балла по шкале UPDRS (ANOVA для независимых выборок, p < 0,001) (рис. 5). Полученные результаты свидетельствуют о том, что ДДАВП эффективен в лечении разных форм паркинсонизма. Причем после терапии отмечалась редукция как основных клинических проявлений заболевания (тремора, ригидности, брадикинезии и гипокинезии), так и сопутствующих когнитивных и эмоциональных расстройств. Побочных эффектов и плацебо-эффекта не выявлено. Больные в течение всего периода лечения нейро-пептидом не нуждались в применении других анти-паркинсантов.
Катамнестическое исследование у больных с инсультами и гемипарезами выявило стойкое сохранение результатов лечения. У больных с синдромом паркинсонизма эффект терапии сохранялся в течение 0,5-1 года, затем отмечалось прогресси-
т ип
I
**
**
М II III
1 2 3
Рис. 5. Влияние ДДАВП на симптомы паркинсонизма у 21 больного с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами заболевания по шкале UPDRS (M ± SEM, баллы): 1 — суммарный балл по разделу I шкалы; 2 — суммарный балл по разделу III шкалы, 3 — суммарный балл по шкале UPDRS; столбик темный — до плацебо, заштрихованный — после плацебо, перед терапией, светлый — после терапии; звездочка — достоверные отличия до и после терапии при уровне значимости ANOVA для независимых выборок при p < 0,05, две звездочки — p < 0,001
рование заболевания. Повторное применение ней-ропептида вызывало эффекты, аналогичные тем, которые были получены после первого курсового лечения ДДАВП.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Нами выявлено, что ДДАВП при интраназальном введении в субэндокринных дозах уменьшал выраженность двигательных расстройств у больных с легкими гемипарезами после инсульта. Полученные нами результаты согласуются с ранее проведенным исследованием [18]. Известно, что характер нарушения функций центральной нервной системы (ЦНС) после инсульта обусловлен локализацией повреждения мозга и вовлечением проводящих путей. В настоящем исследовании нарушение регуляции произвольной двигательной активности у больных, перенесших инсульт, было обусловлено повреждениями пирамидного пути на уровне корковых и подкорковых структур мозга. Ранее было показано, что одним из механизмов компенсации двигательных расстройств у крыс после локальных сосудистых повреждений мозга при применении ДДАВП была активация прямого кортикоспинального пути ин-тактного полушария [8, 9]. Полученные результаты свидетельствовали о том, что восстановление функций мозга после локальных повреждений было связано с активацией нейропептидом сохранных клеток в области ишемической «полутени» поврежденного полушария, заторможенных после инсульта вследствие «деафферентации», и интактных структур противоположного полушария, имеющих отношение к организации двигательной функции.
Нами выявлены дополнительные механизмы компенсации при применении ДДАВП. Установлено, что регресс неврологических расстройств у постинсультных больных при введении ДДАВП обусловлен улучшением мозгового кровотока [5, 6]. Показано, что нейропептид оптимизировал кровоток в том сосудистом бассейне, в котором развился инсульт. По данным литературы, АВП путем активации V2-рецепторов потенцирует локомоторную активность у грызунов [34, 35], повышает обмен дофамина в мозге [33, 49]. АВП проявляет нейропротективные и антиапоптотические свойства [29, 30], стимулирует спроутинг и ремоделинг, селективно регулирует экспрессию генов нейротрофических факторов (BDNF, NFG) и их синтез [60, 61], предположительно активирует нейрогенез в условиях его подавления [23].
В свою очередь показано, что фокальная церебральная ишемия индуцирует нейрогенез в субвен-трикулярной зоне зрелого мозга человека [41, 57, 58]. Однако потенциал эндогенного нейрогенеза может быть недостаточным для полного восстановления функций ЦНС после ее повреждения. В этой связи применение ДДАВП, потенциального активатора нейрогенеза, может стимулировать этот про-
56
i обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии
том 2016/14/4
цесс и способствовать восстановлению двигательной функции у постинсультных больных.
Нами выявлено, что АВП уменьшает выраженность двигательных нарушений у больных с паркин-соническим синдромом независимо от клинической формы заболевания. При дрожательно-ригидной форме паркинсонизма после терапии нейропепти-дом отмечалось уменьшение тремора, ригидности и гипокинезии, при акинетико-ригидной форме — повышение двигательной активности и уменьшение ригидности. Для объяснения полученных данных следует иметь в виду, что система контроля непроизвольной составляющей двигательной функции имеет сложную организацию. Так, связь между стриатумом и бледным шаром осуществляется посредством двух нейрональных путей. Прямой путь, который регулируется преимущественно Dl-дофаминергическими рецепторами, связывает скорлупу и хвостатое ядро напрямую с внутренним сегментом бледного шара и ретикулярной частью черной субстанции [16]. Непрямой путь, регулирующийся D2-дофаминергическими рецепторами, связывает скорлупу и хвостатое ядро сначала с наружным сегментом бледного шара, субталамическим ядром, затем внутренним сегментом бледного шара и ретикулярной частью черной субстанции. Полагают, что активация прямого пути приводит к стимуляции моторных отделов коры и облегчает формирование движений. Повышение активности непрямого пути снижает двигательную активность, вызывает гипокинезию и ригидность [16].
Основной причиной развития паркинсонического синдрома является гибель нигростриарных дофами-нергических нейронов в базальных ганглиях мозга и снижение обмена дофамина [15]. В свою очередь АВП является модулятором дофаминергической передачи [34, 35]. В этой связи, вероятно, редукция двигательных расстройств у больных с акинетико-ри-гидной формой заболевания при применении ДДАВП была обусловлена снижением активности непрямого пути и редукцией дофаминергической трансмиссии через систему пресинаптических D2-рецепторов в сочетании c повышением холинергической, глута-матергической и серотонинергической передачи. Редукция тремора при применении ДДАВП была обусловлена, по-видимому, снижением дофаминергической активности через систему Di-рецепторов по прямому пути. Таким образом, лечебный эффект ДДАВП у больных синдромом паркинсонизма, по всей видимости, был связан с модуляцией нейропеп-тидом обмена дофамина в сохранных дофаминерги-ческих нейронах базальных ганглиев.
Установлено, что у больных с БП и при моделировании этого состояния в эксперименте снижен ней-рогенез в субвентрикулярной зоне боковых желудочков [25, 44, 54]. При этом показана возможность нейрогенеза не только в классических нейрогенных зонах (субвентрикулярной зоне боковых желудочков и зубчатой извилине гиппокампа), но и в черной
субстанции зрелого мозга у крыс, приматов и человека [55, 59]. Учитывая то, что дофамин является не только нейротрансмиттером, участвующим в регуляции двигательной функции [32, 48, 53], но и эндогенным регулятором нейрогенеза в зрелом мозге млекопитающих [28], а АВП предположительно активирует нейрогенез [23], редукция двигательных расстройств у больных с синдромом паркинсонизма была, вероятно, обусловлена тем, что АВП, повышая обмен дофамина в базальных ганглиях, оптимизирует нейрогенез.
Таким образом, восстановление двигательной функции вследствие сосудистых и нейродегенера-тивных заболеваний было обусловлено вызванными ДДАВП функциональными и морфологическими перестройками поврежденного мозга. Полученные данные позволяют рекомендовать нейропептид для восстановления движений у больных с различными неврологическими заболеваниями. Преимуществом настоящего метода лечения является отсутствие противопоказаний и побочных эффектов, возможность использования нейропептида как в режиме монотерапии, так и в сочетании с традиционными методами лечения в стационарных и амбулаторных условиях. Последующие исследования позволят уточнить особенности влияния ДДАВП на выраженные двигательные нарушения и спастич-ность у больных, перенесших инсульт.
ВЫВОДЫ
1. ДДАВП после однократного курсового введения в субэндокринных дозах достоверно увеличивал мышечную силу на стороне гемипареза у постинсультных больных с легкими двигательными нарушениями.
2. ДДАВП эффективен в коррекции дрожатель-но-ригидной и акинетико-ригидной форм паркинсонизма. Лечебный эффект нейропептида характеризовался уменьшением выраженности как основных двигательных нарушений, характерных для каждой формы заболевания, так и сопутствующих когнитивных, эмоциональных и мотивационных расстройств.
3. ДДАВП эффективен в коррекции нарушений произвольной составляющей двигательной функции у больных, перенесших инсульт, и непроизвольной составляющей у больных с болезнью Паркинсо-на и паркинсонизмом различного генеза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии. Руководство для врачей и научных работников. — М.: Самарский дом печати, 2004. [Be-lova AN. Shkaly, testy i oprosniki v nevrologii i nejrokh-irurgii. Rukovodstvo dlya vrachej i nauchnykh rabotnikov. Moscow: Samarskij dom pechati; 2004. (In Russ.)]
2. Белокоскова С.Г., Цикунов С.Г., Клементьев Б.И. Нейропептидная индукция компенсаторных процессов при афазиях // Вестн. РАМН. — 2002. — № 9. — С. 28-32. [Belokoskova SG, Tsikunov SG, Klementyev BI. Neuro-peptid induction of compensatory processes in aphasias. Annals of Russian Academy of Medical Science. 2002;(9):28-32. (In Russ.)]
3. Белокоскова С.Г., Еналдиева И.А., Цикунов С.Г. Влияние аналога V2-рецепторов вазопрессина, ^дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина, на нарушения чувствительности у больных с инсультами // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. — 2015. — Т. 13. — № 1. — С. 62-68. [Belokoskova SG, Enaldieva IA, Tsikunov SG. Influence of V2 vasopressin receptor agonist, 1-dezamino-8-D-arginine-vasopressin, DAVP, on a sensitivity disorders in stroke patients. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(1):62 -68. (In Russ.)]
4. Белокоскова С.Г., Степанов И.И., Цикунов С.Г. Агонист V2-рецепторов вазопрессина редуцирует депрессивные расстройства у постинсультных больных // Вестн. РАМН. — 2012. — № 4. — С. 40-44. [Belokoskova SG, Stepanov II, Tsikunov SG. Agonist of У2 vasopressin receptor reduces depressive disorders in post-stroke patients. Annals of Russian Academy of Medical Science. 2012;(4):40-44. (In Russ.)]
5. Белокоскова С.Г., Цикунов С.Г. Влияние селективного агониста V2-рецепторов вазопрессина на мозговой кровоток у больных в отдаленном периоде инсульта // Мед. акад. журн. — 2012. — Т. 12. — № 1. — С. 73-79. [Belokoskova SG, Tsikunov SG. Influence of selective agonist of V2 receptors of vasopressin on cerebral blood flow in patients in residual period after stroke. Med akad zhurn. 2012;12(1):73-79. (In Russ.)]
6. Белокоскова С.Г., Цикунов С.Г. Сравнительное исследование влияния аргинин-вазопрессина и пирацетама на церебральную гемодинамику у больных, перенесших инсульт // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2005. — № 4. — С. 20-26. [Belokoskova SG, Tsikunov SG. Comparative investigation of influence of arginine-vasopressin and piracetam on cerebral hemodynamic in patients in residual period after stroke. Regionarnoe krovoobrashhenie i mikrotsirkulyatsiya. 2005; 4: С. 20-26. (In Russ.)]
7. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Багирь Л.В., и др. Опыт амбулаторного применения препарата церепро при ишемическом инсульте в раннем восстановительном периоде // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — № 10. — С. 34-40. [Boiko AN, Batysheva TT, Bagir LV, et al. The experience of the use of cerepro in the treatment of outpatients in the early period of rehabilitation of is ischemic stroke. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2007;(10):34-40. (In Russ.)]
8. Вартанян Г. А., Клементьев Б.И. Химическая симметрия и асимметрия мозга. — Ленинград: Наука. — 1991. — C. 152. [Vartanyan GA, Klementyev BI. Chemical symmetry and asymmetry of the brain. Leningrad: Nauka; 1991. (In Russ.)]
9. Вартанян Г.А., Клементьев Б.И., Неуймина М.В., Новикова Т.А. Нейрогуморальная индукция структур-
но-функциональной компенсаторной реорганизации поврежденного мозга // Вестн. РАМН. — 1994. — № 1. — С. 25-27. [Vartanyan GA, Klementyev BI, Neu-jmina MV, Novikova TA. Nejrogumoral'naya induktsiya strukturno-funktsional'noj kompensatornoj reorganizatsii povrezhdennogo mozga. Annals of Russian Academy of Medical Science. 1994;(1):25-27. (In Russ.)]
10. Зарубина И.В., Павлова Т.В. Функционально-метаболические нарушения в головном мозге при хронической ишемии и их коррекция нейропептидами // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. — 2007. — Т. 5, № 2. — С. 20-33. [Zarubina IV, Pavlova TV. Funktsional'no-metabolicheskie narusheniya v golovnom mozge pri khronicheskoj ishemii i ikh korrektsiya nejro-peptidami. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2007;5(2):20-33. (In Russ.)]
11. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Прадова — Москва: МЕДпресс-информ. — 2009. — 288 c. [Insul't: diagnos-tika, lechenie, profilaktika. Ed by ZA Suslinoj, М.А. Pra-dova. Moscow: MEDpress-inform; 2009. (In Russ.)]
12. Исмагилов М.Ф., Василевская О.В., Гайфутдинов Р.Т. и др. Оценка эффективности церетона в остром периоде ишемического инсульта // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — Т. 109. — № 3. — С. 35-36. [Ismagilov MF, Vasilevskaia OV, Ga'futdinov RT, et al. Efficacy of cereton in the acute period of ischemic stroke. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2009;109(3):35-36. (In Russ.)]
13. Катунина Е.А. Применение ипидакрина в восстановительном периоде ишемического инсульта // Рос. мед. журн. — 2008. — Т. 16. — № 12. — С. 1633. [Katunina EA Primenenie ipidakrina v vosstanovitel'nom periode ishemicheskogo insul'ta. Ros med zhurn. 2008; 16(12):1633. (In Russ.)]
14. Кривонос О.В., Амосова Н.А., Смоленцева И.Г. Применение антагониста глутаматных NMDA-рецепторов ПК-Мерц в остром периоде инсульта // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — № 4. — C. 72-74. [Krivonos OV, Amosova NA, Smolentseva IG. Use of antagonist of the NMDA-gluta-mate receptors PK^erz in the acute period of stroke. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2009;(4):72-74. (In Russ.)]
15. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, лечение, профилактика). — Москва: Медицина. — 2002. — 336 c. [Kryzhanovskij GN, Karaban' IN, Magaeva SV et al. Bolezn' Parkinsona (ehtiologiya, pato-genez, klinika, lechenie, profilaktika). Moscow: Meditsina; 2002. 336 p. (In Russ.)]
16. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. — М.: Миклош, 2006. — С. 16-20. [Litvinenko IV. Bolezn' Parkinsona. Moscow: Miklosh; 2006: 16-20. (In Russ.)]
17. Неврология: национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. — Москва: ГЭОТАР-Медиа. — 2010. — 1040 c. [Nevrologiya: natsional'noe rukovodstvo. Ed by Gusev EI, et al. Moscow: GEHOTAR-Media; 2010:1040 p. (In Russ.)]
18. Одес Л.Н. Влияние вазопрессина на состояние двигательной функции после органических повреждений мозга. — Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Санкт-Петербург — 1996. — 19 с. [Odes LN. Vliyanie vazopressina na sostoyanie dvigatel'noj funktsii posle organicheskikh povrezhdenij mozga [dissertation]. St Petersburg; 1996. (In Russ.)]
19. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии острой и хронической патологии нервной системы (нейромедиатор-ная терапия при патологии нервной системы). — Санкт-Петербург: ВМедА. — 2001. [Odinak MM, Voznyuk IA. Novoe v terapii ostroj i khronicheskoj patologii nervnoj sistemy (nejromediatornaya terapiya pri patologii nervnoj sistemy). St Petersburg: VMedA; 2001. (In Russ.)]
20. Скоромец А.А. Нервные болезни. — Москва: МЕДпресс-информ. — 2007. — 552 c. [Skoromets АА. Nerve disease. Moscow: MEDpress-inform; 2007: 552 p. (In Russ.)]
21. Скоромец А.А., Скоромец А.П., Скоромец Т.А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы: Руководство для врачей. — Санкт-Петербург: Политехника. — 2007. — 615 c. [Skoromets АА, Skoromets АР, Skoromets ТА. Topicheskaya diagnostika zabolevanij nervnoj sistemy: Rukovodstvo dlya vrachej. St. Petersburg: Politekhnika; 2007: 615 p. (In Russ.)]
22. Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона // Неврол. журн. — 2002. — № 1. — C. 41-45. [Fedorova NV, Smolentseva IG, Levin OS Primenenie ago-nistov dofaminovykh retseptorov pri bolezni Parkinsona. Nevrol. zhurn. 2002;(1):41-45. (In Russ.)]
23. Цикунов С.Г. Нейробиология витального стресса. Новые модели психической травмы и посттравматического стрессового расстройства. Мат. Российской научн. конф. «Фармакология экстремальных состояний». 28 июня -2 июля 2015 г, ВМА им С.М. Кирова, Санкт-Петербург Россия [Tsikunov SG. Nejrobiologiya vital'nogo stressa. Novye modeli psikhicheskoj travmy i posttravmaticheskogo stressovogo rasstrojstva. Mat. Rossijskoj nauchn. konf. «Far-makologiya ehkstremal'nykh sostoyanij». VMedА; 28 June-2 July 2015; St. Petersburg, Russia (In Russ.)]
24. Цикунов С.Г., Белокоскова С.Г. Роль вазопрессина в регуляции функций ЦНС // Мед. акад. журн. — 2010. — Т 10. — № 4. — C. 218-228. [Tsikunov SG, Belokoskova SG. Role of vasopressin in the regulation of functions of the CNS. Med. akad. zhurn. 2010;10(4):218-228. (In Russ.)]
25. Baker SA, Baker KA, Hagg T. Dopaminergic nigrostriatal projections regulate neural precursor proliferation in the adult mouse subventricular zone. Eur J Neurosci. 2004; 20(2):575-579. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03486.x
26. Bohannon RW, Smith MB. Upper extremity strength deficits in hemiplegic stroke patients: relationship between admission and discharge assessment and time since onset. Arch Phys MedRehabil. 1987;68(3):155-157.
27. Bohnen NI, Jahn K. Imaging: What can it tell us about parkinsonian gait? Mov Disord. 2013;28(11):1492-1500. doi: 10.1002/mds.25534.
28. Borta A, H'glinger GU. Dopamine and adult neurogenesis. JNeurochem. 2007;100(3):587-595. doi: 10.1111/j. 1471-4159.2006.04241.X.
29. Chen J, Volpi S, Aguilera G. Anti-apoptotic actions of vasopressin in H32 neurons involve MAP kinase transactivation and Bad phosphorylation. Exp Neurol. 2008;211(2):529-538. doi: 10.1016.
30. Chen Q, Patel R, Sales A, et al. Vasopressin-induced neurotropism in cultured neurons of the cerebral cortex: dependency on calcium signaling and protein kinase C activity. Neuroscience. 2000;101(1):19-26.
31. Conover WJ. Practical nonparametric statistics. New York: Wiley: 1980.
32. Dejean C, Nadjar A, Le Moine C, et al. Evolution of the dynamic properties of the cortex-basal ganglia network after dopaminergic depletion in rats. Neurobiol Dis. 2012;46:402-413. doi: 10.1016/j.nbd.2012.02.004.
33. Delanoy RL, Kramarcy NR, Dunn AJ. ACTH1-24 and lysine vasopressin selectively activate dopamine synthesis in frontal cortex. Brain Research. 1982;231:117-129.
34. Di Michele S., Ericson M., Sillen U. et al. The role of catecholamines in desmopressin induced locomotor stimulation. J Neural Transm. 1998;105(10-12):1103-1115. doi: 10.1007/s007020050115.
35. Di Michele S, Sillen U, Engel JA, et al. Desmopressin and vasopressin increase locomotor activity in the rat via a central mechanism: implications for nocturnal enuresis. J Urol. 1996;156(3):1164-1168. doi: 10.1007/ s007020050115.
36. Fahn S, Elton R. Unified Parkinson's disease rating scale. Recent developments in Parkinson's disease. Macmillan Health-care Information. Eds S. Fahn, et al. 1987;5: 153-163.
37. Granit R, Burke RE. The control of movement and posture. Brain Res. 1973;53(1):1-28.
38. Hernando F, Schoots O, Lolait SJ, Burbach JP. Immunohistochemical localization of the vasopressin V1b receptor in the rat brain and pituitary gland: anatomical support for its involvement in the central effects of vasopressin. Endocrinology. 2001;142(4):1659-1668.
39. Hirasawa A, Nakayama Y, Ishiharada N, et al. Evidence for the existence of vasopressin V2 receptor mRNA in rat hippocampus. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994;205(3):1702-1706. doi: 10.1006/bbrc.1994.2864.
40. Hoglinger GU, Rizk P, Muriel MP, et al. Dopamine depletion impairs precursor cell proliferation in Parkinson disease. Nat Neurosci. 2004;7(7):726-735. DOI: 10.1038/nn1265.
41. Jin K, Minami M, Lan JQ, et al. Neurogenesis in dentate subgranular zone and rostral subventricular zone after focal cerebral ischemia in the rat. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(8):4710-4715. doi: 10.1073/pnas.081011098.
42. Kato Y, Igarashi N, Hirasawa A, et al. Distribution and developmental changes in vasopressin V2 receptor mRNA in rat brain. Differentiation. 1995;59(3);163-169. doi: 10.1046/j.1432-0436.1995.5930163.x.
43. Kishore A, Popa T. Cerebellum in levodopa-induced dyskinesias: the unusual suspect in the motor network. Front Neurol. 2014;5:157-169. doi: 10.3389/fneur.2014.00157.
44. Koshimizu TA, Nakamura K, Egashira N, et al. Vasopressin V1a and V1b Receptors: From Molecules to Physiological Systems. Physiol Rev. 2012;92(4):1813-1864. doi: 10.1152/physrev.00035.2011.
45. Kuric E, Wieloch T Ruscher K. Dopamine receptor activation increases glial cell line-derived neurotrophic factor in experimental stroke. Exp Neurol. 2013;247:202-208. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.04.016.
46. Ostrowski NL, Lolait SJ, Bradley DJ, et al. Distribution of V1a and V2 vasopressin receptor messenger ribonucleic acids in rat liver, kidney, pituitary and brain. Endocrinology. 1992;131(1):533-535. doi: 10.1210/endo.131.1.1535312.
47. Ostrowski NL, Lolait SJ, Young WS 3rd. Cellular localization of vasopressin V1a receptor messenger ribonucleic acid in adult male rat brain, pineal, and brain vasculature. Endocrinology. 1994;135(4):1511-1528. doi: 10.1210/ endo.135.4.7925112.
48. Raghanti MA, Stimpson CD, Marcinkiewicz JL, et al. Cortical dopaminergic innervation among humans, chimpanzees, and macaque monkeys: a comparative study. Neuroscience. 2008;155:203-220. doi:10.1016/j. neuroscience.2008.05.008.
49. Schulz H, Kovács GL, Telegdy G. Action of posterior pituitary neuropeptides on the nigrostriatal dopaminergic system. Eur J Pharmacol. 1979;57(2-3):185-190.
50. Tsikunov SG, Belokoskova SG. Psychophysiological analysis of the influence of vasopressin on speech in patients with post-stroke aphasias. Span J Psychol. 2007;10(1):178-188.
51. Vaccari C, Lolait SJ, Ostrowski NL. Comparative distribution of vasopressin V1b and oxytocin receptor messenger ribonucleic acids in brain. Endocrinology. 1998;139(12):5015-5033.
52. Vargas KJ, Sarmiento JM, Ehrenfeld P, et al. Postnatal expression of V2 vasopressin receptor splice variants in the rat cerebellum. Differentiation. 2009;77(4):377-385. doi: 10.1016/j.diff.2008.11.002.
♦ Информация об авторах
Светлана Георгиевна Белокоскова — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», СПб. E-mail: [email protected]
Сергей Георгиевич Цикунов — доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией психофизиологии эмоций ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», СПб. E-mail: [email protected]
60
53. Vitrac C, Péron S, Frappé I, et al. Dopamine control of pyramidal neuron activity in the primary motor cortex via D2 receptors. Front Neural Circuits. 2014;8:13-21. doi: 10.3389/fncir.2014.00013.
54. Winner B, Couillard-Despres S, Geyer M, et al. Dopaminergic lesion enhances growth factor-induced striatal neuroblast migration. J Neuropathol Exp Neurol. 2008;67(2):105-116. doi: 10.1097/nen.0b013e3181630cff.
55. Yoshimi K, Ren YR, Seki T, et al. Possibility for neurogenesis in substantia nigra of parkinsonian brain. Ann Neurol. 2005;58(1):31-40. doi: 10.1002/ana.20506.
56. You ZD, Song CY, Wang CH, et al. Role of locus coeruleus in analgesia caused by stimulation of supraoptic nucleus. Sheng LiXue Bao. 1995;47(4):320-326.
57. Zhang RL, LeTourneau Y, Gregg SR, et al. Neuroblast division during migration toward the ischemic striatum: a study of dynamic migratory and proliferative characteristics of neuroblasts from the subventricular zone. J Neu-rosci. 2007;27(12):3157-3162. doi: 10.1523/JNEURO-SCI.4969-06.2007.
58. Zhang RL, Zhang ZG, Chopp M. Gene profiles within the adult subventricular zone niche: proliferation, differentiation and migration of neural progenitor cells in the ischemic brain. Curr Mol Med. 2007;7(5):459-462.
59. Zhao M, Momma S, Delfani K, et al. Evidence for neurogenesis in the adult mammalian substantia nigra. PNAS. 2003;100(13):7925-7930. doi: 10.1073/pnas.1131955100.
60. Zhou AW, Guo J, Wang HY, et al. Enhancement of NGF gene expression in rat brain by the memory-enhancing peptide AVP(4-8). Peptides. 1995;16(4):581-586.
61. Zhou AW, Li WX, Guo J, Du YC. Facilitation of AVP(4-8) on gene expression of BDNF and NGF in rat brain. Peptides. 1997;18(8):1179-1187.
♦ Information about the authors
Svetlana G. Belokoskova — PhD (Medicine), Research Institute of the Experimental Medicine, St Petersburg. E-mail: [email protected]
Sergei G. Tsikunov - Doctor of Medical Sciences, professor, Doctor of Medical Sciences, professor, Head of the Laboratory of Psychophysiology of emotions, Research Institute of the Experimental Medicine, St Petersburg. E-mail: [email protected]
том 2016/14/4
i обзоры по ktimhmmeckqh фaрmakqлqгии и лekaрctbehhqй teрaпии
