CC BY
10
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
9
в сравнении с цисплатином на модели асцитного РЯ в условиях гипертермической химиоперфузии.
материалы и методы. Исследование проведено на 60 крысах-самках Вистар с массой тела 200—260 г. Использован штамм асцитной опухоли яичников, полученный из ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Перевивку РЯ осуществляли внутрибрюшинно. В качестве препарата сравнения был выбран цисплатин. Перфузионное гипертермическое лечение животных (температура в брюшной полости 40,5—41,5 °С) проводили на экспериментальной установке. Животные были разделены на 4 группы: I — контроль (перевивка РЯ, п = 19); II — гипертермическая интраперитонеальная перфузия (ГИПП) физиологическим раствором (п = 14); III — ГИПП с цисплатином в максимально переносимой дозе (МПД) — 20 мг/кг массы тела (п = 14); IV - ГИПП с ПСТ в МПД -15 мг/кг массы тела (п = 13). Все манипуляции проводили однократно через 48 ч после перевивки РЯ. Эффективность лечения оценивали по увеличению выживаемости животных.
результаты. Медиана продолжительности жизни (МПЖ) животных составила: в I группе — 9 дней (95 % ДИ 8-23); в II — 22,5 дня (95 % ДИ 12—43); в III — 25,5 дня (95 % ДИ 13—62); в IV — 49 дней (95 % ДИ 28—70). В группе животных, которым была выполнена ГИПП с тестируемым агентом, наблюдалось достоверное увеличение МПЖ по сравнению с контролем (р = 0,001), группой ГИПП с физиологическим раствором (р = 0,037) и группой, получавшей препарат сравнения — цисплатин (р = 0,002). Выраженной гематологической токсичности ГИПП с ПСТ отмечено не было.
Заключение. В условиях ГИПП на модели асцитного РЯ установлена более выраженная противоопухолевая активность ПСТ в сравнении с цисплатином — наиболее известным препаратом, применяемым сегодня для интрапе-ритонеальной химиотерапии.
Т.Н. Богатыренко1, Н.В. Кандалинцева2, Т.Е. Сашенкова1, Д.В. Мищенко1,3
полифункциональный серосодержащий ФЕнолЬный АнтиоксидАнт тС-13 как модулятор действия противоопухолевых цитостАтиков цисплатина и адриамицина
ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, Россия;
2ФГБОУ ВО НГПУ, Новосибирск, Россия; 3НОЦ«Медицинская химия» МГОУ, Черноголовка, Московская область, Россия
введение. Используемые в химиотерапии онкозаболеваний препараты зачастую усиливают генерацию активных форм кислорода, влияя на клеточный редокс-гомеостаз — одну из ключевых характеристик трансформированных тканей. Модулируя редокс-состояния опухолевых клеток, можно усиливать или ослаблять действие различных цитостатиков на опухолевый процесс. Таким образом, возможно создание новых препаратов, механизм действия которых будет основываться и на регуляции клеточного редокс-гомеостаза.
Цель исследования. Изучение влияния серосодержащего фенольного антиоксиданта ТС-13 на противоопухо-
левую активность цисплатина (cPt) и адриамицина (ADR).
материалы и методы. Противоопухолевую активность изучали на лимфолейкозе Р-388 мышей линии BDF1. Критерием эффективности лечения служило увеличение средней продолжительности жизни (СПЖ) и ILS, %. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно; ТС-13 — ежедневно в течение 7 дней в дозах 30, 40 и 60 мг/кг, сР — также ежедневно в субтерапевтической дозе 0,6 мг/кг, ADR — в дозе 1 мг/кг на 1-е и 6-е сутки. Животные получены из УНУ «Питомник и виварий ИПХФ РАН».
результаты. Как было показано ранее, антиоксидант ТС-13 не проявляет антилейкемической активности. Животные гибнут практически одновременно с контролем. Комбинации сPt с исследуемыми дозами антиоксиданта ТС-13 увеличивали продолжительность жизни животных по сравнению с монотерапией сР по-разному, в зависимости от концентрации ТС-13. Так, при дозе ТС-13 30 мг/кг СПЖ увеличивалась на 59 %, ILS — на 88 %. Выживших животных не было. При комбинации сР с ТС-13 в дозе 40 мг/кг СПЖ увеличивалась на 20 %, а ILS — на 30 % при 33 % выживших животных. При комбинации сР с ТС-13 в дозе 60 мг/кг СПЖ увеличивалась на 23 %, а ILS — на 36 % при 17 % выживших животных. Таким образом, комбинации сР с антиоксидантом ТС-13 увеличивали противоопухолевую активность цитостатика и снижали его токсичность. Исследуемые в случае комбинации ТС-13 с ADR усиливали токсическое действие адриамицина по сравнению с монотерапией. Животные гибли одновременно и даже раньше контроля.
Заключение. Оба исследуемых цитостатика воздействуют на уже существующую ДНК и относятся к условно алкилирующим препаратам. Кроме того, существенным механизмом в реализации противоопухолевого действия ADR являются свободнорадикальные повреждения ДНК и перекисное окисление липидов мембран в результате образования свободных радикалов при метаболизме препарата. Известна концентрационная инверсия антиокислительного действия антиоксидантов в прооксидантное, и с ней связывают неудачи в клиническом использовании антиоксидантов для лечения свободнорадикальных патологий. По-видимому, модулирующее действие ТС-13 в комбинации с ADR пошло по прооксидантному пути, что усилило токсическое действие ADR. В комбинации с цисплатином ТС-13 проявил себя как цитопротектор — уменьшил присущую cPt токсичность, увеличил СПЖ и долю выживших животных.
Т.А. Богуш1, И.А. Мамичев1, Ю.П. Борисенко2, А.Н. Гришанина1, М.М. Давыдов1
фракция АИЕУПлоидныХ и пролиферирующих клеток как предиктор эффективности химиотерапии рака яичников
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
введение. Выявление изменений генетического аппарата, характеризуемых показателями плоидности
10 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
и пролиферативной активности опухолевых клеток, позволяет прогнозировать агрессивность злокачественного заболевания и способствовать оптимизации терапевтической тактики. Но расхождение пиков флуоресценции часто бывает непригодным для четкого количественного анализа из-за неинформативности опухолевого материала (до 40 %), поэтому оценка плоидности не стала рутинной лабораторной процедурой. Мы предположили, что для оценки прогноза агрессивности злокачественного новообразования можно избежать невыполнимой стадии анализа — количественной оценки плоидности и пролифера-тивной активности, и предложили анализировать опухоль по заведомо неблагоприятному показателю интегральной фракции анеуплоидных и пролиферирующих клеток.
Цель исследования. Оценка прогностической значимости количественного показателя интегральной фракции анеуплоидных и пролиферирующих клеток для предсказания эффективности 1-й линии химиотерапии рака яичников с включением препаратов платины и таксанов.
материалы и методы. Исследование проведено на 57 образцах серозного рака яичников с использованием красителя ДНК Hoechst H33258 и проточного цитофлуориметра. Пациентки были распределены на группы. Группа резистентных опухолей — 14 образцов пациенток, у которых безрецидивный период длился <6 мес. Условно чувствительная группа — 13 опухолевых образцов пациенток с безрецидивным периодом от 6 до 12 мес. Образцы 30 пациенток с безрецидивным периодом >12 мес составляли группу чувствительных опухолей. Обработку данных проводили с применением программного обеспечения FlowJo 7.6.1. и WinMDI 2.9.
результаты. Опухоли характеризовались гетерогенностью по исследованному показателю от 5 до 73 %, с показателем медианы — 27 %. Была выявлена достоверность различий между показателями интегральной фракции анеуплоидных и пролиферирующих клеток в группах чувствительных и резистентных опухолей (р = 0,0019). Статистически значимых различий не отмечено между группами чувствительных и условно чувствительных и между условно чувствительными и резистентными к химиотерапии опухолями (р = 0,135 и р = 0,15 соответственно). В течение 43 мес наблюдения в группе образцов с показателями фракции анеуплоидных и пролиферирующих клеток меньших медианы <27 % рецидив рака яичников диагностирован у 37 % (10 случаев из 27). Рецидивы у больных с показателями >27 % возникли в 23 (77 %) случаях из 30. Выявленные различия между кривыми Каплана—Мейера являются статистически значимыми (р = 0,0004).
Заключение. Благодаря простоте предложенного подхода к количественной оценке фракции анеуплоидных и пролиферирующих клеток эта характеристика рака яичников может быть использована для оптимизации химиотерапии.
Исследование поддержано грантами РФФИ № 15-04-06991 и 15-04-02172.
Т.А. Богуш1, М.И. Папулина2, О.М. Рябинина1, Ю.Б. Дьякова1, Д.В. Новиков1, Н.О. Вихлянцева1, А.Н. Гришанина1, Б.Е. Полоцкий1
сравнительная оценка экспрессии эстрогеновых рецепторов а и р в ткани немелкоклеточного рака легкого
ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
введение. Эпидемиологические и статистические данные свидетельствуют о широком распространении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и неудовлетворительной выживаемости, что делает актуальным поиск новых подходов к лечению этого заболевания. К настоящему времени накоплены данные, которые подтверждают вовлечение эстрогенов в патогенез рака легкого. Таким образом, эстрогеновые рецепторы (ЭР) могут быть значимыми прогностическими маркерами. Изучение экспрессии ЭРа и ЭРр в ткани НМРЛ, взаимосвязи показателей экспрессии с гистологическим типом опухоли необходимы для оценки возможного применения гормональной терапии.
Цель исследования. Определить уровень экспрессии ЭРа и ЭРр в ткани НМРЛ, оценить взаимосвязь этих опухолевых маркеров, в том числе и при разных гистологических типах НМРЛ.
материалы и методы. Для проведения исследования был использован хирургический биопсийный материал 113 пациентов (92 мужчин и 21 женщины). Оценку экспрессии ЭРа и ЭРр в опухолевой ткани проводили методом имму-нофлуоресцентного анализа с помощью проточной ци-тофлуориметрии. В работе использовали первичные и вторичные антитела АЬсат для ЭРа (клон SP1 и аЬ98510) и для ЭРр (клон 14С8 и аЬ98729). Количество специфически флуоресцирующих клеток (уровень экспрессии ЭРа и ЭРр, %) определяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова, включенного в программу FlowJo 10.0.8. Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для оценки взаимосвязи показателей экспрессии применяли критерий корреляции Пирсона.
результаты. Экспрессия ЭРа и ЭРр выявлена во всех исследуемых образцах НМРЛ, со средним значением уровня экспрессии маркеров и стандартным отклонением 25,5 ± 9,7 и 44,0 ± 15,6 % соответственно ^ <0,0001). Уровень экспрессии ЭРр был выше показателя для ЭРа в 88 % случаев. Аналогичный результат получен при сравнении уровня экспрессии ЭРа и ЭРр при аденокарциноме и плоскоклеточном раке легкого: 28,0 ± 11, 7 % против 43,6 ± 14,9 % и 23,7 ± 6,7 % против 45,0 ± 15,3 % (^ <0,0001). Корреляционный анализ показал, что в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого определяется прямая очень слабая связь между уровнем экспрессии ЭРа и ЭРр (коэффициент Пирсона г = +0,28); коэффициент Пирсона в группе пациентов с аденокарциномой имеет большее значение (г = +0,38), что указывает на лучшую взаимосвязь показателей экспрессии.
Заключение. В ткани НМРЛ (как аденокарциномы, так и плоскоклеточного рака легкого) уровень экспрессии ЭРр почти в 2 раза превышает показатель для ЭРа. При этом
