CC BY
11
8
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
N-галогенбензильный заместитель при атоме азота лизина. Вектор с линкером соединялись амидным или мочевин-ным фрагментом. Сшивка противоопухолевого агента и вектора с линкером осуществлялась посредством 1,3-ди-полярного циклоприсоединения с образованием 1,4-диза-мещенного 1,2,3-триазола.
материалы и методы. Все полученные вещества были охарактеризованы спектроскопией ЯМР 'H и 13C. Чистота конъюгатов подтверждалась с помощью метода ВЭЖХ/МС. Также конечные соединения были протестированы in vitro и in vivo.
результаты. Была синтезирована серия из 11 конъюга-тов, и проведены in vitro испытания на клеточных линиях РПЖ LNCaP (ПСМА+) и PC3 (ПСМА). Конъюгаты показали токсичность, близкую к паклитакселу, но некоторые из них имели низкую избирательность по отношению к ПСМА-экспрессирующим клеткам. Также были проведены in vivo испытания для 2 конъюгатов. Соединения показали способность ингибировать рост опухоли, сопоставимую с оригинальным препаратом.
Заключение. Были синтезированы 11 конъюгатов, строение которых подтверждено спектрами 1H и 13C ЯМР, МС высокого разрешения. Чистота соединений была подтверждена методом ВЭЖХ/МС. Также были проведены биологические испытания in vitro и in vivo.
Ю.В. Береснева1, Ф.А. Ибрагимов1, Ю.Ю. Ассесорова2, Ш.Н. Мусаева2
сравнительная оценка противоопухолевой Активности y-облучения и препарата сояфлан, изучение иммунологических показателей крови экспериментальных животных
1ИБОХ АН РУз, Ташкент, Узбекистан; 2РОНЦМЗ РУз, Ташкент, Узбекистан
введение. Лучевая терапия сопровождается проявлением ряда тяжелых побочных действий, самыми значимыми из которых являются нарушение кроветворения и дестабилизация иммунной системы организма. Решение данной проблемы лежит в применении средств, нивелирующих или снижающих негативные последствия у-облучения для организма. В Институте биоорганической химии АН РУз получена стандартизированная комбинация полипептидов из сои с молекулярной массой 12,5—79,0 кДа, богатая изофлавонами, — препарат сояфлан.
Цель исследования. Сравнительная оценка противоопухолевой активности у-облучения и препарата сояфлан на раннем этапе развития опухоли «саркома-180» (С-180) (3—13-й день после перевивки опухолевого штамма) и определение числа иммунокомпетентных клеток в крови экспериментальных животных.
материалы и методы. Трансплантацию солидной опухоли С-180 производили гомогенатом опухолевой ткани в стерильном физиологическом растворе. Противоопухолевую терапию проводили следующим образом: I группа — у-облучение, II группа — сояфлан, III группа — сояфлан + у-облучение, IV группа — контроль (животные-опухолено-сители, без терапевтического воздействия), V группа — ин-тактные животные. Облучение животных-опухоленосителей
(II и III группы) проводили 3-кратно — на 5-, 7- и 9-й день после перевивки опухоли, при тотальном воздействии. Облучение выполнено на радиотерапевтической установке «Рокус» у-лучами 60Со. Разовая доза составила 2 Гр, суммарная доза — 6 Гр. Сояфлан растворяли в дистиллированной воде и вводили зондом в желудок мышам в дозе 75 мг/кг начиная с 3-го дня после перевивки опухоли. Метод оценки иммунного статуса основан на количественном тестировании субпопуляций лимфоцитов со специфическими для каждого вида рецепторами — кластерами дифференци-ровки (CD) (Шушкевич Н.И., 2007). Использовались CD-маркеры: CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95.
результаты. Облучение в монорежиме показывает торможение роста опухоли (ТРО) 85,6 % по массе и 82 % по объему; сояфлан, вводимый в монорежиме, оказывает выраженное противоопухолевое действие — ТРО 91,2 % по массе и 90,3 % по объему, при введении сояфлана в комплексной терапии с у-облучением показатель ТРО по массе составил до 94,3 % и по объему — до 94 %. Результаты иммунологического обследования интактных животных и животных-опухоленосителей показали, что появление и развитие в организме животных опухолевого очага приводит к достоверному увеличению числа CD3-клеток на 20 %, CD8 - на 70 %, CD16 - на 90 % и CD95 — на 50 %, уменьшению числа CD4-кпеток — на 14 %, CD20 — на 22 % (р <0,05); иммунорегуляторный индекс (ИРИ) — 0,83. Воздействие лучевой терапии достоверно снижало число CD3-клеток на 36 %, CD4 — на 40 %, CD8 — на 20 %, CD16 — на 20 % и CD20 — на 20 % в сравнении с контролем (р <0,05), ИРИ — 0,83. Лечение сояфланом в монорежиме вызывает достоверное снижение показателей по 3 параметрам — числа CD8-кпеток на 28 %, CD16 — на 57 % и CD95 — на 33 %, и увеличение числа CD20 клеток на 17 % (р <0,05), ИРИ — 1,16. Комплексное воздействие у-облучения и сояфлана приводило к уменьшению общего пула CD3-клеток на 25 %, CD8 — на 50 %, CD16 — на 40 %, CD95 — на 18 %, увеличению общего пула CD25 на 22 %, ИРИ — 1,23.
Заключение. Нормализующие иммунологические параметры действия сояфлана при монотерапии и в комплексе с у-облучением коррелируют с выраженным противоопухолевым действием.
В.Г. Беспалов, Я.Г. Муразов, А.Н. Стуков,
Г.В. Точильников, И.Н. Васильева, А.Л. Семенов,
О.А. Беляева, Г.С. Киреева, К.Ю. Сенчик, А.М. Беляев
противоопухолевая активность производного симметричных триазинов при гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии асцитной опухоли яичников в эксперименте
ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
введение. У 75 % больных эпителиальным раком яичников (РЯ) на момент установления диагноза присутствует канцероматоз брюшины, который трудно поддается хирургическому и стандартному (внутривенному) химио-терапевтическому лечению.
Цель исследования. Изучить противоопухолевую активность производного симметричных триазинов (ПСТ)
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
9
в сравнении с цисплатином на модели асцитного РЯ в условиях гипертермической химиоперфузии.
материалы и методы. Исследование проведено на 60 крысах-самках Вистар с массой тела 200—260 г. Использован штамм асцитной опухоли яичников, полученный из ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Перевивку РЯ осуществляли внутрибрюшинно. В качестве препарата сравнения был выбран цисплатин. Перфузионное гипертермическое лечение животных (температура в брюшной полости 40,5—41,5 °С) проводили на экспериментальной установке. Животные были разделены на 4 группы: I — контроль (перевивка РЯ, п = 19); II — гипертермическая интраперитонеальная перфузия (ГИПП) физиологическим раствором (п = 14); III — ГИПП с цисплатином в максимально переносимой дозе (МПД) — 20 мг/кг массы тела (п = 14); IV - ГИПП с ПСТ в МПД -15 мг/кг массы тела (п = 13). Все манипуляции проводили однократно через 48 ч после перевивки РЯ. Эффективность лечения оценивали по увеличению выживаемости животных.
результаты. Медиана продолжительности жизни (МПЖ) животных составила: в I группе — 9 дней (95 % ДИ 8-23); в II — 22,5 дня (95 % ДИ 12—43); в III — 25,5 дня (95 % ДИ 13—62); в IV — 49 дней (95 % ДИ 28—70). В группе животных, которым была выполнена ГИПП с тестируемым агентом, наблюдалось достоверное увеличение МПЖ по сравнению с контролем (р = 0,001), группой ГИПП с физиологическим раствором (р = 0,037) и группой, получавшей препарат сравнения — цисплатин (р = 0,002). Выраженной гематологической токсичности ГИПП с ПСТ отмечено не было.
Заключение. В условиях ГИПП на модели асцитного РЯ установлена более выраженная противоопухолевая активность ПСТ в сравнении с цисплатином — наиболее известным препаратом, применяемым сегодня для интрапе-ритонеальной химиотерапии.
Т.Н. Богатыренко1, Н.В. Кандалинцева2, Т.Е. Сашенкова1, Д.В. Мищенко1,3
полифункциональный серосодержащий ФЕнолЬный АнтиоксидАнт тС-13 как модулятор действия противоопухолевых цитостАтиков цисплатина и адриамицина
ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, Россия;
2ФГБОУ ВО НГПУ, Новосибирск, Россия; 3НОЦ«Медицинская химия» МГОУ, Черноголовка, Московская область, Россия
введение. Используемые в химиотерапии онкозаболеваний препараты зачастую усиливают генерацию активных форм кислорода, влияя на клеточный редокс-гомеостаз — одну из ключевых характеристик трансформированных тканей. Модулируя редокс-состояния опухолевых клеток, можно усиливать или ослаблять действие различных цитостатиков на опухолевый процесс. Таким образом, возможно создание новых препаратов, механизм действия которых будет основываться и на регуляции клеточного редокс-гомеостаза.
Цель исследования. Изучение влияния серосодержащего фенольного антиоксиданта ТС-13 на противоопухо-
левую активность цисплатина (cPt) и адриамицина (ADR).
материалы и методы. Противоопухолевую активность изучали на лимфолейкозе Р-388 мышей линии BDF1. Критерием эффективности лечения служило увеличение средней продолжительности жизни (СПЖ) и ILS, %. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно; ТС-13 — ежедневно в течение 7 дней в дозах 30, 40 и 60 мг/кг, сР — также ежедневно в субтерапевтической дозе 0,6 мг/кг, ADR — в дозе 1 мг/кг на 1-е и 6-е сутки. Животные получены из УНУ «Питомник и виварий ИПХФ РАН».
результаты. Как было показано ранее, антиоксидант ТС-13 не проявляет антилейкемической активности. Животные гибнут практически одновременно с контролем. Комбинации сPt с исследуемыми дозами антиоксиданта ТС-13 увеличивали продолжительность жизни животных по сравнению с монотерапией сР по-разному, в зависимости от концентрации ТС-13. Так, при дозе ТС-13 30 мг/кг СПЖ увеличивалась на 59 %, ILS — на 88 %. Выживших животных не было. При комбинации сР с ТС-13 в дозе 40 мг/кг СПЖ увеличивалась на 20 %, а ILS — на 30 % при 33 % выживших животных. При комбинации сР с ТС-13 в дозе 60 мг/кг СПЖ увеличивалась на 23 %, а ILS — на 36 % при 17 % выживших животных. Таким образом, комбинации сР с антиоксидантом ТС-13 увеличивали противоопухолевую активность цитостатика и снижали его токсичность. Исследуемые в случае комбинации ТС-13 с ADR усиливали токсическое действие адриамицина по сравнению с монотерапией. Животные гибли одновременно и даже раньше контроля.
Заключение. Оба исследуемых цитостатика воздействуют на уже существующую ДНК и относятся к условно алкилирующим препаратам. Кроме того, существенным механизмом в реализации противоопухолевого действия ADR являются свободнорадикальные повреждения ДНК и перекисное окисление липидов мембран в результате образования свободных радикалов при метаболизме препарата. Известна концентрационная инверсия антиокислительного действия антиоксидантов в прооксидантное, и с ней связывают неудачи в клиническом использовании антиоксидантов для лечения свободнорадикальных патологий. По-видимому, модулирующее действие ТС-13 в комбинации с ADR пошло по прооксидантному пути, что усилило токсическое действие ADR. В комбинации с цисплатином ТС-13 проявил себя как цитопротектор — уменьшил присущую cPt токсичность, увеличил СПЖ и долю выживших животных.
Т.А. Богуш1, И.А. Мамичев1, Ю.П. Борисенко2, А.Н. Гришанина1, М.М. Давыдов1
фракция АИЕУПлоидныХ и пролиферирующих клеток как предиктор эффективности химиотерапии рака яичников
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
введение. Выявление изменений генетического аппарата, характеризуемых показателями плоидности
