Нейротрофины в санаторно-курортной реабилитации детей с детским церебральным параличом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 615.834-053.2/ 612.0172-616.831.009.11

Пономаренко Ю. Н. НЕЙРОТРОФИНЫ В САНАТОРНО-КУРОРТНОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ

Федеральное государственное учреждение «Евпаторийский военный детский клинический санаторий имени Е. П. Глинки» Министерства обороны Российской Федерации, РФ, Евпатория

Ponomarenko Yu. N. NEUROTROPHINS IN SANATORIUM-RESORT REHABILITATION OF CHILDREN WITH CEREBRAL PALSY

Yevpatoriya Central Children's Clinical Sanatorium of the Ministry of Defense of the Russian Federation Russia, RF, Evpatoria

РЕЗЮМЕ

Проблема безопасного реабилитационного лечения детей с детским церебральным параличом в условиях курорта чрезвычайно актуальна в связи с частыми осложнениями, в первую очередь, возобновление у детей с ДЦП эпилепсии во время пребывания на курорте.

Целью нашей работы было изучение изменений в состоянии системы нейротрофических факторов в процессе санаторно-курортного лечения и возможной связи этих изменений с обострением эпилепсии у детей с ДЦП.

Объект исследования. Обследовано 120 детей с ДЦП. Всем детям проводилась электроэнцефалография (ЭЭГ), исследование зрительных вызванных потенциалов на вспышку (ЗВПВ). На ЭЭГ учитывалось наличие, морфология и локализация эпилептиформных графоэлементов. Анализ ЗВПВ проводился в соответствии с ISCEV Standart-2009. Уровень нейротрофического фактора головного мозга (BNDF) (BMS Diagnostics), белка теплового шока Hsp27 (BMS Diagnostics), белка S-100 (Fujirebio) определяли методом иммуноферментного анализа.

Основные результаты работы. Эпилептиформные изменения в ЭЭГ стали более выражены у всех детей с ДЦП вне зависимости от тяжести двигательных нарушений, при этом у детей с нетяжелыми двигательными нарушениями усиление эпилептиформных изменений произошло на фоне значимого повышения уровня нейротрофических факторов. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями усилились эпилептиформные изменения ЭЭГ на фоне снижения уровня нейротрофинов и ухудшения проводящих функций нейронов, что, с учетом низкого исходного уровня нейротрофинов свидетельствует об истощении нейротрофических механизмов и срыве адаптивных функций нервной системы. Интенсивность реабилитационного лечения должна быть дифференцирована в зависимости от тяжести двигательных нарушений. Усиление эпилептиформных изменений ЭЭГ у детей с легкими двигательными нарушениями может рассматриваться как адаптивная реакция нервной системы на двигательную активность, а у детей с тяжелыми двигательными нарушениями как проявление дезадаптации. Необходимо дальнейшее изучение нейрональных реакций на санаторно-курортную реабилитацию у детей с ДЦП с целью усовершенствования программ реабилитации.

Ключевые слова: детский церебральный паралич, реабилитация, эпилепсия, зрительные вызванные потенциалы, нейротрофины

SUMMARY

The problem of safe rehabilitation treatment of children with cerebral palsy in the conditions of the resort is extremely relevant due to frequent complications, primarily the resumption of epilepsy in children with cerebral palsy during their stay at the resort. The aim of our work was to study changes in the state of the neurotrophic factors in the process of sanatorium-resort treatment and the possible connection of these changes with exacerbation of epilepsy in children with cerebral palsy.

Object of study. Surveyed 120 children with cerebral palsy. All children underwent electroencephalography (EEG), a study of visual evoked potentials for an outbreak (SGF). The EEG took into account the presence, morphology and localization of epileptiform graphenelements. The analysis of the RFIS was carried out in accordance with ISCEV Standart-2009. The level of neurotrophic brain factor (BNDF) (BMS Diagnostics), heat shock protein Hsp27 (BMS Diagnostics), and S-100 protein (Fujirebio) was determined by enzyme immunoassay. The main results of the work. Epileptiform changes in the EEG have become more pronounced in all children with cerebral palsy, regardless of the severity of movement disorders, while in children with mild movement disorders, the increase in epileptiform changes occurred against the background of a significant increase in the level of neurotrophic factors. In children with severe motor impairments, epileptiform changes in the EEG intensified against the background of a decrease in the level of neurotrophins and deterioration of the conductive functions of neurons, which, given the low initial level of neurotrophins, indicates a depletion of the neurotrophic mechanisms and a breakdown of the adaptive functions of the nervous system. The intensity of rehabilitation treatment should be differentiated depending on the severity of motor disorders. Strengthening of epileptiform changes of EEG in children with mild motor impairment can be considered as an adaptive reaction of the nervous system to motor activity, and in children with severe motor impairment, as a manifestation of disadaptation. Further study of neuronal reactions to sanatorium-resort rehabilitation in children with cerebral palsy is needed with the aim of improving rehabilitation programs.

Key words: cerebral palsy, rehabilitation, epilepsy, visual evoked potentials, neurotrophins

Введение

Проблема безопасного реабилитационного лечения детей с детским церебральным параличом (ДЦП) в условиях курорта чрезвычайно актуальна в связи с достаточно частыми осложнениями, возникающими во время санаторно-курортной реабилитации у этой категории пациентов [2]. Семья пациента с ДЦП, как правило, возлагает большие надежды на результат санаторно-курортной реабилитации. Неудовлетворительный

результат санаторно-курортной реабилитации в виде возникших во время лечения осложнений крайне нежелателен как в экономическом аспекте, так и в социальном, так как неизбежно влияет на приверженность семьи к дальнейшему лечению [1].

Самой большой проблемой, осложняющей санаторно-курортную реабилитацию, является возобновление у детей с ДЦП эпилепсии во время пребывания на курорте, что делает невозможным дальнейшее продолжение реабилитационного

лечения [4]. Клинические проявления эпилепсии разной степени встречаются у половины детей с детским церебральным параличом [2, 4]. Эпилептиформные изменения в ЭЭГ у детей с ДЦП встречаются по разным источникам в 82 % случаев, в том числе у детей без клинических проявлений эпилепсии [5, 7, 12]. Эпилепсия у детей с ДЦП значительно ограничивает возможности реабилитации, помимо этого может быть причиной дополнительных дезадаптационных нарушений [11].

Главным достижением нейронаук прошлого века было открытие нейротрофических факторов, доказавших наличие пластических и регенеративных свойств нейронов [6, 8]. В настоящее время нейрогенез рассматривается как адаптационная реакция нервной системы [3]. В связи с чем, целью нашей работы было изучение изменений в состоянии системы нейротрофических факторов в процессе санаторно-курортного лечения и возможной связи этих изменений с обострением эпилепсии у детей с ДЦП.

Материалы и методы. Обследовано 120 детей с ДЦП. Всем детям проводилась электроэнцефалография (ЭЭГ), исследование зрительных вызванных потенциалов на вспышку (ЗВПВ). На ЭЭГ учитывалось наличие, морфология и локализация эпилептиформных графоэлементов. Анализ ЗВПВ проводился в соответствии с ISCEV

Standart-2009. Уровень нейротрофического фактора головного мозга (BNDF) (BMS Diagnostics), белка теплового шока Hsp27 (BMS Diagnostics), белка S-100 (Fujirebio) определяли методом иммуноферментного анализа. Биохимические показатели сравнивались с показателями 28 здоровых детей. Дети с ДЦП получали стандартный комплекс реабилитации, включавший лечебную физкультуру, бальнеолечение (минеральная ванна или бассейн), грязевые аппликации, морские ванны, климатолечение, симптоматическую терапию.

Результаты и обсуждение

Согласно системы оценки моторных функций при церебральных параличах (GMFCS) у обследованных преобладали средне тяжелые и тяжелые двигательные нарушения. Среднее значение составило 3,43 ± 0,83.

Как видно из таблицы 1, у большинства детей с легкими двигательными нарушениями приступы эпилепсии отсутствовали и ранее никогда не отмечались, у большинства детей с двигательными нарушениями средней степени тяжести приступы были ранее, в большинстве случаев ситуационно обусловленные и на момент прибытия в санаторий не требовали лечения. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями отмечались приступы эпилепсии, контроль над которыми был достигнут приемом одного противоэпилептического препарата.

Таблица 1

Клинические проявления эпилепсии у детей с детским церебральным параличом в зависимости

от тяжести двигательных нарушений

Приступы отсутствуют, n (%) Приступы ситуационные, лечения не требуется, n (%) Приступы 1-2 раза в год прием одного антиконвульсанта, n (%)

I 6 (85,7%) 1 (14,3%) -

II 9 (69,2%) 3 (23%) 1 (7,6%)

III 2 (6%) 28 (84,8%) 3 (9%)

IV 9 (16,4%) 41 (74,5%) 5 (9%)

V - 3 (25%) 9 (75%)

Всего 26 (21,6%) 76 (63,3%) 18 (15%)

По результатам электроэнцефалографии у большин- формные изменения, в том числе у детей, не имевших ства детей с ДЦП в ЭЭГ зарегистрированы эпилепти- клинических проявлений эпилепсии (таблица 2).

Таблица 2

Количество детей с эпилептиформными изменениями ЭЭГ с разными клиническими

проявлениями эпилепсии

до лечения после лечения

Приступы 1-2 раза в год, прием одного антиконвульсанта 14 (82,4 %) 17 (100 %)

Приступы ситуационные, прием антиконвульсанта не требуется 50 (80,6 %) 57 (91,9%)

Приступы отсутствуют 31 (75,6 %) 34 (82,9 %)

Исследование зрительных вызванных потенциалов латентностей практически всех компонент на вспышку показало значительное увеличение потенциалов, в особенности, компонент P2, N2 и

Р3, N3, регистрацию которых связывают с ответом отражающие функцию периферической части подкорковых зрительных центров и проводящих зрительного анализатора, значительно варьировали путей белого вещества полушарий головного в зависимости от тяжести двигательных нарушений мозга. Ранние компоненты потенциалов Р1 и N1, (таблица 3)

Таблица 3

Латентности компонент зрительных вызванных потенциалов у детей с ДЦП

Компоненты ЗВП Распределение по уровням GMFCS

I II III IV V

P1 77 ± 6,94 91 ± 4,37 122 ± 6,53 128 ± 9,42***°°° 146 ± 11,35***°°°

N1 98 ± 9,22 124 ± 11,34 158 ± 14,8 167 ± 10,14***°°° 175 ± 12 4***°°°

P2 164 ± 13,27 173 ± 6,52 188 ± 14,4 197 ± 14 38***°°° 214 ± 10,76***°°°

N2 193 ± 11,43 212 ± 10,42 242 ± 17,2 246 ± 19,82***°°° 279 ± 14,65***°°°

P3 327 ± 26,72 344 ± 17,16 365 ± 22,9 372 ± 23,63***°°° 387 ± 23,58***°°°

N3 358 ± 28,35 414 ± 29,13 432 ± 31,3 465 ± 34,25***°°° 478 ±35 73***°°°

Примечания: *** - различия показателей V и I уровня (р<0,001);

°°° - различия показателей V и II уровня (р<0,001).

Достоверных отличий значений латентностей компонент ЗВПВ между показателями I и II уровня не было. Также не было достоверных различий в показателях детей III и IV Достоверно отличались общие средние показатели детей I и II уровня с общими средними показателями III и IV, а также с показателями V уровня.

После курса реабилитации эпилептиформные изменения в ЭЭГ детей с ДЦП усилились по следующим критериям: - увеличение количества эпилептиформных

графоэлементов в течение стандартной записи ЭЭГ, - регистрация эпилептиформных графоэлементов на фоновой ЭЭГ тех детей, у которых при первичном обследовании эпилептиформная активность регистрировалась только на фоне фотостимуляции.

У детей с легкими двигательными нарушениями количество детей с эпилептиформными измененими ЭЭГ увеличилось практически на 20 %. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями в 100 % зарегистрированы эпилептиформные изменения в ЭЭГ после реабилитационного лечения (таблица 4).

Таблица 4

Динамика эпилептиформных изменений в электроэнцефалографии детей с детским церебральным параличом в зависимости от тяжести двигательных нарушений

Уровень GMFCS Количество детей До лечения После лечения

I 7 4 (57,1%) 5 (71,4%)

II 13 9 (69,2%) 11 (84,6%)

III 33 27 (81,8%) 30 (90,9%)

IV 55 45 (81,8%) 50 (90,9%)

V 12 10 (83,3%) 12 (100%)

Показатели зрительных вызванных потенциалов после реабилитационного лечения у детей с двигательными нарушениями разной степени тяжести изменились неоднозначно. У детей I и II уровня после лечения латентности практически всех компонент достоверно сократились, амплитуда компонент P1-N1 изменилась недостоверно. Показатели латентностей и амплитуды компонент вызванных потенциалов у детей III и IV уровня после лечения без динамики. У детей V уровня показатели латентностей Р2, N2, Р3, N3 увеличились, амплитуда компонент P1-N1 недостоверно снизилась (таблицы 5 и 6).

Уровень brain-derived-neurotrophic factor у детей с нетяжелыми двигательными нарушениями был

достоверно ниже показателя здоровых детей, но после реабилитационного лечения уровень BDNF у детей с легкими двигательными нарушениями был сопоставим с показателем здоровых. Дети с двигательными нарушениями средней степени тяжести (Ш-ГУ) имели достоверно более низкий уровень BDNF, чем дети Ш уровня, и значительно более низкий уровень BDNF, чем здоровые, однако он достоверно увеличился после курса реабилитационного лечения. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями уровень BDNF был значительно ниже, чем у детей с ДЦП со среднетяжелых и легкими двигательными нарушениями и после лечения этот показатель недостоверно снизился.

Таблица 5

Динамика латентностей компонент ЗВПВ после курса санаторно-курортного лечения у детей

с ДЦП

Распределение по уровням GMFCS Компоненты ЗВП

P1 N1 P2 N2 P3 N3

Ш до лечения 86 ± 5,74 109 ± 5,42 165 ± 8,18 202 ± 10,53 331 ± 22,36 381 ± 28,74

после лечения 72 ± 4,52* 93 ± 8,12* 141 ± 8,74* 179 ± 7,61* 301 ± 5,94* 339 ± 26,82*

III-IV до лечения 123 ± 8,11 163 ± 12,4 193 ± 14,3 245 ± 18,45 368 ± 23,17 451 ± 32,8

после лечения 126 ± 9,63 164 ± 10,21 188 ± 19,26 239 ± 22,64 364 ± 20,21 459 ± 27,16

V до лечения 146 ± 11,35 175 ± 12,4 214 ± 10,76 279 ± 14,65 387 ± 23,58 478 ±35,73

после лечения 161 ± 7,68 192 ± 9,25 238 ± 8,75* 310 ± 9,12* 421 ± 17,43* 529 ± 14,26*

Примечание: * - различия показателей до и после лечения при р<0,05.

Таблица 6

Динамика амплитуды компонент Р1-Ш ЗВПВ у детей с детским церебральным параличом

Распределение по уровням GMFCS Амплитуда P1-N1 до лечения Амплитуда P1-N1 после лечения

I - II 3,54 ± 1,13 5,65 ± 1,04

III - IV 2,13 ± 0,92 3,32 ± 1,18

V 1,56 ± 0,43 0,73 ± 0,31

Аналогичные изменения отмечались по показателю белка теплового шока Hsp27. Уровень белка 8100 был достоверно выше у всех детей с ДЦП чем у здоровых. Отмечались достоверные различия уровня белка 8100 у детей с разной тяжестью двигательных нарушений, у детей с тяжелыми двигательными на-

Уровень нейротрофических факте

рушениями уровень 8100 был достоверно выше, чем у детей с легкими двигательными нарушениями среднетяжелыми двигательными нарушениями, однако после лечения уровень 8100 снизился недостоверно у всех детей с ДЦП вне зависимости от тяжести двигательных нарушений (таблица 7).

Таблица 7

в в сыворотке крови детей с ДЦП

Распределение по уровням GMFCS Нейротрофические факторы

BDNF Hsp27 S100

I-II до лечения 613,78 ± 18,63 3121,52 ± 81,33 231,53 ± 36,54

после лечения 866,72 ± 83,46** 3586,73 ± 85,24** 218,46 ± 19,83

III-IV до лечения 406,34 ± 29,52 2487,59 ± 28,94 314,27 ± 22,15

после лечения 513,21 ± 42,12* 2729,42 ± 86,75* 259 ± 21,76

V до лечения 311,47 ± 25,74 1305,23 ± 26,84 473,94 ± 32,18

после лечения 271,48 ± 34,25 1199,26 ± 58,21 372,53 ± 22,76

Здоровые 924,29 ± 28,32 4121,56 ± 56,43 119,29 ± 14,52

Примечания: * - различия показателей до и после лечения при р<0,05;

** - различия показателей до и после лечения при р<0,01.

В приведенной ниже таблице мы показали направленность изменений различных параметров, отражающих функциональное состояние центральной нервной системы в результате реабилитационного лечения. Эпилептиформные изменения в ЭЭГ стали более выражены у всех детей с ДЦП вне зависимости от тяжести двигательных нарушений, при этом у детей с нетяжелыми двигательными нарушениями усиление эпилептиформных изменений произошло на фоне значимого повышения уровня нейротрофических факторов и, вероятнее всего, с

этим связанно улучшение функции проводящих путей головного мозга в виде уменьшения латентно-стей ЗВПВ. Увеличение уровня нейротрофинов на фоне реабилитационного лечения выглядит вполне закономерно, так как двигательная активность рассматривается как один из главных факторов, стимулирующих нейрогенез [3] и нейрональную функциональную активацию, что приводит к гиперсинхронизации биоэлектрической активности головного мозга и усилению эпилептиформных изменений (таблица 8).

Таблица 8

Изменения функционального состояния нервной системы в результате реабилитационного лечения

у детей с детским церебральным параличом

GMFCS Исследуемый параметр после реабилитации

Эпилептиформные изменения ЭЭГ Латентности ЗВПВ Амплитуда ЗВПВ Уровни BDNF Hsp27 Уровень S100

I-II увеличились сократились без изменений увеличились без изменений

III-IV увеличились без изменений без изменений без изменений без изменений

V увеличились увеличились без изменений уменьшились без изменений

Электрофизиологические и биохимические параметры функциональной активности головного мозга у детей со среднетяжелыми двигательными нарушениями после реабилитации изменились недостоверно, в структуре этой многочисленной группы детей отмечались как положительные, так и отрицательные реакции на лечение, что в целом нивелировало общий результат. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями усилились эпилептиформные изменения ЭЭГ на фоне снижения уровня нейротрофинов и ухудшения проводящих функций нейронов, что, с учетом низкого исходного уровня нейротрофинов свидетельствует об истощении нейротрофических механизмов и срыве адаптивных функций нервной

системы.

Таким образом, мы пришли к выводам, что:

1. Интенсивность реабилитационного лечения должна быть дифференцирована в зависимости от тяжести двигательных нарушений.

2. Усиление эпилептиформных изменений ЭЭГ у детей с легкими двигательными нарушениями может рассматриваться как адаптивная реакция нервной системы на двигательную активность, а у детей с тяжелыми двигательными нарушениями как проявление дезадаптации.

3. Необходимо дальнейшее изучение нейрональ-ных реакций на санаторно-курортную реабилитацию у детей с ДЦП с целью усовершенствования программ реабилитации.

Литература/References

1.

Батышева Т. Т., Быкова О. В., Виноградов А. В. Приверженность семьи к лечению ребенка с неврологической патологией. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - Т.7.,№2. -С.56-63. [Batyisheva T. T., Byikova O. V., Vinogradov A. V. Priverzhennost semi k lecheniyu rebenka s nevrologicheskoy patologiey. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S.Korsakova. 2012;7(2):56-63. (in Russ.)].

2. Быкова О. В., Платонова А. Н., Балканская С. В., Батышева Т. Т. Детский церебральный паралич и эпилепсия 5.

- подходы к лечению и реабилитации. // Журнал неврологии

и психиатрии. - 2012. - Т.7,№2. - С.64-70. [Byikova O. V., 6. Platonova A. N., Balkanskaya S. V., Batyisheva T. T. Detskiy tserebralnyiy paralich i epilepsiya - podhodyi k lecheniyu i 7. reabilitatsii. Zhurnal nevrologii i psihiatrii. 2012;7(2):64-70. (in Russ.)] 8.

3. Гомазков О. А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга.

- Москва.: Икар; 2013. [Gomazkov O. A. Neyrogenez kak adaptivnaya funktsiya mozga. Moscow:Ikar; 2013. (in Russ.)] 9.

4. Мухин К. Ю., Кузьмич Г. В., Балканская С. В.

Особенности эпилептиформной активности ЭЭГ у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией и детским церебральным параличом при отсутствии эпилепсии. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - Т.7,№2. -С.71-76. [Muhin K. Yu., Kuzmich G. V., Balkanskaya S. V. Osobennosti epileptiformnoy aktivnosti EEG u detey s periventrikulyamoy leykomalyatsiey i detskim tserebralnyim paralichom pri otsutstvii epilepsii. Zhurnal nevrologii i psihiatrii. 2012;7(2):71-76. (in Russ.)]

Bruck I., Antoniuk S. A., Spessatto A.. Epilepsy in children with cerebral palsy. ArqNeuropsiquiatr. 2001;59(1):35-39. Donato R., Cannon B. R., Sorci G. Functions of S100 Proteins. Curr Mol Med. 2013;13(1):24-57.

Gururaj A. K., Sztriha L., Bener A. Epilepsy in children with cerebral palsy. Seizure. 2003;12:110-114. Han B. H., Holtzman D. M. BDNF Protects the Neonatal Brain from Hypoxic-Ischemic Injury In Vivo via the ERK Pathway. The Journal of Neuroscience. 2000;20(15):5775-5781. Iughetti L., Casarosa E., Predieri B. Plasma brain-derived neurotrophic factor concentrations in children and adoles-

cents. Neuropeptides. 2011;45(3):205-11. doi: 10.1016/j. npep.2011.02.002. 10. Murabayashi M., Minato M., Okuhata Y. et al.. Kinetics of serum S100B in newborns with intracranial lesions. Pediatr Int. 2008;50(1):17-22. doi: 10.1111/j.1442-200X.2007.02506.x.

11. Papazoglou A., King T. Z., Burns T. G. Active seizures are associated with reduced adaptive functioning in children with epilepsy. Seizure. 2010;19:409-413.

12. Singhi P., Jagirdar S., Khandelwal N., Malhi P. Epilepsy in children with cerebral palsy. Jour. Child Neurol. 2003;18(3):174-179.

Clinical Sanatorium of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Сведения об авторе

Ponomarenko Yury N. - Director Yevpatoriya Central Children's Russia, Simferopol, Evpatorya

Конфликт интересов. Автор данной статьи заявляет об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.

Поступила 28.07.2018 г.

Conflict of interest. The author of this article confirmed financial or any other support with should be reported.

Received 28.07.2018