CC BY
96
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Длипокины
и серлечно-сосулистая система
А.Ф. Вербовой, Е.В. Митрошина
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
В развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний большую роль играют адипокины. В данной статье подробно рассмотрено влияние лептина, адипонектина и резистина на функционирование сердечно-сосудистой сисстемы и развитие таких патологических состояний, как атеросклероз, сахарный
диабет типа 2, инсульт и инфаркт миокарда, воспаление, ангиогенез и атерогенез.
Кроме того, рассмотрено влияние уровня грели-на на развитие метаболического синдрома, уровень артериального давления, атерогенез и атеросклероз.
Ключевые слова:
адипокины, лептин, адипонектин, резистин, грелин, сердечно-сосудистая система
Adipokines and cardiovascular system
A. F. Verbovoy, E. V. Mitroshina Samara State Medical University
Adipokines play an important role in atherosclerosis and cardiovascular diseases development. This article describes the influence of leptin, adiponectin and resistin on functioning of cardiovascular system and development of such pathological states and development of such pathological states as: atherosclerosis, diabetes mellitus type 2, stroke, myocardial infarction, inflammation, angiogenesis and atherogenesis in details considered. Besides, it's considered influence of ghrelin level on development of metabolic syndrome, arterial pressure, atherogenesis and atherosclerosis. Key words: adipokines, leptin, adiponectin, resistin, ghrelin, cardiovascular system
Основу структуры жироваой ткани составляют жировые клетки. Выделяют белую и бурую (коричневую) жировую ткань (последнюю стали так называть так из-за высокого содержания окислительных пигментов). Более широко в организме человека представлена белая жировая ткань, бурая же встречается в основном у детей и некоторых животных. Отложения жировой ткани у человека бывают подкожные и висцеральные. Белая жировая ткань располагается подкожно, преимущественно на ягодицах, бедрах, в нижней части брюшной стенки, а также интраабдоминально. Одной из основных функций жировой ткани является способность запасать энергию. В ней идут процессы обмена жирных кислот, углеводов, образования жира из углеводов, начальные этапы образования витамина D и превращение андрогенов в эстрогены с участием ароматазы адипоцитов. Кроме того, жировая ткань является своеобразным депо воды в организме, представляет одну из разновидностей соединительной ткани и обла-
дает аутокринной, паракринной и эндокринной функциями. В ней секретируется большое количество веществ, которые как способствуют, так и противодействуют развитию инсулинорезистентности, сахарного диабета типа 2 (СД2) и атеросклероза [1, 2, 16, 39].
В белой жировой ткани секретируется лептин - гормон пептидной природы, открытый в 1994 г. Лептин является высокомолекулярным белком с массой 16 кДа и состоит из 167 аминокислотных остатков. Рецепторы к лептину обнаружены в головном мозге, сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, тонкой и толстой кишке. Лептин учавствует в регуляции энергетического баланса. Проникая в гипоталамус, лептин через лимбическую долю и ствол мозга снижает потребность в пище [11].
Лептин участвует в формировании атеросклеро-тической бляшки, учитывая его положительные взаимосвязи с С-реактивным белком и рецептором интер-лейкина-6 [41] - 2 воспалительными медиаторами,
задействованными в патогенезе атеросклероза [58, 71]. Этот адипокин вызывает гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов [72] и может стимулировать сосудистое ремоделирование путем повышения продукции профи-бротических цитокинов [56].
В работах А.В. Пашенцевой (2012), А.Ф. Вербового и соавт. (2012) была сказано о повышении уровня леп-тина у мужчин и женщин с СД2. А.В. Пашенцева приводит данные, свидетельствующие об участии лептина в процессе ремоделирования миокарда при СД2 (положительная корреляция между уровнем лептина и конечным диастолическим размером левого желудочка у женщин, а также содержанием лептина и диаметром правого желудочка у мужчин).
Кроме того, лептин повышает секрецию проатероген-ных липопротеинов в макрофагах [48], усиливает агрегацию тромбоцитов [52] и стимулирует высвобождение С-реактивного белка в эндотелиальных клетках коронарных артерий [63]. Он также участвует в регуляции сосудистого тонуса [7, 15]. Во многих научных работах обсуждаются механизмы расслабляющего действия этого адипокина через воздействие на эндотелий сосудов, посредством подавления выхода ионов Са2+ из гладкомышечных клеток сосудов.
Сократительный эффект лептина связан с активацией симпатической нервной системы [29]. И.А. Фомина (2009) выявила достоверную корреляцию действия лептина с систолическим и диастолическим артериальным давлением (АД) у юношей с пубертатно-юношеским дис-питуитаризмом. Гиперлептинемия при ожирении нарушает регуляцию АД, что приводит к развитию артериальной гипертензии (АГ) [17].
A. Shankar и J. Xiao J. (2010) также выявили положительные корреляции между содержанием лептина и уровнем АД у мужчин и женщин. Они полагают, что ги-перлептинемию можно рассматривать как предиктор АГ. При ожирении эндотелийзависимое расширение сосудов становится менее заметным, так как гиперлептинемия приводит к его дисфункции, что сопровождается повышением эндотелина-1 и снижением продукции оксида азота. Лептин также способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к повышению АД [16].
В настоящее время обсуждается возможная роль лептина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8, 23].
Коллективом авторов под руководством Justo Sierra-Johnson (Клиника Mayo) было установлено повышение риска развития инсульта и инфаркта миокарда у лиц с повышенным уровнем лептина. У женщин с максимальными уровнями лептина (4-я квартиль, >23,5 нг/мл) вероятность наличия инсульта в анамнезе достоверно увеличивалась в 3,2 раза по сравнению с 1-й квартилью (>9,0 нг/мл). У мужчин с максимальной концентрацией лептина (4-я квартиль, >7,5 нг/мл) вероятность наличия инсульта в анамнезе возрастала недостоверно и лишь в 1,37 раза по сравнению с 1-й квартилью (>2,8 нг/мл). Высокие уровни лептина ассоциировались с увеличением риска инфаркта миокарда, как у мужчин, так и у женщин -
в 3,16 и 3,96 раза при сравнении 4-й и 1-й квартилей соответственно. Эти параметры не зависели от возраста, этнической принадлежности, наличия дислипопротеине-мии, АГ, диабета и отношения к курению. На основании полученных данных авторы предлагают выделять группы повышенного риска развития инфаркта миокарда и инсульта в зависимости от уровня лептина [61].
В литературе опубликованы сведения о том, что у мужчин с острым коронарным синдромом высокие уровни лептина являются независимым и достоверным предиктором развития рецидива сердечнососудистых осложнений. В 2008 г. в Швеции было проведено исследование «случай-контроль», в котором приняли участие 368 больных мужского пола. Через 4-6 лет после включения в исследование LIPID у них были измерены уровни лептина и адипонектина. Из них у 184 больных развился рецидив сердечно-сосудистого события (смерть от сердечнососудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт). Исследователи установили, что риск развития рецидивов сердечно-сосудистых событий возрастал по мере увеличения квартилей лептина. У пациентов с наибольшей квартилью риск был максимальным. После коррекции с учетом сопутствующих факторов относительный риск развития сердечно-сосудистых событий у лиц с наибольшей квартилью составил 1,61 [54].
Противоположным действием на энергетический гоме-остаз по отношению к лептину обладает грелин, который не является адипокином. Грелин - это пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, выделенный из эндотелиальных клеток дна желудка, кишечника, почек. Он стимулирует секрецию гормона роста, аппетит, эвакуаторную функцию желудка и кишечника. В ряде исследований было выявлено снижение уровня грелина при метаболическом синдроме и пубертатном ожирении [14, 18].
О.Н. Решетова (2009), изучая грелин при пубертатном ожирении, выявила умеренную отрицательную корреляцию между грелином и величиной АД (систолическим и диастолическим АД) как в контрольной группе, так и в группе больных при III степени ожирения, а также отсутствие таковой в контрольной группе и при I, II степени ожирения. Корреляция гораздо сильнее при абдоминальном ожирении. По-видимому, дефицит грелина у таких больных играет определенную роль в развитии АГ. Эти данные согласуются с результатами исследования О.В. Черныш и Т.В. Мохорт (2007), выявивших такого рода взаимосвязи у лиц с метаболическим синдромом. Однако в работе K.M. Choi и соавт. (2004) в ходе обследования пожилых женщин не выявлено сколько-нибудь значимой корреляции между грелином и АД.
О.Н. Решетова в ходе корреляционного анализа данных, полученных в группе пациентов с абдоминальным ожирением, выявила в зависимости от степени ожирения умеренную отрицательную связь грелина с триглицерида-ми и положительную связь с холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В сообщении О.В. Черныш, Т.В. Мохорт (2007) зафиксирована отрицательная корреляция концентрации грелина и коэффициента ате-рогенности.
Работы ряда зарубежных авторов указывают на связь между снижением уровня грелина и атеросклерозом сонной артерии, подчеркивая участие грелина в развитии метаболического синдрома и атеросклероза у пациентов с ожирением [55]. Причем, по мнению N.1. Steinle и соавт. (2005), снижение грелина у пожилых людей при абдоминальном ожирении способствует атерогенной направленности показателей липидного спектра.
Среди адипокинов важная роль отводится адипо-нектину, который представляет собой гликопротеин в 3 фракциях, отличающихся молекулярной массой и пространственной структурой. Большая часть адипонектина продуцируется белой жировой тканью, небольшое количество - в скелетных мышцах, легких, толстом кишечнике, миокарде, слюнных железах и плаценте. Адипонектин регулирует многие звенья атерогенеза [20, 70]. Он обладает антиапоптотическим действием на эндотелиальные клетки, подавляет воспаление и формирование пенных клеток из макрофагов, тормозит пролиферацию интимы и гладкомышечных клеток сосудов [32, 49, 52].
В исследовании А.Ф. Вербового и соавт. (2011) установлено снижение уровня адипонектина в крови у пациентов с СД2 и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). У обследованных пациентов с НТГ выявлена отрицательная корреляция между уровнем адипонектина, инсулина и НОМА-Ш, что свидетельствует в пользу участия гипоадипонектинемии в развитии инсулинорезистентно-сти при НТГ. У больных с СД2 таких корреляций не установлено, что можно объяснить уменьшением инсулиноре-зистентности на фоне проводимого лечения.
В работе Н.В. Морковских (2010) при изучении прогностических факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД2 было выявлено снижение уровня адипонектина у мужчин, причем в большей степени в группе больных с инфарктом миокарда и инсультом в анамнезе. У женщин с СД2 достоверного снижения адипонектина не выявлено. Автор показал, что уровень адипонектина плазмы у мужчин с СД2 является наиболее информативным прогностическим маркером риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Гипоадипонектинемия может участвовать в развитии гипертрофии левого желудочка. По данным Е.В. Митро-шиной (2011) у мужчин с дебютом ожирения в пубертатном периоде при уровне адипонектина менее 10 мкг/мл достоверно увеличивалась масса миокарда левого желудочка, а также индекс массы миокарда левого желудочка относительно роста по сравнению с людьми, у которых были выявлены более высокие концентрации адипонектина. У юношей с пубертатным ожирением была выявлена обратная взаимосвязь толщины задней стенки левого желудочка и адипонектина. Это подтверждается и результатами эксперимента, говорящими, что гипоадипонектинемия при нагрузке сопровождается гипертрофией левого желудочка. Введение адипонектина предотвращало гипертрофию левого желудочка [45].
Снижение уровня адипонектина может выявляться уже в детском и подростковом возрасте при ожирении [4, 37]. Увеличение степени ожирения сопровождается
все большим снижением адипонектина [4]. В настоящее время некоторые исследователи рассматривают гипоади-понектинемию у детей и подростков как прогностический маркер развития метаболического синдрома [21].
Предполагается, что гипоадипонектинемия, являясь одним из ключевых факторов в развитии метаболического синдрома, инсулинорезистентности, СД2 и атеросклероза, повышает риск развития сердечно-сосудистых событий. В рандомизированном исследовании The Copenhagen City Heart Study приняли участие более 5000 мужчин и женщин без СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний. В начале исследования были определены уровни адипонектина, средняя продолжительность наблюдения составила 7-8 лет. За время наблюдения у 136 пациентов развился СД2, у 502 произошли сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, ишемические атаки, внезапная сердечная смерть). В ходе исследования было установлено, что обследуемые с более высокими уровнями адипонектина были в меньшей степени подвержены риску развития СД2. После развития СД2 риск сердечно-сосудистых событий увеличивался более чем вдвое. Даже с поправкой на другие сопутствующие факторы риска (возраст, пол, ИМТ, уровень физической активности, употребление алкоголя, уровень глюкозы крови, гликированного гемоглобина, АД, липидного спектра, N-терминального пептида мозгового натрийуретического гормона и некоторые другие) снижение адипонектина оставалось независимым предиктором развития СД2 и сердечно-сосудистых событий [46, 47].
По результатам крупных исследований, низкие уровни адипонектина были тесно связаны с атерогенезом и являлись предиктором развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда [25, 43, 53]. Получены данные говорят о том, что более высокое содержание адипонектина в плазме крови связано с меньшим риском развития инфаркта миокарда у мужчин [30, 53]. В экспериментальных исследованиях было показано, что при инфаркте миокарда у мышей с искусственно заблокированным геном, ответственным за образование адипонектина, наблюдалась большая площадь инфаркта, более выраженный миокардиальный апоптоз и сниженная сердечная функция, по сравнению с группой контроля [65]. Исходя из полученных данных было сделано предположение, что высокие концентрации адипонектина являются благоприятным прогностическим маркером, свидетельствующим в пользу низкой вероятности развития атеросклероза и системного воспаления. Однако, по данным других исследователей, высокие уровни адипонектина являются маркером повышенного риска сердечно-сосудистой смертности [26, 69]. Особенно выраженная корреляция отмечена между высокими концентрациями адипонек-тина в крови и риском развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 [36, 62]. В литературе такое противоречие результатов, полученных в ходе крупных рандомизированных исследований, стали называть «ади-понектиновым парадоксом».
Не исключено, что уровни адипонектина у таких пациентов повышены компенсаторно. Некоторые исследова-
тели объясняют высокие уровни адипонектина у пожилых пациентов с ИБС возможным влиянием других гормональных факторов. Так, в исследовании S.G. Wannamethee и соавт. (2011) было сделано заключение о том, что положительная корреляция между высокими плазменными концентрациями адипонектина, риском развития ИБС и смертностью могут быть (по крайней мере частично) опосредованы повышением уровня мозгового натрийу-ретического пептида [69]. Возможно, некоторое компенсаторное повышение уровня адипонектина у пациентов с длительными метаболическими нарушениями не сопровождается дополнительным протективным действием, а лишь косвенно подтверждает тяжесть существующих заболеваний.
В исследовании The Cardiovascular Health Study было показано, что у пациентов старше 65 лет наблюдались сильная отрицательная корреляция между повышением уровней общего адипонектина, его высокомолекулярной изоформы и частотой развития СД2. Однако данное утверждение было справедливо для значений общего адипонектина и его HMW-изоформы до уровней, не превышающих 20 и 10 мг/л соответственно. После отмечалась фаза плато, т.е. нарастание концентрации плазменного адипонектина более не сопровождалось статистически значимым снижением риска развития СД2 [42]. Исследователи предположили, что уровни общего адипонектина свыше 20 мг/л не сопровождаются дополнительным улучшением гликометаболического профиля, а лишь отражают гомеостатическую дисрегуляцию или течение процессов старения организма (патология сосудов, воспаление и др.) и указывают на неблагоприятный прогноз.
Интерпретация уровней циркулирующего адипонектина для риск-стратификации пациентов с ССЗ должна проводиться с осторожностью, так как она может обладать совершенно различной прогностической ценностью в зависимости от выраженности патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания [19].
В исследовании K. Hotta и соавт. (2000) у пациентов с СД2 и сопутствующей ИБС уровень адипонектина был ниже, чем у больных без ИБС. Аналогичные результаты были получены А.Ф. Вербовым и соавт. (2011). Они выявили достоверное снижение уровня адипонектина у обследованных больных с СД2, ИБС и сочетанием этих заболеваний. Кроме того, авторы выявили отрицательную корреляцию между уровнями адипонектина и общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, коэффициентом атерогенности; и положительную корреляцию между уровнями данного адипокина и ЛПВП. Авторы предположили, что в развитии атерогенной дислипидемии при ИБС и СД2 определенную
роль играет гипоадипонектинемия. Этот вывод совпадает с данными других авторов. Выявленные взаимосвязи могут свидетельствовать в пользу защитного действия адипонектина при развитии атерогенной дислипидемии [57, 66].
Таким образом, с одной стороны, более высокие уровни адипонектина должны быть прогностическим фактором большей продолжительности жизни, а с другой - у пожилых пациентов, уже страдающих ИБС и сердечной недостаточностью, повышенные уровни адипонектина являются неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциированным с высоким риском сердечно-сосудистой смертности.
Другой адипокин - резистин - относится к классу богатых цистеином белков (резистинподобных молекул). Его синтезируют адипоциты, моноциты и макрофаги.
В настоящее время есть лишь отдельные сообщения о роли резистина в развитии различных гормонально-метаболических нарушений, в том числе при атеросклерозе. В некоторых работах отражено участие резистина в развитии воспаления, дисфункции эндотелия, тромбоза и ангиогенеза [27, 38].
H.S. Jung и соавт. (2006) показали, что макрофаги, проникая в атеросклеротические аневризмы, секретиру-ют резистин, который, действуя на эндотелий и гладко-мышечные клетки сосудов, вносит свой вклад в атероге-нез. В работе А.Ф. Вербового и соавт. (2011) приводятся данные о повышении уровня резистина при НТГ, а также о статистически достоверной положительной корреляции между уровнями резистина и эндотелина, что может свидетельствовать в пользу возможной роли адипокина в развитии эндотелиальной дисфункции.
Совсем недавно была определена роль резистина в повышении уровня ЛПНП [50]. В нескольких исследованиях было выявлено повышение уровня резистина при ССЗ [35, 67].
Резистин участвует в ремоделировании миокарда у больных СД2 с пубертатным ожирением. При пубертатном ожирении было выявлено статистически недостоверное повышение уровня резистина, относительно данных, полученных в контрольной группе [9]. Проведение корреляционного анализа позволило выявить отрицательные корреляции между уровнем резистина и конечными диастолическим размером и диастолическим объемом. А.В. Па-шенцева (2012) опубликовала данные о том, что в группе мужчин с СД2 наблюдается положительная корреляция между диаметром легочной артерии и уровнем резистина.
Таким образом, можно с уверенностью сказать, что в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний большую роль играют адипокины.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Вербовой Андрей Феликсович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. - М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - 496 с.
2. Вербовой А.Ф. Ожирение, манифестировавшее в пубертатный период. - Самара: Офорт, 2012. - 100 с.
3. Вербовой А.Ф., Ворожцова Е.И., Орлова Т.Н. Метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и ИБС // Фарматека. - 2012. - № 9. - С. 60-64.
4. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Долгих Ю.А. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпато-адреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 2. - С. 41-44.
5. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Долгих Ю.А. Состояние сердца у юношей с ожирением, манифестировавшем в пубертатный период // Врач. - 2012. - № 5. -С. 27-30.
6. ВербовойА.Ф.,РешетоваО.Н. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с ожирением и избыточной массой тела // Пробл. эндокринол. - 2009. -№ 2. - С. 23-26.
7. Вербовой А.Ф., Скудаева Е.С., Пашенцева А.В. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 3. - С. 57-60.
8. Волов Н.А., Адамов П.Б., Лебедева А.Ю. и др. Лептин - новый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевт. - 2011. - № 8. - С. 50-54.
9. Долгих Ю.А. Роль лептина и резистина в развитии инсулинорезистентности у юношей с ожирением, манифестировавшем в пубертатный период: Автореф. ... дис. канд. мед. наук. - Самара, 2013. - 23 с.
10. Митрошина Е.В. Клинико-лабораторные особенности ожирения, манифестировавшего в пубертатный период у юношей и мужчин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Самара, 2011. - 24 с.
11. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтбер-га. - М.: МЕД-пресс-информ, 2007. - 224 с.
12. Морковских Н.В. Маркеры эндокринной системы и воспаления как прогностические факторы риска сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа: Дис. ... канд. мед. наук. - Самара., 2010. - 142 с.
13. Пашенцева А.В. Роль лептина и резистина в развитии инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Самара 2012. - 23 с.
14. Решетова О.Н. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом: Дис. ... канд. мед. наук. -Самара, 2009. - 136 с.
15. Скудаева Е.С., Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 3. - С. 57-60.
16. Соломонова Е., Вербовой А. Жировая ткань и адипокины. - Saarbrücken: LAP Lambert Academic Publishing, 2012. - 115 с.
17. Фомина И.А. Взаимосвязь лептина и метаболических показателей при пубертатно-юношеском диспитуи-таризме у юношей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Самара, 2009. - 22 с.
18. Черныш О.В., Мохорт Т.В. Вариабельность базаль-ных уровней грелина с различными нарушениями углеводного обмена при метаболическом синдроме // Ожирение и метаболизм. - 2007. - №1(10). - С. 30-34.
19. Antoniades C., Antonopoulos A.S., Tousoulis D. et al. Adiponectin: from obesity to cardiovascular disease // Obes. Rev. - 2009. - Vol. 10, N 3. - P. 269-279.
20. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men / Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Osaka CAD Study GrouP. Coronary artery disease // Artrioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003 Jan. 1. - Vol. 23, N 1. - P. 85-89.
21. Boyraz M., Cekmez F., Karao lu A. et al. Relationship of adipokines (adiponectin, resistin and RBP4) with metabolic syndrome components in pubertal obese children // Biomark. Med. - 2013. - Vol. 7, N 3. - P. 423-428.
22. Chu S., Ding W., Li K., Pang Y., Tang C. Plasma resistin associated with myocardium unjury in patients with acute coronary syndrome // Circ. J. - 2008. - Vol. 72, N 8. -P. 1249-1253.
23. Cooke J.R., Oka R.K. Does leptin cause vascular disease? // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 1904.
24. Corsonello A., Malara A., Intile R., Corica F. Leptin enhances adenosine diphosphate - induces platelet aggregation in healthy subjects // Obes. Res. - 2002. -Vol. 10, N 4. - P. 306.
25. Costacou T., Zgibor J.C., Evans R.W. et al. The prospective association between adiponectin and coronary artery disease among individuals with type 1 diabetes. The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, N 1. - P. 41-48.
26. Dekker J.M., Funahashi T., Nijpels G. et al. Prognostic value of adiponectin for cardiovascular disease and mortality // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, N 4. - P. 1489-1496.
27. Espinola-Klein C., Gori T., Blankenberg S., Munzel T. Inflammatory markers and cardiovascular risk in the metabolic syndrome // Front. Biosci. - 2011. - Vol. 16, N 5. - P. 1663-1674.
28. Fortuno A., Rodriguez A., Gomez-Ambrosi J. et al. Leptin inhibits angiotensin II - induced intracellular calcium increase and vasoconstriction in the rat aorta // Endocrinology. - 2002 Sep. - Vol. 143, N 9. - P. 35553560.
29. Fruhbeck G. Pivotal role of nitric oxide in the control of blood pressure after leptin administration // Diabetes. -1999 Apr. - Vol. 48, N 4. - P. 903-905.
30. Frystyk J., Berne C., Berglund L. et al. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N 2. - P. 571-576.
31. Hercule H.C., Schunck W.H., Gross V. et al. Interaction between P450 eicosanoids and nitric oxide in the control
of arterial tone in mice // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. -2009 Jan. - Vol. 29, N 1. - P. 54-60.
32. HopkingT.A., OuchiN.,ShibataR., WalshK. Adiponectin actions in the cardiovascular system // Cardiovasc. Res. -2007. - Vol. 74, N 1. - P. 11-18.
33. Hotta K., Funahashi T., Aruta Y. et al. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin in type 2 diabetic agents // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1595-1599.
34. Hu W.L., Qiao S.B., Hou Q., Yuan J.S. Plasma resistin associated with myocardium injury in patients with acute coronary syndrome // Circ. J. - 2008. - Vol. 72, N 8. -P. 1249-1253.
35. Hu W.L., Qiao S.B., Hou Q., Yuan J.S. Plasma resistin associated with unstable angina // Chin. Med. J. - 2007. -Vol. 120, N 10. - P. 871-875.
36. Hung W.C., Wang C.P., Lu L.F. et al. Circulating adiponectin level is associated with major adverse cardiovascular events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Endocr. J. - 2010. - Vol. 57, N 9. - P. 793-802.
37. Jaleel A., Aheed B., Jaleel S. et al. Association of adipokines with obesity in children and adolescents // Biomark. Med. - 2013. - Vol. 7, N 5. - P. 731-735.
38. Jamaluddin M.S., Weakley S.M., Yao Q. et al. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease // Br. J. Pharmacol. - 2012. -Vol. 165, N 3. - P. 622-632.
39. Joseph N.A., Greenberg A.S. Adipocitokines and insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol. 89, N 2. - P. 447-460.
40. Jung H.S., Park K.H., Cho Y.M. et al. Resistin is secreted from macropages in atheromas and promotes atherosclerosis // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 69, N 1. -P. 76-85.
41. Karaduman M., Oktenli C. Musabak U. et al. Leptin, soluble interleikin-6 receptor, C - reactive protein and soluble vascular cell adhesion molecule-1 levels in human coronary atheroscloretic plague // Clin. ExP. Immunol. -2006. - Vol. 143, N 3. - P. 452-457.
42. Kizer J.R., Arnold A.M., Benkeser D. et al. Total and high-molecular-weight adiponectin and risk of incident diabetes in older people // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 2. - P. 415-423.
43. Koenig W., Khuseyinova N., Baumert J. et al. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. - Vol. 48, N 7. - P. 1369-1377.
44. Lembo G., Vecchione C., Fratta L. et al. Leptin induces direct vasodilatation through distinct endothelial mechanisms // Diabetes. - 2000 Feb. - Vol. 49, N 2. -P. 293-297.
45. Liao Y., Takashima S., Maeda N. et al. Exacerbation of Heart failure in adiponectin - deficient mice due to impaired regulation of AMPK and glucose metabolism // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67. - P. 705-713.
46. Lindberg S., Jensen J.S., Bjerre M. et al. Adiponectin, type 2 diabetes and cardiovascular risk // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2013; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/? term=Lindberg+S%2C+Jensen+JS%2C+Bjerre+M+et+al.+A diponectin%2C+type+2+diabetes+and+cardiovascular+risk (25 Nov 2013)
47. Lindberg S., Mogelvang R., Pedersen S.H. et al. Relation of serum adiponectin levels to number of traditional atherosclerotic risk factors and all-cause mortality and major adverse cardiovascular events (from the Copenhagen City Heart Study) // Am. J. Cardiol. 2013. - Vol. 111, N 8. -P. 1139-1145.
48. Maingrette F., Renier G. Leptin increases lipoprotein lipase secretion by macrophages: involvement of oxidative stress and protein kinase C // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, N 8. - P. 2121-2128.
49. Matsuda M., Shimomura I., Sata M. et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis // J. Biol. Chem. - 2002. -Vol. 277, N 40. - P. 37487-37491.
50. Melone M., Wilsie L., Palyha 0. et al. Discovery of a new role of human resistin hepotocyte low-density lipoprotein receptor suppression mediated in part by proprotein convertase subutilisin/Kexin type 9 // J. Am. Coll. Cardiol. -2012. - Vol. 59, N 19. - P. 1697-1705.
51. Motobayashi Y., Izawa-Ishizawa Y., Ishizawa K. et al. Adiponectin inhibits insulin - like growth factors-induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regulated kinase - activation, but not Akt in vascular smooth muscle cells // Hypertens. Res. - 2009. - Vol. 32, N 3. - P. 188-193.
52. Nakata M., Yada T., Soejima N; Maruyama I. Leptin promotes aggregation of human platelets via the long form of its receptor // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, N 2. - P. 426-429.
53. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men // JAMA. - 2004. - Vol. 291, N 14. - P. 1730-1737.
54. Plutzky J. Inflammatory in atherosclerosis and acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88, suppl. - P. 10-15.
55. Poykkos M., Kellokoskv E., Horkkos. et al. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension and prevalence of type 2 diabetes // Diabetes. - 2003. -Vol. 52, N 10. - P. 2546-2553.
56. Quehenberger P., Exner M., Sunder - Plasmann R. et al. Leptin incluces endothelin-1 in endothelial cell in vitro // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90, N 6. - P. 711-718.
57. Rothenbacher D., Brenner H., M rz W. et al. Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers // Eur. Heart. J. - 2005. -Vol. 26, N 16. - P. 1640-1646.
58. Rus H.G., Xlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall // Atherosclerosis. - 1996. - Vol. 127, N 2. - P. 262-271.
59. Shankar A., Xiao J. Positive relationship between plasma leptin level and hypertension // Hypertension. -2010 Oct. - Vol. 56, N 4. - P. 623-628.
60. Shibata R., Ouchi N., Ito M. et al. Adiponectin-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 1384-1389.
61. Sierra-Johnson J. et al. Relation of increased leptin concentrations to history of myocardial infarction and stroke in the United State population // Am. J. Cardiol. -2007. - Vol. 100. - P. 234-239.
62. Singer J.R., Palmas W., Teresi J. et al. Adiponectin and all-cause mortality in elderly people with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 9. - P. 1858-1863.
63. Singh P., Hoffmann M., Wolk R. et al. Leptin induces C-reactive protein expression in vascular endothelial protein expression in vascular endothelial cells // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, N 9. - P. 302-307.
64. Steinle N.I., Pollin T.I., O'Connell J.R. et al. Variants in the ghrelin gene are associated with metabolic syndrome in the old order Amish // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. -Vol. 90, N 12. - P. 6672-6677.
65. Tao L., Gao E., Jiao X. et al. Adiponectin cardioprotection after myocardial ischemia/reperfusion involves the reduction of oxidative/nitrative stress // Circulation. - 2007. - Vol. 115, N 11. - P. 1408-1416.
66. von Eynatten M., Hamann A., Twardella D. et al. Relationship of adiponectin with markers of systemic inflammation, atherogenic dyslipidemia, and heart failure in patients with coronary heart disease // Clin. Chem. -2006. - Vol. 52, N 5. - P. 853-859.
67. Wang W.L., Chen D.Y., Cao J. et al. High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronary syndrome // Chin. Med. J. - 2007. -Vol. 120, N 10. - P. 871-875.
68. Wannamethee S.G., Welsh P., Whincup P.H. et al. High adiponectin and increased risk of cardiovascular disease and mortality in asymptomatic older men: does NT-proBNP help to explain this association? // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2011. - Vol. 18, N 1. - P. 65-71.
69. Wannamethee S.G., Whincup P.H., Lennon L. et al. Circulating adiponectin levels and mortality in elderly men with and without cardiovascular disease and heart failure // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167, N 14. - P. 1510-1517.
70. YamauchiT., Kamon J., Waki H. et al. Clobular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis // J. Biol. Chem. - 2003. Jan. 24. -Vol. 278, N 4. - P. 2461-2468. Epub 2002. Nov. 12.
71. Zwaka T.P., Hombach V., TorzewskiJ. C-reactive proteinmediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation. - 2001. -Vol. 103, N 9. - P. 1194-1197.
72. Zeidan A., Purdham D.M., Rajapurohitam V. et al. Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin II - and endothelin-1-dependent mechanisms and mediates stretch-incluced hypertrophy // J. Pharmacol. ExP. Ther. - 2005. - Vol. 315, N 3. - P. 10751085.
