CC BY
33
Опыт клинического использования ^^ фармацевтических препаратов
Силуянов В.В.
Гомельский государственный медицинский университет Филиал № 2 Гомельской городской центральной поликлиники
Исследование эффективности, безопасности и переносимости аторвастатина отечественного производства («Липромак-ЛФ») у пациентов с ишемической болезнью сердца в амбулаторных условиях
Ведущее место в мире в структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Основной причиной развития данной патологии является атеросклероз коронарных артерий. Риск развития атеросклероза существенно увеличивается при наличии различных факторов риска, к числу которых относятся немодифицируемые (мужской пол, пожилой и старческий возраст, наследственность, расовые и этнические особенности) и модифицируемые (курение, сахарный диабет, избыточный вес, дислипидемия). Нарушение липидного обмена, имеющее исключительно большое значение, выражается в увеличении содержания общего холестерина (ОХ), увеличении холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), высоком уровне триглицеридов (ТГ) и снижении холестерина высокой плотности (ЛПВП).
Во многих проведенных крупномасштабных исследованиях показано, что концентрация в плазме крови ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ коррелирует с уровнем смертности от ИБС. При гиперхолестерине-мии риск сердечно-сосудистой смерти возрастает в 1,6 раза, а при сочетании дислипидемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями может увеличиваться в 6 раз [1]. Существует прямая зависимость между повышенным уровнем ОХ и ЛПНП в сыворотке крови и смертностью от ИБС.
В то же время показано, что при значительном (на 25-35%) снижении уровня ЛПНП происходит снижение риска смерти, причем этот эффект не зависит от исходного уровня ОХ и ЛПНП [2, 3]. Доказано, что снижение уровня ОХ в крови
на 10% уменьшает смертность от ИБС на 38% [3]. Снижение концентрации ЛПНП на 30% приводит к уменьшению риска инфаркта миокарда на 33%, мозгового инсульта - на 29%, сердечно-сосудистой смерти - на 28%, общей смертности - на 22%, объема атеромы - на 3% [4]. Снижение уровня ЛПНП в крови на 1 ммоль/л предотвращает развитие основных коронарных событий у каждого пятого пациента, а при большем снижении (например, на 2 ммоль/л) - у каждого второго [5].
В настоящее время лидирующее место в коррекции дислипидемии и лечении атеросклероза и его осложнений занимают ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглюта-рилкоэнзим А редуктазы - статины. В лечении и профилактике атеросклероза статины являются препаратами первого выбора, поскольку они эффективно снижают содержание ЛПНП, атерогенные ТГ и повышают ЛПВП, имеют большую доказательную базу клинической пользы, снижая риск развития атеросклеротических заболеваний и их осложнений, замедляют формирование атеросклеротической бляшки и положительно влияют на несердечную патологию.
Одним из наиболее распространенных и изученных препаратов из группы статинов является аторвастатин. Это полностью синтетический статин - дериват пироллгептановой кислоты. Первое сообщение об успешном клиническом применении аторвастатина появилось в научной литературе в 1995 г. [6]. В течение последующих 15 лет этот статин 3-го поколения был хорошо изучен в рандомизированных клинических исследованиях с «суррогатными» и «твердыми» конечными
точками. Эффективность аторвастатина по влиянию на сердечно-сосудистые осложнения доказана во многих клинических исследованиях: ASAR, MIRACL, ASSET WATCH, GREASE и это позволяет рекомендовать его широкое применение как у больных ИБС, так и у лиц с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дислипидемией, таких как артериальная гипертензия (исследование ASCOT-LLA) и сахарный диабет 2-го типа (CARDS) [7].
Гиполипидемическая активность атор-вастатина также изучалась во многих сравнительных исследованиях, наиболее известное из которых - CURVES (Comparative dose efficacy study of atorvastatin, versus simvastanin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hyperchоlesterinemia) - было проведено в США в середине 1990-х годов [8]. В данном исследовании при применении аторвастатина в суточной дозе 10-40 мг было достигнуто дозозависимое снижение уровня ЛПНП на 38-51%.
Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется достаточно быстро - в течение первых двух недель приема (на 80% от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы препарата [8]. Уже первоначальная доза аторвастатина (10 мг) позволяет достигнуть значимого для улучшения клинического течения ИБС снижения (не менее чем на 30%) уровня ЛПНП [9]. Начальная доза аторвастатина 10 мг эквивалентна 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина и ловастатина и 80 мг флувас-татина, что указывает на предпочтительно использование аторвастатина для лечения атерогенных дислипидемий в клинической практике [10].
Опыт клинического использования
фармацевтических препаратов |мн
Таблица 1 1 Динамика показателей липидного спектра у больных ИБC в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг (п = 35)
Показатель, ммоль/л Исходно Через 1 мес. Через 3 мес.
ОХ 6,1 ± 0,20 4,6 ± 0,28 * 4,45 ± 0,25 *
ЛПНП 4,27 ± 0,26 2,70 ± 0,26 * 2,67 ± 0,28 *
ЛПОНП 0,75 ± 0,03 0,62 ± 0,03 * 0,58 ± 0,03 *
ЛПВП 1,08 ± 0,06 1,18 ± 0,08 * 1,2 ± 0,04 *
ТГ 1,66 ± 0,05 1,38 ± 0,05 * 1,28 ± 0,25 *
ИА 4,64 ± 0,04 2,89 ± 0,05 * 2,42 ± 0,07 *
* р < 0,05 по сравнению с исходными показателями.
Высокая гиполипидемическая активность аторвастатина приводит к тому, что при его назначении в кратчайшие сроки (через 92 дня) у большинства больных ИБС (89%) достигаются целевые уровни (менее 2,5 ммоль/л) ЛПНП по сравнению с другими стати-нами (через 176 дней у 80% больных на фоне приема симвастатина, через 342 дня - у 50% на фоне приема праваста-тина и через 329 дней - у 61% на фоне приема флувастатина) [11].
Аторвастатин более интенсивно снижает уровень ТГ по сравнению с другими статинами: при приеме 40 мг уровень ТГ снижается на 32%, в то время как симвастатин снижает этот показатель на 15%, правастатин - на 10%, ловас-татин - на 2%, флувастатин - на 13% [8]. При наличии гипертриглицеридемии уровень ТГ снижается в большей степени (от 30% в дозе 5 мг до 46% в дозе 80 мг/сут) [12]. Лечение аторвастатином приводит к повышению уровня ЛПВП на 12-15% при приеме доз от 2,5 до 20 мг [13], причем у лиц с низкой концентрацией ЛПНП происходит более интенсивное его повышение [14].
В реальной клинической практике ограничение применения статинов часто
связано с высокой стоимостью оригинальных препаратов. Частичное решение проблемы заключается в использовании качественных дженериков - воспроизведенных копий оригинальных препаратов, стоимость которых значительно ниже оригинала. Одним из дженериков аторвастатина в настоящее время является первый отечественный препарат «Липромак-ЛФ» (производство СООО «Лекфарм», г. Ло-гойск, Республика Беларусь).
Проведение кратковременных клинических исследований с использованием статинов-дженериков способствует более широкому внедрению этих лекарственных препаратов в клиническую практику, поскольку позволяет оценить их реальную эффективность, переносимость и безопасность.
Цель данного исследования - изучение метаболической и клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата «Липромак-ЛФ» у больных ИБС в амбулаторных условиях.
Материалы и методы
Проведено открытое проспективное исследование без изменения дозы препарата, в которое были включены 35 пациентов с документированной ИБС. Среди них было 16 мужчин и 19 женщин,
средний возраст составил 52,6 ± 12,6 лет. 20 человек (57%) перенесли инфаркт миокарда различной давности. У 26 пациентов (70%) была артериальная гипертен-зия (АГ) 2-3-й степени с длительностью заболевания 10,2 ± 7,6 лет. У 6 больных (17%) имела место мерцательная аритмия (постоянная форма - в 2 случаях, пароксизмальная - в 4). Два человека (5,7%) перенесли операцию аортокоро-нарного шунтирования, 1 больной (2,8%) имел в анамнезе ишемический инсульт, 12 пациентов (34,2%) страдали сахарным диабетом 2-го типа, 26 больных (74,2%) имели ожирение 1-2-й степени.
Критерии исключения из исследования:
- лечение в течение менее чем 1 мес. любыми гиполипидемическими препаратами;
- аллергические реакции на прием статинов;
- перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 3 мес.;
- выраженное нарушение функции почек (уровень креатинина более 0,130 ммоль/л);
- наличие гиперферментемии любой этиологии (уровень аланинаминотран-саминазы (АЛТ) и аспартатаминотран-саминазы (АСТ) в 2 раза выше по сравнению с нормой);
- повышение содержания креатин-фосфокиназы (КФК) в 2 раза по сравнению с нормой;
- повышение уровня ТГ выше 4,6 ммоль/л;
- перенесенные оперативные вмешательства в последние 3 мес.
По поводу основного заболевания пациенты получали следующие препараты: ингибиторы АПФ - 30 человек (85,7%), бета-блокаторы - 22 пациента (62,8%), антагонисты кальция - 8 больных (22,8%), ва-зоактивные диуретики - 16 человек (45,7%), антиагреганты - 34 пациента (97,1%).
В период исследования в дополнение к получаемой по поводу основного заболевания терапии назначался «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг. Оценку гипо-липидемического эффекта препарата, а также динамику других биохимических показателей (билирубин, мочевая кислота, АСТ АЛТ КФК, креатинин) оценивали исходно, через 1 и 3 мес.
Для исследования показателей ли-пидного спектра кровь брали утром на-
Таблица 2 1 Динамика биохимических показателей крови у пациентов с ИБС в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ»
Показатель Исходно Через 1 мес. Через 3 мес.
АСТ ед/л 17,8 ± 8,0 17,4 ± 8,2 20,4 ± 12,4
АЛТ ед/л 15,7 ± 8,4 16,8 ± 5,9 18,4 ± 6,0
КФК, ед/л 141,3 ± 42,4 173,9 ± 53,3 167,4 ± 48,2
Билирубин, мкммоль/л 12,8 ± 4,8 14,4 ± 2,8 12,2 ± 4,8
Креатинин, моль/л 0,084 ± 0,001 0,092 ± 0,005 0,098 ± 0,009
Мочевина, ммоль /л 6,8 ± 0,7 7,0 ± 0,6 7,1 ± 0,8
Мочевая кислота, ммоль/л 0,35 ± 0,07 0,38 ± 0,04 0,36 ± 0,08
Опыт клинического использования мн| фармацевтических препаратов
Таблица 3 I Субъективная переносимость терапии препаратом «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг
Жалобы Число пациентов (%)
Головные боли 2 (5,7%)
Бессонница 1 (2,8%)
Боли в правом подреберье 1 (2,8%)
Боли в икроножных мышцах 1 (2,8%)
Общая слабость 1 (2,8%)
Диспептические расстройства 1 (2,8%)
тощак из локтевой вены. Уровень ОХ, ТГ ЛПНП определяли на аппарате SOLAR наборами реактивов отечественного производства. Содержание ЛПНП вычисляли по формуле W. Friedwald (1972): ЛПНП = ОХ - (ЛПНП + ТГ/2,2). Уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ЛПОНП = ТГ/2,2. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле А.М. Климова: ИА = (ОХ - ЛПВП)/ЛПВП.
Целевыми уровнями липидов в ммоль/л считались следующие значения: ОХ <4,5; ЛПНП <2,5; ЛПОПН <0,65; ТГ <1,5; ЛПВП >1,15.
При статистической обработке полученных данных использовались методы вариационной статистики и определялись следующие статистические показатели: М-максимальное значение, м - минимальное значение признака, sigma - среднее отклонение признака. Результаты представлены в виде М ± м. По результатам вычислений всех показателей рассчитывали t-критерий Стъю-дента для определения статистических достоверных различий параметров в группах сравнения. Различия считались достоверными при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
В данной работе у исследуемых пациентов отмечался достаточно высокий уровень ОХ и ЛПНП (более 6 и 4 ммоль/л соответственно), что могло повлиять на выраженность гиполипидемического эффекта. Динамика показателей липидного спектра на фоне лечения препаратом «Липромак-ЛФ» приведена в табл. 1.
Из данных табл. 1 видно, что прием препарата «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг в течение 1 мес. привел к достоверному снижению уровня ОХ на 24,5%, ЛПНП - на 36,7%, ЛПОНП - на 17,3%, ТГ - на 16,8%, ИА - на 37,7%. Уровень ЛПВП повысился на 9,2%.
В дальнейшем происходило умеренное снижение содержания атерогенных липидов и через 3 мес. уровень ОХ достоверно снизился на 27,5%, ЛПНП - на 37,4,%, ЛПОНП - на 22,7%, ТГ - на 22,9%, ИА - на 47,8%. Содержание ЛПВП возросло на 11,1%.
Важнейшим компонентом любой ги-полипидемической терапии является динамика ЛПНП в процессе лечения, поскольку современный подход к коррекции коронарного атеросклероза - это интенсивное снижение уровня ЛПНП. Существующая прямая зависимость между концентрацией ЛПНП в сыворотке крови и смертностью от ИБС, а также частотой острых коронарных событий диктует необходимость значительного снижения ЛПНП. Только агрессивное снижение ЛПНП сопровождается одновременным снижением риска смерти, причем этот эффект не зависит от исходного уровня ЛПНП [2]. Поэтому основной целью гиполипидемической терапии у больных атеросклерозом является снижение именно ЛПНП. В данном исследовании содержание ЛПНП к концу 3-го месяца терапии снизилось на 37,4%. Целевой уровень ЛПНП был достигнут у 30 больных (85,7%). У 4 пациентов целевой уровень ЛПНП не был достигнут, но их содержание уменьшилось более чем на 10%. У одного больного (2,8%) концентрация ЛПНП снизилась менее чем на 10% (на 6%).
Концентрация ЛПВП достоверно повысилась на 9,2% через 1 мес. и на 11,2% через 3 мес. приема препарата «Липро-мак-ЛФ».
Аторвастатин считается одним из наиболее эффективных статинов для снижения уровня ТГ. В настоящем исследовании содержание ТГ к концу 3-го месяца терапии снизилось на 22,9%. ИА за 3 мес. уменьшился на 47,8%.
Полученные данные о применении «Липромака-ЛФ» в дозе 20 мг/сут частично сопоставимы с результатами других исследований с оригинальным аторваста-тином с аналогичными дозировками. Так, в исследовании GREACE у пациентов с ИБС, получавших в среднем 24 мг оригинального аторвастатина в сутки (82% получали 20 мг), снижение ЛПНП составило 46%, ОХ - 36%, а повышение ЛПВП - 7%; 95% больных достигли целевого уровня ЛПНП [15].
Безопасность проводимой терапии контролировалась клинически (осмотр пациентов при каждом визите и подробный опрос на предмет появления новых жалоб и симптомов) и лабораторными исследованиями (определение содержания ферментов АСТ АЛТ КФК, а также билирубина, мочевины, креатинина, мочевой кислоты). Динамика данных показателей приведена в табл. 2.
Как видно из данных табл. 2, в процессе лечения препаратом «Лип-ромак-ЛФ» достоверных изменений исследуемых показателей по сравнению с исходными не выявлено. Однако, учитывая небольшое число наблюдений (п = 35), динамика этих показателей была проанализирована у каждого пациента. Повышение уровней АЛТ АСТ при лечении статинами может наблюдаться у 0,5-1,5% больных [16]. В данном исследовании бессимптомное повышение АСТ в 1,5 раза и АЛТ в 1,5 раза имело место у 2 больных. Повышение КФК в 1,5 раза было зарегистрировано у 2 человек. Повышение уровня мочевой кислоты было выявлено у 2 пациентов. Уровень билирубина на 50% выше верхней границы нормы после 1 мес. лечения был зарегистрирован у 2 больных. Следует отметить, что к концу 3-го месяца лечения повышенных значений билирубина не отмечалось. Изменений содержания мочевины и креатинина не было зарегистрировано ни в одном случае.
Статины обычно хорошо переносятся, но в единичных случаях их прием может сопровождаться определенными побочными эффектами. Данные о субъективной переносимости лечения приведены в табл. 3.
В случаях возникновения болей в правом подреберье и икроножных мышцах лабораторные показатели у данных пациентов оставались в норме. Следует
Опыт клинического использования
фармацевтических препаратов |мн
отметить, что вышеуказанные симптомы носили умеренно выраженный характер и ни в одном случае не потребовалась отмена препарата.
Таким образом, препарат отечественного производства «Липромак-ЛФ» (аторвастатин, СООО «Лекфарм») в суточной дозе 20 мг обладает отчетливой гиполипидемической активностью у пациентов с ИБС. Препарат обладает хорошей переносимостью и безопасен при длительном применении у данной категории больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. // Кардио-васкуляр. терапия и профилактика. -2005. - № 4. -С. 4-9.
2. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals:a randomized placebocontrolled trial // Lancet. - 2002. -№ 360. - Р. 7-22.
3. Морозов С.Ю. // Рус. мед. журн. - 2009. - № 8 (347). - С. 606-609.
4. Бубнова М.Г. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2007. - № 6. - С. 75-82.
5. Baigent C, Keech A., Klarney P.M. et al. // Lancet. -2005. - № 366. - Р. 1267-1278.
6. NawrockiJ.W/.,WeisS. R., DavidsonM.N.et al. // Arterio-scl. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. - № 78. - Р. 678-682.
7. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г, Жа -гар Б.Б. // Кардиология. - 2008. - № 11. - С. 1-9.
8. Jones P., Kafonek S., Laurora I. et al. // Am. J. Card. - № 81 (3). - Р. 583-587.
9. Naron D.J., Fazio S., Linton Mac R..// Circulation. -2000. - № 101. - Р. 207-213.
10. Бубнова М.Г. // Кардиология. - 2004. - № 8. -С. 96-104.
11. Smith D.G., Lestie S.J., Szucs TD. et al. // Clin. Drug Invest. - 1999. - № 17. - Р. 185-193.
12. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein R.J. et al. // Jama. - 1996. - № 275. - Р. 128-133.
13. Naoumova R, Dunn S, Rallidis A. et al. // J. Lipid Res. - 1997. - № 35. - Р. 1496-1500.
14. Бубнова М.Г, Аронова Д.М., Перова Н.В. // Сахарный диабет. - 2003. - № 360. - С. 722.
15. Athyros V.G., Moses E, Papageorgiou A.A. et al. // AJKD. - 2004. - № 43. - Р. 589-599.
16. Малышев П.П., Рожкова Т.А., Каминная В.И., Ку-харчук В.В. // Фарматека. - 2008. - № 20. - C. 1-13.
Поступила 24.01.2011 г.
Ветохина Е.Л., Крук А.В., Крук Н.В.
Белорусский государственный медицинский университет Лечебно-профилактическое частное унитарное предприятие «Неовит»
Опыт применения Гроприносина в комплексном лечении инфекций, передаваемых половым путем
В патогенезе большинства заболеваний, передаваемых половым путем, значительную роль играют нарушения иммунного статуса. Существуют различные варианты иммунной недостаточности, дисфункции клеточных популяций, зависящие от преимущественного нарушения того или иного звена иммунной системы.
Нарушения иммунитета могут быть первичными либо вторичными. Под первичными нарушениями понимается недостаточность иммунной системы, выявляемая, как правило, в детском возрасте. В механизме ее развития существенное значение отводится генетической детерминированности либо воздействию повреждающих факторов на иммунную систему плода в эмбриональном периоде [4]. Это способствует более частому возникновению у детей инфекционных заболеваний различной этиологии. Вторичные, или приобретенные иммуноде-фицитные состояния развиваются у детей и взрослых под влиянием различных неблагоприятных факторов, таких как микробные и вирусные интоксикации, радиация, длительное белковое голодание, неконтролируемый и длительный прием различных антибактериальных и других лекарственных препаратов, об-
ладающих иммуносупрессивным действием и т.д.
В работах многих исследователей доказано, что состояние иммунологической реактивности организма в значительной степени определяет клиническое течение, длительность и исход того или иного заболевания. Известно, что иммунная недостаточность распространена не только у больных, страдающих хроническими заболеваниями, но и среди практически здоровых лиц. Иммунодефицит может играть существенную роль в развитии заболеваний, и одно его устранение может приводить к выздоровлению пациентов. В связи с этим большой интерес для врачей различных специальностей представляет проблема иммунотерапии. С каждым годом увеличивается количество больных, страдающих одной или ассоциацией инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1]. Следует отметить, что также увеличивается число возбудителей, обладающих устойчивостью к антимикробным средствам, и резко повышается агрессивность условно-патогенной флоры. Поэтому многие инфекции даже на фоне адекватной терапии приобретают затяжной характер либо осложняются.
В связи с этим остается актуальной проблема разработки оптимально эф-
фективных методов иммунопрофилактики иммуностимулирующей терапии. Среди неспецифических стимуляторов иммунитета, различающихся по структуре, происхождению и механизму действия, лишь немногие получили широкое применение в практической медицине. Это связано с токсичностью ряда стимуляторов, недостаточностью или непостоянством стимулирующего эффекта некоторых препаратов, а также количеством побочных явлений того или иного препарата.
Одним из препаратов, хорошо зарекомендовавшим себя в клинической практике при лечении различных заболеваний с признаками иммунодефицита, является препарат группы инозина - Гро-приносин. Это препарат с двойным фармакологическим эффектом - иммуно-модулятор широкого спектра действия с противовирусным действием. Гроп-риносин усиливает дифференцировку пре-Т-лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов [2, 3]. Препарат значительно усиливает продукцию интерлейкина-2 лимфоцитами человека, активированны-
