CC BY
13УДК 616.831 - 009.11 - 053.2/.6: 616 - 003.93 - 612.017.1
Ю.Н.Пономаренко2, Е.Д.Мошкова1*, А.М.Ненько2, И.Н.Шульга2, В.И.Дульнева2, В.Н.Лукьяненко2, С.М.Камардина2, М.В.Сиротюк2
АДАПТАЦИОННЫЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ У ДЕТЕЙ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ НА САНАТОРНО-КУРОРТНОМ ЭТАПЕ
РЕАБИЛИТАЦИИ
1 Крымский государственный медицинский университет им.С.И.Георгиевского, г. Симферополь 2 Евпаторийский центральный детский клинический санаторий Министерства обороны Украины, г. Евпатория
РЕЗЮМЕ
В последние годы по ряду причин сокращаются сроки санаторно-курортного лечения детей с ДЦП за счет увеличения интенсивности реабилитации, что зачастую приводит к срыву адаптации, развитию острых заболеваний и преждевременному прекращению санаторно-курортного лечения. Целью исследования было изучение особенностей адаптации детей с детским церебральным параличом в процессе санаторно-курортной реабилитации. Обследовано 82 ребенка с детским церебральным параличом, прибывшим на лечение в Евпаторийский центральный детский клинический санаторий министерства обороны Украины (УЦДКС), определялась степень двигательных нарушений по шкале GMFCS. Проводилось холтеровское мониторирование, анализ вариабельности ритма сердца, допплерэхокардиография, определение тропонина, АКТГ, ТТГ,Т3, Т4, пролактина, кор-тизола, эстрадиола, тестостерона, исследование количества лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD16, CD20, CD95. У большинства детей с ДЦП были выявлены анатомические особенности сердца, нарушение вегетативной регуляции сердечнососудистой системы в виде тахикардии, ваготонии, нарушения циркадных ритмов, недостаточность нейроэндокринных адаптационных реакций. Снижение количества лимфоцитов и увеличение их апоптотической активности Ключевые слова: детский церебральный паралич, адаптация, иммунная система, сердечно-сосудистая система, эндокринная система
SUMMARY
Recent years for several reasons reduced time sanatorium treatment of children with cerebral palsy and increased intensity of rehabilitation, which often leads to the breakdown of adaptation, development of acute illnesses and premature termination of sanatorium treatments. The aim was to study the peculiarities of adaptation of children with cerebral palsy in the sanatorium rehabilitation. We examined 82 children with cerebral palsy, who arrived for treatment in Evpatoria, determine the degree of motor impairment scale GMFCS. Holter monitoring was carried out, the analysis of heart rate variability, echocardiography, determination of troponin, ACTH, TTH, T3, T4, prolactin, cortisol, estradiol, testosterone, study lymphocyte CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD16, CD20, CD95. Most children with cerebral palsy were identified anatomical features of the heart, impaired autonomic regulation of the cardiovascular system, circadian rhythm disorders, neuroendocrine adaptive responses, reduction in the number of lymphocytes and an increase in their apoptotic activity Key words: cerebral palsy, adaptation, immunity, cardiovascular system, endocrine system
Санаторно-курортное лечение остается одним из основных направлений реабилитации детей с детским церебральным параличом (ДЦП). Комплекс реабилитационных мероприятий в сочетании с климатическими факторами Евпаторийского курорта является эффективным и востребованным методом реабилитации детей с ДЦП. Современные экономические условия самофинансирования санаторно-курортных учреждений требуют учета всех затрат на оказание лечебных санаторно-курортных услуг, что приводит к их удорожанию, неизбежному сокращение сроков лечения на фоне оправданного увеличения его интенсивности.
Санаторно-курортная реабилитация является мощной нагрузкой на организм детей с ДЦП и, зачастую, приводит к срыву или истощению адаптационных ресурсов, развитию острых состояний или обострению хронической коморбидной патологии. Наиболее частые причины ухудшения состояния детей с ДЦП во время реабилитации на курорте это - острые респираторные или кишечные инфекции, острые заболевания ЛОР органов или обострение хронических очагов инфекции; ацетонемические состояния, манифестация эпилепсии.
Развитие тех или иных реакций дезадаптации у детей с ДЦП прерывает специфическую неврологическую реабилитацию или делает невозможным дальнейшее пребывание ребенка на курорте, что крайне негативно влияет на приверженность к специальной неврологической реабилитации, ис-
тощает материальные и психологические ресурсы семьи ребенка. Исследование приверженности к лечению детей с ДЦП, проведенное в Научно-практическом центре детской психоневрологии Москвы (Батышева и соавт., 2012) продемонстрировало, что более 30% родителей детей с ДЦП ожидают полного выздоровления ребенка после однократного курса реабилитации, частичного улучшения ожидают 27% родителей, на улучшение двигательных навыков надеются 41,1% [11].
Дети с детским церебральным параличом имеют сниженные адаптационные ресурсы, в первую очередь, за счет органического повреждения регу-ляторных структур центральной нервной системы. Взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем обеспечивается общими биохимическими механизмами; нейромедиаторы, нейрогор-моны, обеспечивающие адаптационные реакции (АКТГ, мелатонин, ТТГ и др.) регулируют функцию эндокринных желез, участвуют в регуляции иммунного ответа. В то же время, иммунные клетки (лимфоциты), иммуномодуляторы (интерферо-ны, цитокины), факторы роста (IGF, FGF, BDNF, TNF и др.) осуществляют регуляцию иммунного ответа в ЦНС [4].
Возрастание потребности в санаторно-курортном лечении детей с ДЦП при отсутствии гарантированной страховой санаторно-курортной помощи и удорожания санаторно-курортных медицинских услуг сохраняет условия для дальнейшего развития тенденции к сокращению сроков
санаторно-курортной реабилитации за счет повышения её интенсивности. По этим причинам возникает необходимость изучения адаптационных возможностей детей с церебральным параличом. Необходим пересмотр принципов построения реабилитационных санаторно-курортных программ для создания максимально эффективной и безопасной реабилитации на курорте.
Цель работы: изучить особенности адаптационных систем организма детей с детским церебральным параличом, их изменения в процессе санаторно-курортной реабилитации
Материалы и методы
Обследовано 82 ребенка с детским церебральным параличом, прибывшим на лечение в Евпаторийский центральный детский клинический санаторий министерства обороны Украины (УЦДКС), а так же 24 здоровых ребенка, проживающих в Евпатории.
Степень двигательных нарушений определялась по шкале GMFCS.
Проведено холтеровское мониторирование (ХМ) с помощью монитора «КардиоСенс» (Украина) с определением средней ЧСС в активный и неактивный период, анализ вариабельности ритма сердца (ВРС)
Допплерэхокардиография с определением анатомии сердца, сократительной функции (ФВ), ударного объема (УО), проводилась на ультразвуковом сканере Ultima PA Expert (У краина)
Лабораторные исследования включали определение адренокортико-тропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, кортизола, трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), эстрадиола, тестостерона, тропонина, исследование количества лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD16, CD20, CD95, проводились в научно-исследовательской лаборатории КГМУ.
Дети с ДЦП в ЕЦДКС МОУ получали комплекс санатоно-курортного лечения, включавший грязевые аппликации большой площади, минеральные ванны, электростимуляцию групп мышц, ЛФК, массаж.
Результаты и обсуждение
Среди обследованных детей, прибывших на санаторно-курортное лечение в ЕЦДКС у 51 человека (62,2%) выявлена спастическая диплегия. У 18 человек (22,5%) отмечалась двойная гемиплегия, у 8 (9,75%) детей смешанные спастико-гиперкинетические формы, у 5 (6,1%) человек смешанные спастико-атактические формы. Согласно системы GMFCS у обследованных детей преобладали 3 и 4 уровень, то есть большинство детей не могли самостоятельно передвигаться и не владели навыками самообслуживания (таблица 1)
Таблица 1
Оценка моторных функций у детей с ДЦП по системе GMFCS
Из 82 обследованных детей с ДЦП острые респираторные заболевания или обострения хронических очагов инфекции развились у 45 (54,8%) детей. Преобладали обострения хронических инфекций ЛОР-органов - у 26 (57,7% заболевших). Острый бронхит развился у 7 человек (15,5% заболевших). У остальных 12 (26,6% заболевших) отмечались неосложненные острые респираторные инфекции. Большинство детей заболели на 4-5 день пребывания на курорте. Больший процент заболевших отмечался среди детей с тяжелыми формами ДЦП (таблица 4)
В результате исследования основных классов лимфоцитов СБ3, СБ4, СБ8, СБ4/СБ8, СБ16,
СБ20, СБ95 выявлено снижение количества практически всех субпопуляций лимфоцитов при увеличении количества лимфоцитов СБ95, свидетельствующего об усилении апоптотической активности у обследованных. Снижение количества лимфоцитов СБ4, СБ 8 и хелперно-сурпрессорного взаимоотношения у детей с ДЦП отмечали Пичкур Л.Д. и Руденко В .А. [3]. Исследования Юлиш Е.И. выявили снижение количества основных субпопуляций лимфоцитов СБ3, СБ4, СБ8, СБ19, СБ56, при повышении количества СБ95 у детей, перенесших тяжелую асфиксию [2, 5].
Таблица 4
Частота острых респираторных заболеваний у детей с разной тяжестью ДЦП
Подгруппы детей с ДЦП по GMFCS Количество детей в подгруппе Количество заболевших % от количества в подгруппе
I 7 0 -
II 11 4 36,3
III 39 25 64,1
IV 25 16 64
После курса санаторно-курортного лечения количество Т и В лимфоцитов увеличилось, что можно расценивать как адаптационную реакцию, а так же иммунную активацию, индуцированную инфекционным процессом у заболевших на курорте. (таб. 5)
Таблица 5
Изменение показателей иммунитета у детей с ДЦП в процессе санаторно-курортного лечения
Показатели клеточного иммунитета Дети с ДЦП до лечения Дети с ДЦП после лечения Нормативные лабораторные значения
CD3 48,76 ± 1,4 59,62 ± 2,5 50-70%
CD4 25,2 ± 2,2 32,8 ± 2,1 30-55%
CD8 23,4 ± 1,6 31,8 ± 1,7 20-35%
CD4/ CD8 1,05 ± 0,15 1,1 ± 0,2 1,3-3,0
CD16 9,64 ± 2,4 15,68 ± 1,7 15-20%
CD20 10,6 ± 1,6 16,6 ± 2,2 15-30%
CD95 33,74 ± 3,3 42,37 ± 2,8 11-20%
Однако, количество лимфоцитов СБ95 так же увеличилось. Усиление апоптотической активности мы расценили как, с одной стороны, увеличение потребности в элиминации отработанных лимфоцитов в связи с инфекционной стимуляцией иммунного ответа. С другой стороны, сохраняющаяся увеличенной апоптотическая активность даже на фоне активации иммунных реакций, скорее всего, говорит о недостаточной их эффективности или нарушенной регуляции иммунных функций.
Исследование гемодинамики выявило тенденцию увеличения фракции выброса и ударного объема сердца у детей с ДЦП, а так же значительно больший процент встречаемости чем среди здоровых детей, малых аномалий сердца в виде дополнительных трабекул. Кроме того, среди детей с ДЦП значительно чаще встречалась регургитация на клапанах сердца (митральная, трикуспидальная, легочная). После реабилитационного лечения уровень регургитации увеличился до второй степени у 26 (48%) из 55 детей с ДЦП с регургитацией на клапанах первой степени (таб. 6).
Уровни Абс. число детей % от общего количества
GMFCS с ДЦП, n=82 обследованных
I 7 8,5
II 11 13,4
III 39 47,6
IV 25 30,5
Показатели допплерэхокардиографии у детей с ДЦП
Показатели Дети с ДЦП, n=82 Здоровые, n=24
До лечения После лечения
ФВ, % 75 ± 3,5 81 ± 4,2 67 ± 5,6
УО, мл 31 ± 2,9 34 ± 4,7 28 ± 3,8
МАС, % встречаемости от количества обследованных 46 чел (56%) 6 чел (25%)
Регургитация (митральная, трикуспидальная, легочная), % встречаемости от количества обследованных 55 чел (67%) 4 чел (16,6%)
Примечания: ФВ - фракция выброса, УО - ударный объем, МАС - малая аномалия сердца;
Анализ суточной вариабельности ритма сердца свидетельствует о выраженном нарушении цир-кадных ритмов у детей с ДЦП. Выявлена стойкая ваготония в активный период суток, при этом отмечается повышенная средняя ЧСС. В ночное время, за счет сохраняющейся повышенной ЧСС, формируется парадоксальное увеличение симпатических влияний на регуляцию ритма сердца (таблица 7).
Нарушения центральной гемодинамики у детей с ДЦП в виде ваготонии, гипотензии и тахикардии отмечены Диордиев А.В. и Айзенберг В.Л. (2009)
[12]. Дисбаланс симпатического и парасимпатического регулирования ритма сердца в виде снижения мощности LF и увеличении мощности HF у детей с ДЦП в состоянии покоя описывали Гордеева Н.В. и соавт. (2013) [13]. Kerppers et al. (2009) и Park E. et al. (2002) отмечали снижение симпатической реактивности у пациентов с церебральным параличом при использовании тред мил-тест, причем, чем выше была оценка по шкале GMFCS, то есть, чем более выраженными были двигательные нарушения, тем симпатическая адаптационная активация была более низкой [14, 15].
Таблица 7
Показатели вариабельности ритма сердца у детей с ДЦП
Показатели Дети с ДЦП, n=82 Здоровые, n=24
Активный период Неактивный период Активный период Неактивный период
HF% 69,3 ± 2,0* 51,4 ± 2,5* 57,2 ± 4,5 68,4 ± 3,6
LF% 20,7 ± 1,9** 48,6 ± 3,4* 42,2 ± 3,5 32,3 ± 2,7
LF/HF 0,36 ± 0,05** 0,95 ± 0,08** 0,74 ± 0,07 0,52 ± 0,05
SDNNi, mc 132 ± 7,4** 76 ± 4,6** 79,6 ± 5,8 112,4 ± 7,3
RMSSD, mc 118 ± 5,2* 61 ± 6,1** 82,5 ± 9,2 97,1 ± 7,8
pNN50,% 49,4 ± 4,6** 45,6 ± 5,1 25,7 ± 3,8 46,3 ± 3,4
Средняя ЧСС 102,2 ± 4,8* 96,3 ± 3,7* 87,7 ± 3,1 73,1 ± 2,4
Циркадный индекс 1,02 ± 0,05 1,2 ± 0,04
Статистическая значимость: различия споказателями здоровых *р<0,05; **р<0,001
Нами было выявлено достоверное (р<0,05) увеличение тропонина у детей с ДЦП до 0,05 ± 0,0068 нг/мл еще до начала реабилитационного лечения в сравнении с 0,003 ± 0,008 нг/мл у здоровых. Только у одного здорового ребенка отмечался положительный тест на тропонин и составил 0,02 нг/мл. Среди детей с ДЦП положительный тест на тропонин отмечался у 13 (15,8%) человек. После реабилитационного лечения уровень тропонина у детей с ДЦП увеличился до 0,08 ± 0,007нг/мл (р<0,05). С учетом результатов допплерэхокардиографии, вариабельности ритма сердца и повышенного уровня тропонина можно сделать вывод о том, что сердечно-сосудистая система у детей с ДЦП имеет анатомические особенности, значимость которых увеличивается на фоне нарушения регуляции ритма сердца и повышенной физической нагрузки во время реабилитационного лечения. В этой связи, интересным является исследование Strauss и Cable (1999) в котором они указывают, что среди причин смерти взрослых людей с ДЦП второе место занимает ишемическая болезнь сердца [16]. Исследования Bandin et al. (1991) показали, что дети с ДЦП неэффективно используют энергию, получаемую с пищей и не могут полноценно
восполнять увеличенные энергетические затраты [17].
Лабораторное исследование гормонов, регулирующих адаптационные функции, выявило увеличение содержания адренокортикотропного гормона у детей с ДЦП в сравнении со здоровыми в 1,8 раза, что можно рассматривать как активацию адаптационной стрессовой оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Однако, у детей с ДЦП выявлено снижение содержания кортизола в сыворотке в 2,4 раза в сравнении со здоровыми. Соотношение АКТГ к кортизолу у обследованных здоровых субъектов было равно 1 к 58, а у детей с ДЦП 1 к 13. То есть, на тот уровень АКТГ, который имелся у детей с ДЦП, уровень кортизола должен был быть в 4 раза выше, чем выявленный. Таким образом, адаптационная активация гипоталамуса и гипофиза не вызывает адекватную активацию выработки кортизола, что свидетельствует о нарушении функции адаптационной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. После реабилитационного лечения дисбаланс соотношения АКТГ -кортизол увеличивается, уровень АКТГ увеличивается в большей степени, чем уровень кортизола, что можно расценивать как истощение механизмов адаптации (таблица 8).
Показатели гормональной составляющей адаптационных реакций у детей с ДЦП
Показатели Дети с ДЦП, n=82 Здоровые, n=24
До лечения После лечения
АКТГ, пг/мл 54 ± 7,3* 78 ± 5,4*- 30 ± 6,5
Кортизол, нмоль/мл 706 ± 21,4** 783 ± 24,6**- 1724 ± 52,5
ТТГ, мМЕ/л 2,95 ± 0,3* 3,76 ± 0,4*- 1,37 ± 0,42
Т3, нмоль/л 4,98 ± 0,21 6,5 ± 0,37*- 4,39 ± 0,51
Т4, нмоль/л 152,6 ± 3,8 158,3 ± 2,9 151,5 ± 2,4
Пролактин, мМе/л 400,6 ± 1,7 426,3 ± 2,5- 397,1 ± 2,03
Тестостерон, нмоль/л 0,2 ± 0,024 0,3 ± 0,03 0,2 ± 0,012
Эстрадиол, нмоль/л 4,8 ± 0,6** 7,7 ± 0,7**- 20,9 ± 0,7
Статистическая значимость:*р<0,05; **р<0,001 - различия со здоровыми; ■ р<0,05 - различия после лечения
Аналогичные изменения выявлены при исследовании тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы у детей с ДЦП, выявлено увеличение тиреотропного гормона, при этом недостаточно увеличивается Т3 и практически не увеличивается Т4. Недостоверно возрастает уровень пролак-тина при значительном снижении эстрадиола. Снижение секреции гипофизарных гормонов Devesa J.et al. связывают с нарушением развития или повреждения гипоталамо-гипофизарных структур головного мозга [18].
Описанные изменения гормональной адаптационной регуляции мы расценили как стрессовую гипоталамическую активацию со слабым периферическим эндокринным ответом или с быстрой истощаемотью периферического эндокринного ответа на стрессовую активацию.
Санаторно-курортная реабилитация важная составляющая непрерывной реабилитации детей с ДЦП, в тоже время, является мощной нагрузкой и
Лите
1. Бугрым Н.В. Связь иммунного статуса и заболеваемости к году у детей, перенесших тяжелую асфиксию / Н.В.Бугрым, И.И.Логвинова // Вестник новых медицинских технологий. — 2010. — Т.18. — № 3. — С. 13-15.
2. Кривущев Б.И. Методы реабилитации часто болеющих детей, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы / Б.И.Кривущев, Е.И.Юлиш // Здоровье ребенка. — 2009. — №1(16). — С.25-28.
3. Пичкур Л.Д. Динамика показателей клеточного иммунитета и нейроаутоиммунних реакций у больных со спастическими формами ДЦП на этапах восстановительного лечения с использованием эмбриональной нервной ткани / Л.Д.Пичкур, В.А.Руденко // Украшський нейрохiрургiчний журнал. — 2000. — №4. — С.121-125.
4. Цимбалюк В.И. Роль некоторых нейроиммунных и сосудистых факторов при ишемических повреждениях головного мозга / В.И.Цимбалюк, М.С.Бровченко // Укр.мед.часопис. — 2005. — №4. — С.25-40.
5. Юлиш Е.И. Значение аутоиммунных процессов в развитии детей с перинатальным поражением центральной нервной системы / Е.И.Юлиш, Б.И.Кривущев. — Здоровье ребенка. — 2(11). — 2008. — С.42-47.
6. Kamel H. Brain-Immune Interactions and Ischemic Stroke. Clinical Implications / H.Kamel, C.Iadecola // Arch.Neurol. — 2012. — Vol.69. — No.5. — P.576-581. — doi:10.1001/archneurol.2011.3590.
7. Klehmet J. Stroke-induced immunodepression and post-stroke infections: lessons from the preventive antibacterial therapy in stroke trial / J.Klehmet, H.Harms, M.Richter et al. // Neuroscience. — 2009. — Vol.158. — No.3. — P.1184-1193. — doi:10.1016/j.neuroscience.2008.07.044.
8. Mallard C. Infection-Induced Vulnerability of Perinatal Brain Injury / C.Mallard, X.Wang // Neurol.Res.Int. — Hindawi Publishing Corporation — Vol.2012. — 6 p. — article ID 102153 — doi:10.1155/2012/102153.
может вызывать истощение сниженных адаптационных ресурсов детей с ДЦП.
Органическое перинатальное повреждение головного мозга приводит к развитию не только двигательных нарушений у детей с ДЦП, но и нарушает регулирующие адаптационные функции центральной нервной системы.
Адаптация детей с ДЦП в условиях санаторно-курортной реабилитации вызывают напряженность регуляторных систем, несовершенства ней-роэндокринной регуляции.
Снижение двигательной активности за счет параличей на фоне нарушенной центральной вегетативной регуляции приводит к значительной слабости адаптационной симпатической активации у детей с ДЦП.
Необходима разработка алгоритма индивидуального подхода к назначению санаторно-курортных реабилитационных методов лечения с учетом адаптационных возможностей ребенка с ДЦП.
тура
9. Mallard C. Innate Immune Regulation by Toll-Like Receptors in the Brain /C. Millard // International Scholarly Research Network. — Neurology. — Vol.2012. — article ID 701950 — 19 p. — doi:10.5402/2012/701950.
10. Stroke and the immune system: from pathophysiology to new therapeutic strategies. / R.Macrez, C.Ali, O.Toutirais et al. // Lancet Neurol. — 2011. — Vol.10. — No. 5. — P.471-80. — doi:10.1016/S1474-4422(11)70066-7
11. Батышева Т.Т. Приверженность семьи к лечению ребенка с неврологической Патологией / Т.Т. Батышева, О.В. Быкова, А.В. Виноградов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 2012. — №7. — вып.2. — С.56-63.
12. Анестезия при хирургическом лечении у больных c церебральным параличом (обзор) / [Диордиев А.В., Айзенберг В.Л., Виноградов А.В., Вайнштейн Д.П., Шагурин Р.В.] // Журнал неврологии и психиатрии. — 2012. — №7. — Вып.2.
— C.41-46.
13. Особенности соматической патологии, физического развития, отдельных функциональных и биохимических показателей детей раннего возраста со спастическими формами детского церебрального паралича. / [Гордеева Н.В., Воробьева Е.А., Филькина О.М., Долотова Н.В., Кузьменко Г.Н., Ситникова О.Г., Ма-лышкина А.И., Назаров С.Б.] // Вестник новых медицинских технологий (электронный журнал). — 2013. — №1. — http://medtsu.tula.ru/VNMT/NewMedTechn.
14. Heart rate variability in individuals with cerebral palsy / [Kerppers I., Arisawa E., Oliveira L., Sampaio L., Oliveira C.] // Arch.Med.Sci.
— 2009. — Vol.5. — No.1. — P.45-50.
15. Assessment of Autonomic Nervous System with Analysis of Heart Rate Variability in Children with Spastic Cerebral Palsy / [Park E.S., Park Ch., Cho S.R., Lee J. W., Kim E.J.] // Yonsei Medical Journal.
— 2002. — Vol.43. — No.1. — P.65-72.
16. Strauss D. Causes of excess mortality in cerebral palsy / D. Strauss, W. Cable, R. Shavelle // Developmental Medicine & Child Neurology. — 1999. — Vol.41. — P.580-585.
17. Body Composition and Energy Expenditure in Adolescents with Cerebral Palsy or Myelodysplasia / [Bandini L.G., Schoeller D.A., Fukagawa N.K., Wykes L.J., Dietz W.H.] / Pediatric Research. — 1991. — Vol.29. — No.1. — P.70-77.
18. Growth hormone deficiency and cerebral palsy. / [Devesa J., Casteleiro N., Rodicio Cr., Lopez N., Reimunde P.] // Therapeutics and Clinical Risk Management. — 2010. — Vol.6. — P.413-418.
в КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 Поступила 08.01.2014
