CC BY
36
УДК 547.556.93 + 544.18 + 539.27
1'-ФТАЛАЗИНИЛГИДРАЗОНЫ ЗАМЕЩЕННЫХ САЛИЦИЛОВЫХ АЛЬДЕГИДОВ: СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ
© 2013 г. С.И. Левченков, Л.Д. Попов, И.Н. Щербаков, Г.Г. Александров, Р.Б. Атакулов, Е.В. Иванникова, В.А. Коган
Левченков Сергей Иванович - кандидат химических наук, старший научный сотрудник, отдел физической и органической химии, Южный научный центр РАН, пр. Чехова, 41, г. Ростов н/Д, 344006, е-mail: [email protected].
Levchenkov Sergey Ivanovich - Candidate of Chemical Science, Senior Scientific Researcher, Department of Physical and Organic Chemistry, Southern Scientific Center of Russian Academy of Sciences, Chekhov St., 41, Rostov-on-Don, 344006, e-mail:[email protected].
Попов Леонид Дмитриевич - кандидат химических наук, ведущий инженер, кафедра физической и коллоидной химии, Южный федеральный университет, ул. Зорге, 7, г. Ростов н/Д, 344090, е-mail: ldpopov@mail. т.
Popov Leonid Dmitrievich - Candidate of Chemical Science, Leading Engineer, Department of Physical and Colloid Chemistry, Southern Federal University, Zorge St., 7, Rostov-on-Don, 344090, e-mail: [email protected].
Щербаков Игорь Николаевич - старший преподаватель, кафедра физической и коллоидной химии, Южный федеральный университет, ул. Зорге, 7, г. Ростов н/Д, 344090, е-mail: [email protected].
Shcherbakov Igor Nikolaevich - Senior Lecturer, Department of Physical and Colloid Chemistry, Southern Federal University, Zorge St., 7, Rostov-on-Don, 344090, e-mail: shcherbakov@sfedu. ru.
Александров Григорий Григорьевич - кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник, Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН, Ленинский пр., 31, г. Москва, 119991, е-mail: [email protected].
Атакулов Рустам Ботирович - магистрант, кафедра физической и коллоидной химии, Южный федеральный университет, ул. Зорге, 7, г. Ростов н/Д, 344090.
Иванникова Елена Владимировна - кандидат химических наук, доцент, Ростовский институт кооперации (филиал) Белгородского университета кооперации, экономики и права, ул. Мечникова, 130, г. Ростов н/Д, 344018, е-mail:elenaiv-06@mail. т.
Alexandrov Grigoriy Griorievich - Candidate of Physical and Mathematical Science, Senior Scientific Researcher, Institute of General and Inorganic Chemistry of Russian Academy of Sciences, Leninsky Ave, 31, Moscow, 119991, e-mail: [email protected].
Atakulov Rustam Botirovich - Master Student, Department of Physical and Colloid Chemistry, Southern Federal University, Zorge St., 7, Rostov-on-Don, 344090.
Ivannikova Elena Vladimirovna - Candidate of Chemical Science, Associate Professor, Rostov Institute of Cooperation (Branch) of the Belgorod University of Cooperation, Economics and Law, Mechnikov St., 130, Rostov-on-Don, 344018, e-mail:elena_iv-06@mail. ru.
Коган Виктор Александрович - доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой физической и коллоидной химии, Южный федеральный университет, ул. Зорге, 7, г. Ростов н/Д, 344090, е-mail: [email protected].
Kogan Victor Alexandrovich - Doctor of Chemical Science, Professor, Head of Department of Physical and Colloid Chemistry, Southern Federal University, Zorge St., 7, Rostov-on-Don, 344090, e-mail: [email protected].
Синтезированы и исследованы методами ИК- и ПМР-спектроскопии Г-фталазинилгидразоны замещенных салициловых альдегидов (Я = H, 5-OCH3, 3,5-^-В^^ 5-Вг, 5-NO2). Методом теории функционала плотности выполнен расчет структуры и полной энергии возможных таутомеров в вакууме и в водном и хлороформенном растворах. Показано, что во всех случаях наиболее стабильной является гидразонофталазонная таутомерная форма. Выполнен рентгеноструктурный анализ 1 '-фталазинилгидразона салицилового альдегида. Показано, что в кристалле соединение существует в гидразонофталазонной форме, стабилизированной за счет внутримолекулярной водородной связи. Отмечено хорошее согласие между результатами квантово-химического моделирования пространственного строения 1 '-фталазинилгидразона салицилового альдегида и данными РСА.
Ключевые слова: гидразоны, гидразинофталазин, гидралазин, таутомерия, теория функционала плотности, рентгеноструктурный анализ.
J'-phthalinylhydrazones of substituted salicylaldehydes (R = H, 5-OCH3, 3,5-(t-Bu)2, 5-Br, 5-NO2) were synthesized and studied by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy. The structures and full energies of possible tautomers were calculated by density functional theory method in vacuum and in aqueous and chloroformic solutions. It was shown, that in all cases the most stable are thephtha-lazonehydrazone tautomers of these compounds. Salicylaldehyde-J'-phthalazinohydrazone was studied by single crystal X-ray diffraction. It was shown, that this compound exists in crystalline phase in phthalazonehydrazonic form, which is stabilized by intramolecular H-bond. The good consent between results of quantum chemical modeling of a spatial structure of salicylaldehyde-J'-phthalazinohydrazone and X-ray diffraction data is noted.
Keywords: hydrazones, hydralazinophthalazine, hydralazine, tautomery, density functional theory, X-ray diffraction.
Интерес к 1-гидразинофталазину (гидралазину), его производным и их комплексам с переходными металлами обусловлен присущей этим соединениям биологической активностью, прежде всего гипотензивной, противовоспалительной и противораковой [1 - 4]. Изучение гидразонов на основе гидралазина стимулируется тем обстоятельством, что его метаболизм включает взаимодействие с карбонильными соединениями, образующимися в цикле Кребса [4, 5]. В литературе описан ряд гидразонов гидразинофталази-на с моно- и дикарбонильными соединениями, а также их координационные соединения с некоторыми металлами [2, 6]. Тем не менее хотя гидразоны салицилового альдегида и его замещенных производных являются «классическими» лигандными системами для современной координационной химии, до настоящего времени в литературе имеется лишь одна работа, посвященная 1'-фталазинилгидразону салицилового альдегида [7].
В настоящей работе представлены результаты физико-химического исследования и квантово-хими-ческого моделирования 1'-фталазинилгидразонов 5-Я-салициловых альдегидов типа I. В качестве альдегидной составляющей гидразонов выбраны наиболее синтетически доступные 5-Я-салициловые альдегиды: сам салициловый альдегид, 5-метокси-, 5-бром-, 5-нитро- и 3,5-ди-трет-бутилсалициловый альдегиды. Соединения идентифицированы с помощью элементного анализа, инфракрасной (ИК) спектроскопии и спектроскопии протонного магнитного резонанса (ПМР) (см. экспериментальную часть).
Подвижность OH- и МЫН-протонов в гидразонах I обусловливает возможность существования ряда тау-томерных форм: фталазонной (а), гидразонной (Ь), циклической (с).
oh
n—n
w
oh
n—n
У/ \\
h \=
предложенной Бекке [11], и корреляционной частью Ли - Янга - Парра [12]. В качестве базисного набора использовался валентно-расщепленный базис 6-311+0(4,?). Геометрическую структуру рассмотренных молекул оптимизировали по всем естественным переменным без ограничений по симметрии. Минимумы на поверхности потенциальной энергии идентифицировали для каждой структуры расчетом матрицы силовых постоянных и частот нормальных колебаний.
Полная энергия, а.е., и относительная устойчивость ДЕ, ккал/моль, таутомерных форм 1'-фталазинилгидразонов 5-К-салициловых альдегидов в вакууме
I, R =
Таутомерная форма
R Фталазонная (a) Гидразонная (b) Циклическая (c)
H -873,2455254 -873,2278062 -873,2234351
(0,00 ) (11,12) (13,86)
5-OCH3 -987,7988255 -987,7860817 -987,7776910
(0,00) (8,00) (13,26)
3,5-(f-Bu)2 -1187,8332897 -1187,8152992 -1187,8108894
(0,00) (11,29) (14,06)
5-Br -3446,7869700 -3446,7705614 -3446,7657616
(0,00) (10,30) (13,31)
5-NO2 -1077,8113094 -1077,7910442 -1077,7898713
(0,00) (12,72) (13,45)
^Voh
- )—n
n
= H, 5-OCH3, 3,5-(i-Bu)2, 5-Br, 5-NO2
Положение в ИК-спектрах гидразонов полосы, отвечающей колебаниям группы NH, и положение сигнала NH-протона в спектре ПМР в очень слабом поле позволяют предположить, что соединения существуют во фталазоновой таутомерной форме (а), что характерно и для других гидразонов гидразинофталазина [2, 8]. Для более корректной оценки относительной устойчивости таутомерных форм гидразонов I был проведен квантово-химический расчет полной энергии, электронного и пространственного строения возможных таутомеров, результаты которого приведены в таблице.
Расчет проводился в неэмпирическом приближении в рамках теории функционала плотности (density functional theory - DFT) в вакууме, а также в водном и хло-роформенном растворах. Учет влияния растворителя производился в рамках приближения непрерывной поляризуемой среды (polarizable continuum model - PCM) [9]. Применялся гибридный обменно-корреляционный функционал B3LYP [10] с обменной частью в форме,
Согласно результатам квантово-химического моделирования, для любых заместителей R в вакууме наиболее устойчив фталазонный таутомер (а), гидразонный (Ь) дестабилизирован относительно фталозонного примерно на 8 ^ 13 ккал/моль, а циклическая форма (с) - на 13 ^ 14 (таблица). Реализация хинонной таутомерной формы [6] в случае гидразонов салицилового альдегида практически невозможна; в случае Г-фталазинилгидразона салицилового альдегида ее энергия на 26,23 ккал/моль выше, чем для фтала-зонного таутомера.
В водном и хлороформенном растворах относительная устойчивость таутомеров практически не изменяется: наиболее устойчивы фталазонные таутомеры, а гидразонные и циклические дестабилизированы в воде на 6 ^ 8 и 7 ^ 12 ккал/моль, а в хлороформе - на 7 ^ 11 и 8 ^ 12 ккал/моль соответственно.
Таким образом, для 1'-фталазинилгидразонов 5-Я-салициловых альдегидов фталазонная таутомерная форма в любом случае оказывается более устойчивой, чем остальные таутомеры (рис. 1).
Результаты расчетов подтверждаются и данными выполненного нами рентгеноструктурного анализа (РСА) 1'-фталазинилгидразона салицилового альдегида (рис. 2).
Соединение кристаллизуется из диметилсульфок-сида в виде фталазонной таутомерной формы. Стабилизация данной конформации в кристалле обусловлена образованием внутримолекулярной водородной связи Н(Ю)..^(1) со следующими параметрами: й?(Б-Н) - 0,840-10-10м, йЩ...А) - 1,890 10Ч0м, ZDHA -147,21°, й?ф...А) - 2,636- 10-10м. Молекула гидразона практически плоская; диэдральный угол между средними плоскостями бензольного кольца и фталазино-вого цикла составляет 15,27°.
r
r
h
n
n
Рис. 1. Молекулярное строение таутомерных форм гидразона I (R = H) в вакууме
Рис. 2. Молекулярная структура 1'-фталазинилгидразона салицилового альдегида (эллипсоиды тепловых колебаний приведены с вероятностью 50 %)
Атомы водорода И(4№) образуют с атомом азота N(3)' соседней молекулы гидразона (г -х, -у+1, межмолекулярную водородную связь ^(Б-И) -0,880 10-10м, ¿(Н...А) - 2,324•10-10м, ZDИA - 134,35°, что приводит к формированию водородно-связанных димеров, упакованных в бесконечные стопки вдоль кристаллографической оси Ь.
В кристалле между соседними молекулами гидразона наблюдается также п-стекинг взаимодействия; расстояния между среднеквадратичными плоскостями бензольных колец и фталазиновых циклов двух соседних молекул равны 3,363 и 3,484- 10-10м соответственно.
Следует отметить, что результаты квантово-хими-ческого моделирования пространственного строения гидразона I (Я = Н) очень хорошо согласуются с результатами РСА. Различие между экспериментальными и рассчитанными значениями длин связей С-С и С^ в любом случае (для молекулы в вакууме, в воде и хлороформе) не превышает 0,0110-10м (что сопоставимо с погрешностью определения координат атомов методом РСА). Наилучшее согласие, однако, наблюдается между геометрией молекулы по данным РСА и геометрией, рассчитанной для молекулы в вакууме. Наиболее существенное различие между рассчитанной геометрией для вакуума и растворов наблюдается в величине диэдрального угла между средними плоско-
стями бензольного кольца и фталазинового цикла (15,27° по данным РСА): 16,43°- в вакууме, 26,86° - в хлороформе, 33,39°- в водном растворе.
Таким образом, впервые выполнены квантово-хи-мическое моделирование таутомерных форм 1'-фта-лазинилгидразонов 5-Я-салициловых альдегидов и рентгеноструктурное исследование 1'-фталазинилгид-разона салицилового альдегида, результаты которого сопоставлены с данными расчетов.
Экспериментальная часть
Элементный анализ выполнен на приборе Perkin-Elmer 240C в лаборатории микроанализа Южного федерального университета. Спектры ПМР регистрировали в ДМСО-Б6 на спектрометре Varian Unity 300 (300 МГц) в импульсном Фурье-режиме; внутренний стандарт - гексаметилдисилан (ГМДС). ИК-спектры регистрировали на приборе Varian Scimitar 1000 FT-IR в области 400 - 4000 см-1; образцы готовили в виде суспензии в вазелиновом масле.
Синтез гидразонов I (общая методика). К горячей суспензии 0,002 моль хлоргидрата 1-гидразино-фталазина в 40 мл этанола добавляли эквивалентное количество ацетата натрия, а затем приливали горячий раствор 0,002 моля соответствующего альдегида в 10 мл этанола. Реакционную смесь кипятили 1 ^ 3 ч, после чего добавляли 50 мл дистиллированной воды. Образующийся осадок отфильтровывали и промывали водой. Перекристаллизовывали из смеси этанол - ди-метилформамид.
I, R = H. Т. пл. 217 °C. Элементный анализ: найдено, %: C 60,02, H 4,42, N 20,94; для C15H12N4O вычислено, %: C 68,17, H 4,58, N 21,20. ИК-спектр, v, см-1: 3316 v(OH), 3250 v(NH), 1613, 1600 v(C=N), 1270 v(C-O). ПМР спектр, 5, м.д.: 11,973 с. (1H, NH), 10,355 с. (1H, OH), 8,571 с. (1H, Ш^м), 8,34 дд. (1H, Ji = 6,3 Гц, J2 = 2,1 Гц, Шаром), 7,965 с. (1H, Шазомет), 7,66 м. (3H, Шаром), 7,50 дд. (1H, J1 = 7,5 Гц, J2 = 1,5 Гц, Шаром), 7,21 тд. (1H, J1 = 7,3 Гц, J2 = 1,7 Гц, Шаром), 6,87 м. (2H ШаромХ
I, R = 5-OCH3. Т. пл. 194 °C. Элементный анализ: найдено, %: C 65,18, H 4,82, N 18,90; для C16H14N4O2 вычислено, %: C 65,30, H 4,79, N 19,04. ИК-спектр, v, см-1: 3308 v(OH), 3280 v(NH), 1609, 1590 v(C=N), 1266 v(C-O). ПМР спектр 5, м.д.: 12,178 с. (1H, NH), 9,968 с. (1H, OH), 8,655 с. (1H, Шаром), 8,30 дд. (1H, Ji = 7,2 Гц, J2 = 1,5 Гц, Шаром), 8,104 с. (1H, Шазомет), 7,75 м. (3H, Шаром), 7,57 д. (1H, J = 2,4 Гц, Шаром), 6,83 м. (2H, Шаром), 3,758 c. (3H, CH3).
I, R = 3,5-(f-Bu)2. Т. пл. 221 °C. Элементный анализ: найдено, %: C 73,57, H 7,60, N 15,05; для C23H28N4O вычислено, %: C 73,37, H 7,50, N 14,88. ИК-спектр v, см-1: 3300 v(OH), 3255 v(NH), 1611, 1598 v(C=N), 1267 v(C-O). ПМР спектр 5, м.д.: 12,193 с. (1H, NH), 11,041 с. (1H, OH), 8,660 с. (1H, Шаром), 8,30 д. (1H, J = 7,5 Гц, Шаром), 8,140 с. (1H, Шазомет), 7,75 м. (3H, Шаром), 7,33 д. (1H, J = 2,1 Гц, Шаром), 7,28 д. (1H, J = 2,4 Гц, Шаром), 1,438 c. (9H, t-Bu), 1,278 c. (9H, t-Bu).
I, R = 5-Br. Т. пл. >250 °C. Элементный анализ: найдено, %: C 62,75, H 3,53, N 16,70; для C15H„BrN4O вычислено, %: C 52,50, H 3,23, N 16,33. ИК-спектр v, см-1: 3272 v(OH), 3190 v(NH), 1619, 1601 v(C=N),
c
1268 v(C-O). ПМР спектр 5, м.д.: 12,308 с. (1H, NH), 10,347 с. (1H, OH), 8,613 с. (1H, СНаром), 8,34 д. (1H, J = 2,9 Гц, СНаром), 8,29 д. (1H, J = 7,8 Гц, СНаром), 8,125 с. (1Н, СНазомет), 7,75 м. (3Н, СНаром), 7,35 дд. (1Н, Ji = 8,7 Гц, J2 = 2,7 Гц, СНаром), 6,85 д. (1Н, J = 8,7 Гц, СНаром).
I, R = 5-NO2. Т. пл. >250 °С. Элементный анализ: найдено, %: С 58,16, Н 3,52, N 22,81; для Q^NsOs вычислено, %: С 58,25, Н 3,58, N 22,64. ИК-спектр V, см-1: 3336 v(Off), 3272 v(Nff), 1614, 1604 v^N), 1286 v^-O). ПМР спектр 5, м.д.: 12,468 с. (1Н, Nff), 11,65 с. (1Н, OH), 9,05 д. (1Н, J = 3,0 Гц, СНаром), 8,705 с. (1Н, СНазомет), 8,32 д. (1Н, J = 8,1 Гц, СНаром), 8,172 с. (1Н, СНаром), 8,12 дд. (1Н, Ji = 9,0 Гц, J2 = 2,7 Гц, СНаром), 7,77 м. (3Н, СНаром), 7,07 д. (1Н, J = 9,0 Гц, СНаром).
Рентгеноструктурное исследование. Монокристалл Г-фталазинилгидразона салицилового альдегида (I, R = Н) для РСА получен при медленном охлаждении раствора в ДМСО. Желтые призматические кристаллы (М=264,29), триклинные при 200 К, а=6,7859(16) 10-10м, ¿=8,3854(18) 10Ч0м, с=11,777(3) 10-10м, а = 89,136(4)°, ß = 82,840(4)°, у = 70,487(4)°, V = 626,5(2)- 10-30м, пространственная группа P1, Z = 2, рвыч. = 1,401 мг/м3. Интенсивности 7299 отражений измеряли на ди-фрактометре Bruker APEX II ССБ (X(Mo-Ka) = = 0,71073 10-10м, графитовый монохроматор, ю-ска-нирование, 26 < 60,6°). Обработку исходного массива измеренных интенсивностей проводили по программам SAINT и SADABS. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов по F2hkl. Атомы водорода помещали в геометрически рассчитанные положения и уточняли с использованием модели наездника (Uiso(R)=nUeq(C), где n = 1,2). При уточнении использовалось 3682 независимых отражения (2638 отражений с I > 2ст(Т), Rint = 0,023). Сходимость уточнения по всем независимым отражениям wR2 = 0,1047 (R1 = 0,0492), 181 уточняемый параметр, качество подгонки (goodness of fit - GOOF) 1.000. Все расчеты проведены с использованием программного комплекса SHELXL-97 [13]. Координаты атомов и температурные факторы депонированы в Кембриджском банке структурных данных (номер структуры - CCDC 904891) и доступны по адресу www .ccdc.cam.ac .uk/const/retrieving.html.
Квантово-химические расчеты электронного и пространственного строения соединений проводили с помощью программы Gaussian'03 [14]. Для подготовки данных и презентационной графики, визуализации результатов расчетов использовалась программа ^emO-aft [15].
Литература
1. Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. Физиологически активные комплексы гидразонов (обзор) // Хим. фарм. журн. 1992. Т. 26, № 1. С. 30 - 36.
2. Коган В.А., Левченков С.И., Попов Л.Д., Щербаков И.Н. Гидразоны на основе 1-гидразинофталазина и их комплексы с переходными металлами: строение и биологическая активность // Рос. хим. журн. 2009. Т. 53, № 1. С. 86 - 93.
3. Arce C., Segura-Pacheco D., Perez-Cardenas E., Taja-Chayeb L., Candelaria M., Duennas-Gonzalez A. Hydralazine target: From blood vessels to the epigenome // J. Transl. Med. 2006. Vol. 4, № 1. P. 10 - 25.
4. Segura-Pacheco B., Trejo-Becerril C., Perez-Cardenas E., Taja-Chayeb L., Mariscal I., Chavez A., Acuna C., Salazar A.M., Lizano M., Duennas-Gonzalez A. Reactivation of Tumor Suppressor Genes by the Cardiovascular Drugs Hydralazine and Procainamide and Their Potential Use in Cancer Therapy // Clin. Cancer Rep. 2003. Vol. 9, № 5. P. 1596 - 1603.
5. Kaminskas L.M., Pyke S.M., Burcham P.C. Reactivity of hydrazinophthalazine drugs with the lipid peroxidation products acrolein and crotonaldehyde // Org. Biomol. Chem. 2004. Vol. 2, № 18. P. 2578 - 4584.
6. Попов Л.Д., Щербаков И.Н., Левченков С.И., Тупо-лова Ю.П., Бурлов А.С., Александров Г.Г., Луков В.В., Коган В.А. Комплексы переходных металлов на основе 1'-фталазинилгидразона 2-(К-тозиламино)бензальдегида // Координац. химия. 2011. Т. 37, № 7. С. 483 - 491.
7. Callejon Mochon M., Centero Gallego M., Perez G. Sa-licylaldehyde-1-phthalazinohydrazone as an analytical reagent // Talanta. 1986. Vol. 33, № 7. P. 627 - 630.
8. Попов Л.Д., Левченков С.И., Щербаков И.Н., Старикова З.А., Каймакан Э.Б., Луков В.В. Кристаллическая структура 1'-фталазинилгидразона 2-ацетилбензимидазола // Журн. общей химии. 2012. Т. 82, № 3. С. 472 - 474.
9. Cammi R., Mennucci B., Tomasi J. Fast Evaluation of Geometries and Properties of Excited Molecules in Solution: A Tamm-Dancoff Model with Application to 4-Dimethylamino-benzonitrile // J. Phys. Chem. A. 2000. Vol. 104, № 23. P. 5631 -5637.
10. Stephens P.J., Devlin F.J., Chabalowski C.F., Frisch M.J. Ab Initio Calculation of Vibrational Absorption and Circular Dichroism Spectra Using Density Functional Force Fields // J. Phys. Chem. 1994. Vol. 98, № 45. P. 11623 - 11627.
11. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98, № 7. P. 5648 - 5652.
12. Lee C., Yang W., Parr R.G. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Phys. Rev. B. 1988. Vol. 37, № 2. P. 785 - 789.
13. Sheldrick G.M. A short history of SHELX // Acta Crys-tallogr. Sect. A. 2008. Vol. 64, № 1. P. 112 - 122.
14. Gaussian 03, Revision D.01. Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
15. Zhurko G.A., Zhurko D.A. Chemcraft version 1.6 (build 338). URL: http://www.chemcraftprog.com (дата обращения: 07.06.2012).
Поступила в редакцию
29 ноября 2012 г.
