CC BY
14
Агрессивная статинотерапия у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска: место Липромак-ЛФ
Силуянов В.В.
Гомельский государственный медицинский университет, Беларусь
Siluaynov V.V.
Gomel State Medical University, Belarus
Aggressive statin therapy in patients with very high cardiovascular risk: place Lipromak-LF
Резюме. Представлены результаты применения лекарственного средства Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг у больных с ишемической болезнью сердца с очень высоким кардиоваскулярным риском. Отмечена эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата Липромак-ЛФ 80 мг/сутки у данной категории больных.
Ключевые слова: дислипидемия, Липромак-ЛФ, агрессивная статинотерапия, ишемическая болезнь сердца.
Медицинские новости. — 2017. — №5. — С. 10-12. Summary. The results using of Lipromak-LF 80 mg a day in patients with very high cardiovascular risk are presented. High efficiency, good tolerance and safety are noted in given group of patients.
Keywords: dyslipidemia, Lipromak-LFaggressive statin therapy, coronary heart disease. Meditsinskie novosti. - 2017. - N5. - P. 10-12.
Болезни системы кровообращения являются основной причиной смерти во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает 17,5 млн человек, в том числе от ишемической болезни сердца (ИБС) - более 7 млн [1]. Предполагается, что к 2020 году от ССЗ будет умирать приблизительно 25 млн человек, из них более половины - от ИБС [2].
Основной причиной развития ССЗ является атеросклероз коронарных артерий, а один из главных факторов риска возникновения заболеваний,связанных с атеросклерозом, - дислипидемия. В многочисленных исследованиях показано, что нарушения липидного обмена в виде повышения уровня общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижения липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП) увеличивают риск развития ИБС [3]. Внедрение в клиническую практику современных высокотехнологических медикаментозных и хирургических методов лечения ИБС привели к значительному увеличению количества пациентов, выживших после острых коронарных событий. Именно эти больные имеют самый высокий абсолютный риск возникновения повторных коронарных событий и больше всего нуждаются в проведении профилактического лечения, коррекции факторов риска, в частности дислипидемии. В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении дислипидемии: внедрены в клиническую практику высокоэффективные гиполипи-демические препараты, в первую очередь,
ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы - статины.
В 2011 году вышли Европейские рекомендации по лечению дислипидемии, в которых предложен новый целевой уровень ЛПНП - <1,8 ммоль/л. Но, по данным российских наблюдательных, эпидемиологических и фармакоэпиде-миологических исследований последних лет (1М^-2006, ПОРА-2008, DYSIS-Russia 2011, 2012), достижение данного целевого уровня ЛПНП у пациентов с очень высоким кардиоваскулярным высоким
риском не превышает 10% [4]. Одна из главных причин - назначение низких доз статинов в реальной клинической практике. Так, по данным российского регистра ПРОФИЛЬ, 85% больных, которые не достигли целевого уровня ЛПНП, получали статины в небольших дозах [5]. Обычные дозы статинов, приводящие к умеренному (около 30%) снижению уровня ЛПНП, не показывают в 100% случаев прямую связь между уменьшением уровня ЛПНП и снижением выраженности коронарного атеросклероза, сокращением числа сердечно-сосудистых осложнений [6].
Одно из первых исследований, в котором сопоставляли исход лечения дислипидемии в группе лиц с ИБС, получавших высокую дозу аторвастатина (80 мг в сутки), с эффективностью обычной
практики применения статинов, - ALLIANCE (Агрессивные липидснижающие программы с использованием аторвастатина в сравнении с обычным лечением) [7]. Данное исследование показало эффективность и безопасность агрессивной терапии аторвастатином при длительном применении. В исследовании AVERT сравнивали результаты агрессивной терапии аторвастатином (80 мг/сутки) у больных со стабильной стенокардией и коронарной ангиопластикой. Авторами была показана безопасность и эффектив-
ность больших доз аторвастатина, а также продемонстрировано, что агрессивная гиполипидемическая терапия позволяет избежать или отсрочить проведение эндоваскулярного лечения у больных с хронической ИБС [8].
Агрессивная терапия статинами в различных клинических ситуациях продемонстрирована во многих других исследованиях. Например, в проводилось сравнение лечения аторвастатином 80 мг с плацебо у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Результатом явилось значительное снижение эпизодов повторной госпитализации, улучшение течения сердечной недостаточности и уменьшение частоты приступов стенокардии в группе лиц, принимавших аторвастатин. Хотя в группах не было выявлено различий между
Результаты крупномасштабного мета-анализа исследований с участием 170 тысяч пациентов и использования статинов показали, что снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением смертности от всех причин на 10%, смертности от ССЗ - на 20%. При этом на 23% снижается риск развития патологии коронарных сосудов и на 17% - инсульта
Примечание: * - достоверность различий показателей в сравнении с исходными, р<0,05.
Ч^ИаИ Клиническая характеристика пациентов, получавших Липромак-ЛФ (80 мг/сутки)
Показатель Значение параметра
Число пациентов 30
Мужчины, п (%) 14 (45,6%)
Женщины, п (%) 16 (54,4%)
Возраст, лет 56,2±10,4
Инфаркт миокарда, подострая стадия, п 17
Ангиопластика + стенти-рование, п 9
АКШ + МКШ, п 4
Ч^ИаИ Динамика показателей липидного спектра в процессе лечения Липромак-ЛФ (80 мг/сутки)
Показатель Исходно Через 1 месяц Через 3 месяца
ОХ, ммоль/л 6,3±0,69 4,1±0,52* 3,9±0,5*
ЛПНП, ммоль/л 4,1±0,72 2,07±0,44* 1,97±0,4*
ЛПОНП, ммоль/л 1,09±0,32 0,63±0,36* 0,59±0,18*
ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,38 1,4±0,42* 1,4±0,46*
ТГ ммоль/л 2,4±0,72 1,4±0,8* 1,3±0,08*
КА 4,7±0,65 1,6±0,18* 1,42±0,08*
ДЩИ Динамика биохимических показателей при применении препарата Липромак-ЛФ (80 мг/сутки)
Показатель Исходно Через 1 месяц Через 3 месяца
АСТ ед/л 29,4±6,8 30,3±4,6 32,4±5,6
АЛТ ед/л 26,8±4,4 23,8±5,0 28,4±3,6
КФК, ед/л 106,4±12,8 112,6±16,4 110,6±10,6
Билирубин, мкмоль/л 14,8±1,6 16,2±1,2 16,4±1,6
Креатинин, ммоль/л 0,084±0,002 0,082±0,006 0,090±0,007
показателями смертельных исходов, нефатального инфаркта миокарда или случаев остановки сердца [9]. В исследовании PROVEITTIMI 22 изучали эффективность стандартной дозы правастатина 40 мг и аторвастатина 80 мг у больных в первые 10 дней ОКС [10]. Основной показатель, по которому сравнивалась эффективность изучавшихся вмешательств, объединял случаи смерти от всех причин, инфаркт миокарда (ИМ), операции реваскуляризации миокарда, выполненные через 30 дней, и инсульты. Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной дозой правастатина было очевидным уже через 30 дней, оно сохранялось на протяжении всего периода исследования и не зависело от пола, возраста, наличия сахарного диабета или ИМ, причем у лиц с высоким исходным уровнем ЛПНП эти отличия были более выражены [11].
Клиническая эффективность и безопасность длительного применения атор-вастатина в больших дозах изучалась в таких исследованиях, как IDEAL у больных после перенесенного ИМ [12], TNT - у пациентов со стабильной стенокардией [13], SPARCL - после перенесенного инсульта [14].
Оценка динамики атеросклеротиче-ского процесса при применении высоких доз аторвастатина, по данным визуализирующих методов, продемонстрирована в исследовании ASAP, результатом которого была регрессия атеросклероза (уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий по данным ультразвукового исследования) [15]. Динамика коронарного атеросклероза при помощи внутрисосудистого ультразвукового метода у пациентов, принимавших аторваста-тин 80 мг в сутки в течение 18 месяцев, показана в исследовании REVERSAL
[16]. По представленным данным, применение аторвастатина в дозе 80 мг/ сутки препятствовало прогрессированию атеросклероза коронарных артерий и способствовало стабилизации атероскле-ротической бляшки.
Результаты российского исследования АТЛАНТИКА (аторвастатин в режиме фильтрации дозы от 10 до 80 мг/сутки принимали 697 пациентов с первичной гипер-холестеринемией или комбинированной гиперлипидемией) убедительно показали пользу использования высоких доз атор-вастатина при ОКС, а также клиническую безопасность и эффективность препарата в суточной дозе 80 мг [17].
В объединенном мета-анализе с участием более 27 тысяч пациентов (более 100 тысяч человеко-лет наблюдения) из 4 крупных клинических исследований(TNT IDEAL, PROVEITTIMI 22, AtoZ) было продемонстрировано значительное снижение риска развития коронарной смерти и ИМ на высоких дозах статинов [18]. Также, по данным этого мета-анализа, наблюдалось значительное снижение частоты коронарных смертей, инсультов и сердечно-сосудистых событий в целом [19].
Аторвастатин является наиболее часто назначаемым препаратом из группы статинов. В Республике Беларусь зарегистрированы как оригинальный препарат, так и его дженерики. В данной работе была изучена эффективность, безопасность и переносимость отечественного препарата аторвастатина - Липромак-ЛФ в суточной
дозе 80 мг у больных с очень высоким кардиоваскулярным риском.
В исследование было включено 30 пациентов с документированной ИБС с перенесенным ИМ, после чрескожной транс-люминальной коронарной ангиопластики, операции аорто- и маммарно-коронарного шунтирования. Все пациенты относились к категории очень высокого кардиоваску-лярного риска. В исследование не включали лиц с уровнем ОХ >9,0 ммоль/л или ТГ >4,0 ммоль/л, вторичной дислипидемией, повышенным содержанием трансами-наз (аланинаминотрансаминаза - АЛТ аспартатаминотрансаминаза - АСТ) более чем в 2 раза от верхней границы нормы, уровнем креатинфосфокиназы (КФК), превышающем более чем в 3 раза верхнюю границу нормы, а также пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени и почек, сердечной недостаточностью выше 2а по классификации Стра-жеско - Василенко. В течение 3 месяцев проводилась агрессивная гиполипидеми-ческая терапия аторвастатином (препарат Липромак-ЛФ производства СООО «Лек-фарм») в суточной дозе 80 мг.
В период исследования (исходно, через 1 и 3 месяца) определяли содержание ОХ, ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПВП, рассчитывали коэффициент атерогенности (КА).
Безопасность проводимой терапии осуществляли с помощью мониторирова-ния активности ферментов печени (АСТ, АЛТ), КФК, билирубина, креатинина. Повы-
№ 5 • 2017
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
шение значений АСТ АЛТ КФК более чем в 3 раза от верхней границы нормы являлось основанием отмены Липромак-ЛФ.
Для исследования показателей липид-ного спектра пробы крови брали из локтевой вены утром натощак. Содержание ОХ, ТГ и ЛПВП определяли на аппарате SOLAR наборами реактивов отечественного производства. Уровень ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald:
ЛПНП=ОХ-(ТГ/2,2 + ЛПВП).
ЛПОНП рассчитывали по формуле: ЛПОНП=ТГ/2,2.
КА - по формуле Климова А.Н.: КА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП
Клиническая характеристика пациентов приведена в табл. 1.
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием стандартных методов статистики. Все данные представлены в виде М±т. Достоверность различий между группами определяли по t-критерию Стьюдента. Достоверными считались различия показателей при р<0,05.
Динамика показателей липидного спектра в процессе лечения Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг приведена в табл. 2.
Как видно из представленных данных, уже через 1 месяц приема Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг наблюдается досто-
верное снижение ОХ на 34,9%, ЛПНП - на 46,3%, ЛПОНП - на 42,2%, ТГ - на 41,6%. Содержание ЛПВП повысилось на 27,2%, а КА уменьшился на 65%.
В дальнейшем сохранялась положительная динамика липидного спектра. К концу исследования по сравнению с исходными показателями уровень ОХ снизился на 38%, ЛПНП - на 52%, ЛПОНП - на 45,8%,ТГ - на 45,8%. Содержание ЛПВП увеличилось на 27,2%, а КА уменьшился на 69,5%. По завершении исследования уровень ЛПНП понизился на 2,13 ммоль/л.
Результаты крупномасштабного мета-анализа исследований с участием 170 тысяч пациентов и использования статинов показали, что снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением смертности от всех причин на 10%, смертности от ССЗ - на 20%. При этом на 23% снижается риск развития патологии коронарных сосудов и на 17% - инсульта [20].
Число пациентов, достигших целевого уровня ЛПНП (<1,8 ммоль/л), составило 22 (73,3%) человека. Следует отметить, что использование статинов в максимальных дозах не всегда приводит к достижению целевого уровня ЛПНП. Так, при применении аторвастатина в максимальной дозе частота достижения целевого уровня ЛПНП составила 70%, симвастатина -51,5%, флувастатина - 30,1%, ловастати-на - 24,7% [21].
Безопасность проводимой терапии контролировалась как клинически (осмотр больного при каждом визите, опрос на предмет появления новых жалоб и симптомов), так и лабораторно (определяли активность ферментов АСТ АЛТ КФК, а также содержание билирубина и креатинина).
Динамика некоторых показателей, позволяющих судить о безопасности препарата Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг приведена в табл. 3.
Как видно из представленных данных, в процессе лечения препаратом Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг достоверных изменений анализируемых показателей не было. Учитывая небольшое количество наблюдений (п=30), динамика показателей была проанализирована
у каждого пациента. Бессимптомное повышение АСТ в 2,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН) имело место у 2 (6,6%) больных, бессимптомное повышение АЛТ в 1,5 раза ВГН - у 2 (6,6%). Бессимптомное увеличение КФК в 1,5 раза выше ВГН - у 1 (3,3%), на 20% выше ВГН - у 2 (6,6%) пациентов. Увеличение содержания билирубина и креатинина не выявлено ни в одном случае.
Отмечена хорошая переносимость препарата, не наблюдалось серьезных побочных явлений. У 1 (3,3%) пациента были умеренно выраженные головные боли, у 2 (6,6%) - незначительно выраженные диспепсические расстройства. Данные побочные явления не потребовали отмены препарата.
Выводы:
1. Агрессивная терапия препаратом Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг у пациентов с очень высоким кардиова-
скулярным риском отличается эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью.
2. При применении максимальной дозы лекарственного средства Липромак-ЛФ 80 мг в сутки у пациентов с очень высоким кардиоваскулярным риском целевой уровень ЛПНП (<1,8 ммоль/л) был достигнут в 73,3%.
3. Проведение агрессивной терапии препаратом Липромак-ЛФ целесообразно у лиц с очень высоким кардиоваскулярным риском после острых коронарных событий.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. ASA/ANA. Heart Disease and Stroke statis-tics-2005 // Update. - 2005. - P.1-60.
2. Свистунов А.А., Осадчук М.А., Васильева И.Н. // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2015. - №3. -С.48-56.
3. Гаврилова Н.Е., Метельская В.А., Яровая Е.Б. и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - №1(5). - С.459-463.
4. Заключение экспертов Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) Российского общества кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики об обоснованности повышения доз статинов в клинической практике // CardioСоматика. - 2012. - №3. - С.98-101.
5. Марцевич С.Ю., Гайсенок О.В., Трипкош С.Г. и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - №9. - С.362-367.
6. Арутюнов Г.П. // Пленум: приложение к журналу «Сердце». - 2007. - №2. - С.11.
7. Koren M.J., Hunninghake D.B. // JACC. - 2004. -Vol.44. - Р.1772-1779.
8. Pttt B, Waters D, Brown WVV, et al. // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol.341. - Р.70-76.
9. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D., et al. // JAMA. - 2001. - Vol.283. - P.1711-1718.
10. Cannon C.P., Braunwald E, McCable C.N, et al. // New Engl. J. Med. - 2004. - Vol.350. - P.1495-1504.
11. Ежов М.В. // Consilium medicum. - 2009. - Т.11, №1. - С.121-124.
12. Pedersen T.R., Faergeman O, Kastelein J.J.P., et al. // JAMA. - 2005. - Vol.294, N19. -Р.2437-2445.
13. La Rosa J., Grundy S.M., Waters D.D., et al. // New Engl. J. Med. - 2005. - Vol.352, N14. - P.1425-1435.
14. Amarenco P., Bogousslavsky J, Callahan A.I, et al. // New Engl. J. Med. - 2006. - Vol.355. - P.549-559.
15. Smidle T.J., van Vassen S., Wollersheim H., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol.49, N12. - P.1272-1278.
16. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. // JAMA. - 2004. - Vol.291. - P.1071-1080.
17. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Оганои Р.Г. и др. // Кардиология. - 2008. - №1. - С.4-13.
18. Cannon C.P., Steinberg B.A., Murphy S.A., et al. // JACC. - 2006. - Vol.48, N3. - P.438-445.
19. Бритов А.И. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8. - С.82-87.
20. Малай Л.Н. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - №10. - С.513-524.
21. Кухарчук В.В. // Кардиология. - 2007. - №10. -С.51-53.
Поступила 14.02.2017 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Агрессивная терапия препаратом Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг у пациентов с очень высоким кардиоваскулярным риском отличается эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью. При применении максимальной дозы лекарственного средства Липромак-ЛФ 80 мг в сутки у пациентов с очень высоким кардиоваскулярным риском целевой уровень ЛПНП (<1,8 ммоль/л) был достигнут в 73,3%
