CC BY
11обзоры
©Коллектив авторов, 2018 Вопросы онкологии, 2018. Том 64, № 6
УДК 616.006
Д.Б. Корман, Л.А. Островская, В.А. Кузьмин
Золотосодержащие комплексные соединения — противоопухолевые свойства, мишени и механизмы действия
гуН «институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля рАН», Москва
Золотосодержащие комплексные соединения (Зск) проявляют противоопухолевую активность in vivo на моделях ксенографтов опухолей человека и перевиваемых опухолей животных, а также обладают цитотоксиче-ским эффектом in vitro, установленным на широкой панели клеточных линий опухолей человека. Зск эффективны в отношении опухолей, резистентных к соединениям платины. Механизмы действия Зск и производных цисплатины имеют существенные различия. основными мишенями для действия Зск, в отличие от соединений платины, являются белки, в том числе митохондриальная тиоре-доксин-редуктаза и протеасома 26S, ингиби-рование которых препаратами золота ведет к индукции апоптоза.
ключевые слова: противоопухолевая химиотерапия, золотосодержащие комплексы, тиоредоксин-редуктаза, протеасома 26S, ау-ранофин, аурумакрил
Случайное обнаружение в конце 1960-х годов высокой противоопухолевой активности цис-дихлордиаминоплатины (цисплатина, Ц) и последующее, в конце 1970-х годов, быстрое внедрение её в клиническую практику, привлекли внимание к возможности создания новых эффективных противоопухолевых препаратов на основе комплексных соединений, содержащих переходные металлы, обладающие несколькими степенями окисления. Как следствие этого, они способны в результате соединения с различными координационными лигандами образовывать трехмерные структуры, что позволяет функционировать различным частям соединения во взаимодействии с разными молекулярными мишенями, в том числе в биологических системах [19, 48].
Считается, что основной цитотоксический эффект таких комплексных соединений обусловлен влиянием центрального металла, тогда как органическая часть молекулы (лиганды) обеспечивает стабилизацию окислительного статуса металла, снижает системную токсичность, улучшает растворимость в воде и пр. В физиологических условиях положительно заряженный металличе-
ский центр способен связываться с отрицательно заряженными биомолекулами — ферментами, нуклеотидами. Существенное значение придается типу лигандов (доноры кислорода, азота, серы, хелатирующие соединения и др.), природе и степени окисления металлического центра, что в целом обеспечивает координационную геометрию молекулы и ее стереохимию [48].
Золотосодержащие комплексы по результатам экспериментальных исследований рассматриваются как потенциальные многообещающие противоопухолевые агенты. Для целого ряда подобных соединений показана высокая цитоток-сическая активность in vitro на многих линиях клеток опухолей человека, а также значимая противоопухолевая активность на опухолевых моделях in vivo. Характерные химические свойства этих соединений, обусловленные наличием иона золота, определяют их особый фармакологический профиль и механизмы действия.
По данным C. Nardon et al., в 2010-2015 гг. было выдано 18 патентов на золото-содержащие соединения с показанной противоопухолевой активностью [49]. Золото в химических реакциях в соответствии с характерными для него двумя степенями окисления может выступать в роли Au+1 или Au+3 иона. Противоопухолевые свойства исследовались у комплексов, содержащих как Au+1, так и Au+3.
Среди изученных Au+1 содержащих соединений наиболее детально исследовано Аи(1)-содержащее производное тиоглюкозы и триэтилфосфина, которое под названием Аура-нофин (А) было введено в клиническую практику ещё в 1985 г. для лечения ревматоидного артрита (препарат Ridaura®). Считалось, что терапевтический эффект А при этом заболевании обусловлен его противовоспалительным и иммуносупрессивным действием [47]. Известно, что многие противоопухолевые препараты обладают противовоспалительным и иммуносу-прессивным эффектом и поэтому некоторые, в частности 6-меркаптопурин и циклофосфамид, использовались для лечения ревматоидного артрита. Исходя из этого, было предположено, что А может также обладать противоопухолевыми свойствами [60, 72].
Следует отметить, что опыт применения А при лечении ревматоидного артрита показал безопасность препарата для человека. К этому следует добавить, что в 2012 г. FDA одобрило применение а для лечения амебиоза, вызванного Entameba hystolytica [29]. В то же время начаты клинические испытания (II фаза) эффективности А при лечении хронического лимфо-лейкоза, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого. Эти исследования проводятся в рамках программ перепрофилирования лекарственных средств, организованных национальным Институтом здоровья СшА и другими институтами [12, 28, 51].
Ауранофин представляет собой мономерный комплекс, состоящий из третичного фосфина и тиоглюкозы, координированной с золотом. триэтилфосфиновый лиганд обеспечивает прохождение препарата через мембрану, тетрааце-
тилглюкоза быстро отщепляется in vivo [20]. Исследование антипролиферативной активности А in vitro на панели большого числа разных линий опухолевых и лейкозных клеток показало, что а в микромолярных концентрациях оказывает выраженное цитотоксическое действие (табл. 1).
Исследования in vivo выявили противоопухолевый эффект ауранофина в отношении ксено-графтов ряда солидных опухолей человека (табл. 2).
Синтезированы и изучены на наличие противоопухолевой активности ряд других Au(I)-cодержащих комплексов, различающихся природой лигандов [20]. Для многих из этих соединений также показана антипролиферативная активность и способность индуцировать апоп-тоз. обнаружены также определенные различия в механизмах действия этих веществ. Следует заметить, что существенным недостатком боль-
Таблица 1. Антипролиферативная активность ауранофина in vitro
Опухоль (линия клеток) Регистрируемые эффекты Ссылки
1. Хронический В-клеточный лейкоз человека (МЕС-1) Гибель клеток , апоптоз [18]
2. Клетки периферической крови больных хроническим лимфолейкозом Гибель клеток, апоптоз [18]
3. Хронический миелолейкоз человека (клетки «дикого типа», клетки с мутацией Т3151) Гибель клеток, блок клеточного цикла G0/G1, нарушение проницаемости митохондриальных мембран, апоптоз (эффект одинаковый на обеих линиях) [12,13]
4. Острый лейкоз человека (Juakat) Апоптоз [59]
5. Острый промиелоцитарный лейкоз человека Гибель клеток, апоптоз, повышение уровня активированных форм кислорода [23]
6. Краткосрочные культуры клеток остеосаркомы человека Торможение роста [67]
7. Рак молочной железы человека (MCF-7) Подавление роста клеток [33]
8. Рак молочной железы человека (MDA-MB-231) Гибель клеток, ингибирование активности STAT3 [25]
9. Рак яичников человека (SKOV3) Гибель клеток, индукция апоптоза, ингибирование 1КК|3 — ингибитора опухолевого супрессора — транскрипционного фактора F0X03 [53]
10. Рак яичников человека (линия 2008-чувствительная к цисплатине, линия С13*-резистентная к цисплатине) Гибель клеток, ингибирование активности тиоредок-син редуктазы, повышение внутриклеточного уровня пероксида водорода [39]
11. Меланома Подавление роста, гибель клеток, увеличение уровня фосфорилирования ERK1/2 [62]
12. Немелкоклеточный рак легкого (линии НСС366 и Calu3) Гибель клеток, индукция апоптоза, ингибирование белков сигнального пути PI3K/AKT/mTOR [29]
13. Аденокарцинома легкого человека (А549) Гибель клеток, снижение потенциала митохондриальных мембран, апоптоз [17]
14. Мезотелиома (линии ADO,CHO,Hmes) Подавление пролиферации, апоптоз, некроз клеток, увеличение уровня супероксид радикала, снижение уровня глютатиона [71]
15. Множественная миелома Блок клеточного цикла в фазе G1, ингибирование активности JAK2 и STAT3, подавление активности В [45]
16. Гепатоцеллюлярный рак человека (Hep, Hep3B, HepG2) Гибель клеток, апоптоз, ингибирование активности JAK2 и STAT3, ингибирование активности тиоредок-син редуктазы [24, 34]
17. Плоскоклеточный рак шейки матки (Hela) Подавление пролиферации, апоптоз, некроз клеток, уведичение уровня супероксид радикала, снижение уровня глютатиона [68]
18. Рак предстательной железы человека (РС-3) Гибель клеток, индукция апоптоза [54]
19. Лимфома Ходжкина человека (линии L-1236, L-428, KM-H2, HDLM-2, L-540) Гибель клеток, индукция апоптоза [11]
20. Гастроэнтеростициальные стромальные опухоли человека (линии GIST-T1, GIST-T1-10R, GIST 882) Гибель клеток, индукция апоптоза, снижение активности ТРР, увеличение внутриклеточного уровня АФК [56]
21. Нормальные клетки легких человека (Swan-1) Гибель клеток (68%), апоптоз [58]
Таблица 2. Противоопухолевый эффект ауранофина по влиянию на ксенографты опухолей человека
опухоль (линия клеток) регистрируемые эффекты Сссылки
1. Хронический лимфолейкоз (TCL-1, трансгенные мыши) Уменьшение количества лейкозных клеток в перитоне-альной жидкости, увеличение выживаемости мышей [18]
2. Лимфома Ходжкина человека (линия L-540) Торможение роста опухолей на 73%, уменьшение микрососудистой сети в опухоли на 90% [11]
3. остеосаркома человека (подкожная и интрафемо-ральная трансплантация) Торможение роста первичной опухоли, уменьшение числа и размеров легкочных метастазов [67]
4. Хронический миелолейкоз (подкожная трансплантация) ингибирование роста опухоли, снижение уровня №67 [12]
5. рак желудка ( линии BGC-823, sGC-7901, KATO III) Апоптоз опухолевых клеток [75]
6. Гепатоцеллюлярный рак HepG2 Торможение роста опухоли [34]
7. рак молочной железы MCF-7 Торможение роста опухоли [33]
8. немелкоклеточный рак легкого Calu3 Торможение роста опухоли на 67% [29]
шинства изученных золото-содержащих комплексов является нерастворимость в воде, из-за чего в экспериментальных исследованиях, как правило, использовались растворы соединений в ДМСО.
Известно, что в реализации противоопухолевой активности цисплатины решающую роль играет плоско-квадратичная геометрия ее молекулы. Трехвалентное золото изоэлектронно с двухвалентной платиной и поэтому также способно образовывать в растворах плоскостные квадратичные комплексы [27]. В результате взаимодействия этих комплексов с биомолекулами могут возникать прочные координационные связи трехвалентного золота с биомолекулами или их окисление и последующее повреждение [50].
Среди огромного многообразия различных соединений, включающих трехвалентное золото, и рассматриваемых как потенциальные противоопухолевые агенты, наиболее изучены Аи+3 дитиокарбоматные комплексы (ДТКК), по структуре напоминающие Ц. Также как Ц, они представляют собой плоскостные квадратичные комплексы, в которых центральная двухвалентная платина заменена на трехвалентное золото, сохранены атомы галогена (хлор, бром), а вместо аммиака в цис-положении находятся 2 атома серы, к которым через С-К связь присоединяются различные лиганды.
Ранее дитиокарбоматные комплексы, не содержащие металл и обладающие хелатирующей активностью, использовались для снижения токсичности Ц. они препятствовали необратимому связыванию Ц с серосодержащими ферментами, что является одним из механизмов токсического действия Ц на нормальные ткани. Создавая комплекс, содержащий Аи+3 и дитиокарбомат, рассчитывали, что в нем будет эффективно сочетаться металлический центр, обладающий цитотоксической активностью, с хемопротектив-ным действием серосодержащей части. Выбор трехвалентного золота обосновывали тем, что золото со степенью окисления +3 имеет такую же электронную конфигурацию d8, как и Р+2,
что определяет одинаковые физико-химические и стереохимические свойства; образующиеся тетракоординированные комплексы трехвалентного золота имеют такую же квадратично-плоскостную геометрию, что и комплексы двухвалентной платины [46, 61, 72].
Среди изученных золотосодержащих ДТКК особый интерес вызвали комплексы, содержащие короткие олигопептиды, распознаваемые специфическими транспортерами пептидов (РЕРТ), интегрированными в клеточные мембраны и промотирующими поступление в клетку ди- и трипептидов с различной аминокислотной последовательностью, зарядом, гидрофобностью. Показана повышенная экспрессия РЕРТ в клетках разных опухолей. Считается, что они могут служить хорошей мишенью для фармакологически активных пептидомиметиков, в том числе Аи+3 содержащих дитиокабоматных комплексов. Предполагалось, что подобные Аи+3содержашие пепетидомиметики будут легко проникать в опухолевые клетки и аккумулироваться в них [26].
Аи(Ш) содержащие ДТКК обычно нестабильны в физиологических условиях вследствие внутриклеточных восстановительных реакций. Возможность интрацеллюлярного восстановления Аи+3 в Аи+1 показана с помощью соответствующих флюоресцентных лигандов [75]. Эта реакция может иметь значение в реализации цитотоксического эффекта этих комплексов и объединяет их с Аи(1) комплексами.
Еще одну группу (АиШ) содержащих комплексов, вызывающих особый интерес, представляют золотосодержашие порфирины. Считается, что трехвалентное золото в таких соединениях не может восстанавливаться до одновалентного или выделяться в виде элементарного золота. Это означает, что биологическая активность Аи+3 порфиринов должна быть опосредована интактной молекулой и поэтому механизмы ци-тотоксического действия могут отличаться от золотосдержащих ДТКК. Имеются данные об ингибировании этими соединениями активности топоизомеразы 1 [65].
Таблица 3. Противоопухолевая активность (AuIII) комплексов in vivo
Опухоль Золотосодержащий комплекс Результат Ссылки
Ксенографты рака молочной железы человека линия MDA-MB-231 Дитиокарбомат Торможение роста опухоли, подавление активности протеасомы, индукция апопотоза [4?]
Ксенографты рака молочной железы человека линия MDA-MB-231 Дитиокарбоматный пептидо-миметик (AuD8) Торможение роста опухоли на 85% по сравнению с контролем, увеличение экспрессии белка 27 на 95%, ингибирование активности протеасомы 26S на 33% [46]
Ксенографты рака предстательной железы человека линии РС3 и DU145 Дитиокарбоматный пептидо-миметик (AuD8 Торможение роста опухолей [10]
Ксенографты рака молочной железы человека линия MDA-MB-231 Мезотетраарилпорфирин (gold-2a) Торможение роста опухолей на 73%, при внутритуморальном введении полная регрессия опухоли у 50% мышей [14]
Ксенографты назофаренгиального рака человека линия SUNE1 Мезотетраарилпорфирин (gold-1a) Торможение роста опухоли, индукция апоптоза [66]
Ксенографты рака толстой кишки человека линия COLO-2005 Мезотетраарилпорфирин (gold-1a) Торможение роста опухоли, снижение уровня Ki-67, индукция апоптоза [68]
Ксенографты рака толстой кишки человека линия НСТ116 Пегелированный gold-1a Торможение роста опухоли на 35-53% [15]
Ксенографты рака яичников человека, резистентного к цисплатине линия A2890cis Пегелированный gold-1a Торможение роста опухоли на 53% [15]
Гепатоцеллюлярный рак крыс линия McA-RH7777 Мезотетраарилпорфирин (gold-1a) (интратуморально и в/бр) Продление жизни крыс с 30 дней в контроле до 42, индукция апоптоза, некроз опухоли. [36]
Цитотоксическая активность Au(III) содержащих комплексов изучена in vitro на широкой панели разнообразных клеточных линий опухолей человека — колоректальный рак (LoVo, HCT-116, HT-2, SW116, Colo-205, CRL-238, CCL-2-34, HCT-15), немелкоклеточный рак легкого (А549), рак предстательной железы ^^3^^145), рак яичников (2008, С13*, А2780, SKOV3), плоскоклеточный рак шейки матки (HeLa, A431), остеосаркома (U20S, SAOS-2), рак молочной железы (MCF-7, MDA-MB-231), рак желудка (SGC7901), меланома (MeWo), назофаренгиаль-ный рак (SUNE1, CNE2, C666-1), промиелолей-коз (линия HL60), лимфома ходжкина (L-540), лимфома Беркита (Daudi) [7, 8, 9, 14, 15, 16, 19, 26, 37, 42, 46, 47, 48, 49 , 60, 63, 65, 66, 68).
Для большинства изученных комплексов регистрировалась существенная цитотоксичность в микромолярных концентрациях и гибель клеток в результате апоптоза. В значительном числе исследований проводилось сравнение этих соединений с цитотоксичностью Ц, а также оценивалась их активность на платино-резистентных линиях опухолевых клеток. Показано, что, как правило, на клетках опухолей, чувствительных к Ц, цитотоксичность комплексов, содержащих трехвалентное золото, не отличалась от эффекта Ц, но значительно превосходила его на клетках, резистентных к Ц [8, 9, 40, 66, 68,].
Противоопухолевая активность некоторых Au(III) содержащих комплексов, установленная в экспериментах in vivo, суммирована в табл. 3.
Следует отметить, что во всех исследованиях этих комплексов in vivo, а также в нескольких специальных токсикологических исследованиях, отмечалось отсутствие серьезных токсиче-
ских явлений, в том числе нефротоксичности [10, 15, 47, 48, 68].
Известно, что основной внутриклеточной мишенью для Ц является ДнК. образующийся в результате внутриклеточного гидролиза пла-тиносодержащий ион образует аддукты с ДнК путем образования координационных связей между атомом платины и двумя основаниями ДнК (преимущественно гуанином). В результате образуются плохо репарируемые и длительно существующие внутри- и межнитевые сшивки [1].
Предполагалось, что противоопухолевое действие золотосодержащих комплексов также обусловлено прямым взаимодействием с ДнК опухолевых клеток. однако, в модельных экспериментах с ДнК тимуса телят с помощью различных физико-химических методов показано, что эти соединения плохо связываются с ДнК; кинетика все же образующихся межните-вых сшивок существенно отличается от таковой при воздействии Ц — количество сшивок резко уменьшается после 24-часовой инкубации, что указывает на низкую стабильность образующихся аддуктов с ДнК, при этом связывание неко-валентно, носит электростатический характер и обратимо [37, 42, 69].
В то же время обнаружено существенное связывание с белками, не характерное для Ц, что рассматривалось как еще одно указание на различие в механизмах действия золотосодержащих комплексов и Ц [18, 60, 72].
Предполагается, что в отличие от Ц и ее производных, основные механизмы противоопухолевого действия соединений, содержащих как одновалентное, так и трехвалентное золото, об-
Таблица 4. Вероятные мишени противоопухолевого действия золотосодержащих соединений
органеллы клетки, как вероятные мишени для золотосодержаших соединений Митохондрии Протеосомa 26s Эндоплазматический ретикулум Вероятные внутриклеточные молекулярные мишени Тиоредоксинредуктаза
деубиквитиназы UCHL5 и UsP14 протеасомы 26s
Белки внутриклеточных сигнальных путей — MARK, PI3K/AKT, TOR
Внутриклеточные белки — JAK2, sTAT3, EKR1/2_
Специфический ингибитор транскрипционного фактора FoXo3 — IKKB рецептор эпидермального фактора роста — EGFR Фактор роста эндотелия сосудов — VEGF Топоизомераза I
условлено взаимодействием с различными белками, играющими важную роль в опухолевом росте [7]. Некоторые из зарегистрированных в разных исследованиях мишеней для действия золотосодержащих комплексов приведены в табл. 4.
Существенной особенностью золотосодержащих комплексов, отличающей их от известных противоопухолевых препаратов, считается связь их противоопухолевого эффекта с воздействием на митохондрии и протеасомы.
Практически для всех изученных золотосодержащих комплексов показано, что их цито-токсический эффект опосредован воздействием на систему тиоредоксин-тиоредоксин-редуктаза, регулирующую уровень активированных форм кислорода (АФК) в цитозоле и митохондриях. Благодаря этому система тиоредоксин-тиоредок-син-редуктаза играет важную роль в поддержании гомеостаза клетки, т.к. защищает клетку от действия АФК и индуцируемого ими апоптоза, а также принимает участие в процессах клеточного деления и пролиферации. Установлено, что удаление генов, кодирующих образование этих ферментов, приводит к гибели эмбрионов мышей [38, 73].
Во многих злокачественных опухолях зарегистрирована гиперэкспрессия тиоредоксин-редук-тазы (ТРР); с гиперэкспрессией этого фермента ассоциированы метастазирование в лимфоузлы, резистентность к лучевой терапии и плохой прогноз при плоскоклеточном раке головы-шеи, химиорезистентность клеток разных опухолей. Так, в клетках хронического миелолейкоза линии К562/ADM, резистентных к адриамицину, зарегистрирована более высокая активностьТРР, чем в клетках чувствительной линии К562. Более высокая активность ТРР обнаружена в клетках рака яичников линии С13*, резистентных к Ц по сравнению с клетками чувствительной линии 2008. Гиперэкспрессия ТРР зарегистрирована также в клетках рака мочевого пузыря и рака предстательной железы линии РС-3, резистентных к Ц [20, 31, 32, 33, 35, 38, 39, 67, 73, 74].
В клетках плоскоклеточного рака полости рта человека обнаружен более высокий уровень экспрессии гена ТРР по сравнению с клетками нормального эпителия полости рта. Иммуноги-стохимический анализ опухолей полости рта 50 больных обнаружил достоверную прямую корреляцию между уровнем ТРР в опухоли и мета-стазированием в лимфоузлы (р<0,05) и стадией (р<0,01) [22]. Аналогичные результаты получены при иммуногистохимическом исследовании рака щитовидной железы у 183 больных. Уровень ТРР прямо коррелировал с интенсивностью клеточной пролиферации в опухоли (оценивали по содержанию ядерного антигена пролифериру-ющих клеток — РСКЛ) [30].
Тиоредоксин-редуктаза защищает клетки от различных стрессовых воздействий, включая ин-гибирование роста клеток и клеточную гибель, вызываемых пероксидом водорода, фактором некроза опухоли-а и химиотерапевтическими агентами [73].
Считается, что система тиоредоксин-тиоре-доксин-редуктаза может быть важной мишенью для воздействия на разные опухоли (рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы- шеи, рак молочной железы, хронический миелолейкоз, рак яичников и др.) [20, 31, 32, 33, 35, 38, 39, 67, 73, 74].
Тиоредоксин (ТР) и ТРР существуют в клетке в двух формах — цитозольной и митохондриаль-ной. Отличительной особенностью ТР является наличие двух расположенных рядом остатков ци-стеина, что делает его мощным антиоксидантом, способным ингибировать АФК. В результате этих реакций образуется окисленная форма тиоредок-сина, лишенная антиоксидантной активности. Восстановление фермента и возвращение его ан-тиоксидантных свойств осуществляется с помощью ТРР — специального фермента семейства пиридин нуклеотид оксиредуктаз, который катализирует никотинамид- аденин динуклеотидфосфат (НАДФ, КЛЭР)- зависимое востановление окисленного тиоредоксина.
Повреждение ТРР ведет к повышению уровня окисленного TP и тем самым лишает TP антиоксидантых свойств. Ингибирование TPP считается одним из главных механизмов биологической, в том числе противоопухолевой, активности золотосодержащих соединений, что обусловлено высокой аффинностью золота к селену, входящему в селеноцистеин в активном центре TPP, с образованием связей Au-Se. В результате меняется внутриклеточный окислительно- восстановительный баланс, что ведет к увеличению интрацеллюлярного уровня АФК и апоптотический гибели клеток [33, 41, 57, 63, 67, 70, 75].
Следует отметить, что для многих опухолевых клеток характерен существенно более высокий уровень АФК по сравнению с нормальными клетками и поэтому они находятся в условиях оксидативного стресса из-за дисбаланса окислительно-восстановительного статуса. Это делает опухолевые клетки более чувствительными к агентам, повышающим уровень АФК и усиливающим оксидативный стресс [75].
Ингибирование митохондриальной TPP увеличивает в митохондриях уровень АФК, что ведет к снижению потенциала и повышению проницаемости митохондриальных мембран, выходу из митохондрий цитохрома с и апоптоз-индуци-рующего фактора (AIF) и индукции апоптоза по митохондриальному пути [57, 63, 67].
Интерес к золотосодержашим комплексам вызван также данными, указывающими на вероятное ингибирование этими соединениями активности протеасомы 26S [12, 13, 34]. Протеасома 26S представляет собой крупную АТФ-зависимую мультикаталитическую проте-азу, основной функцией которой является про-теолитическая деградация ненужных и повреждённых белков до коротких пептидов (4—25 аминокислотных остатков). Для того чтобы белок-мишень расщепился протеасомой, он должен быть помечен путём присоединения к нему маленького белка убиквитина с образованием полиубиквитиновой цепи, которая связывается с протеасомой и обеспечивает расщепление белка-мишени (убиквитин-зависимая деградация белка), при этом молекула убиквитина реплицируется [19].
26S-протеасома состоит из бочкообразной 20S-протеасомы и одной или двух регулятор-ных частиц 19S, которые присоединяются к торцам коровой частицы 20S. 19S субъединицы распознают подлежащие протеолизу белки ( убиквитированные), регулируют их раскрытие (деубиквинирование) и транслокацию в проте-олитическую камеру протеасомы 20S, которую образуют 3 активных протеолитических субъединицы, осуществляющие хемотрипсин-подоб-
ную активность, трипсин- подобную активность и пептидил- глютамил-пептид гидролизующую (каспазо-подобную) активность [19, 47].
Протеасомы опухолевых клеток могут быть селективной мишенью для противоопухолевых воздействий. Показано, что в них в результате сниженной деградации могут дольше циркулировать важные регуляторные белки (например, анти-апоптотические) или, наоборот, могут отсутствовать из-за быстрой деградации про-апоптотические [47].
В современной противоопухолевой химиотерапии имеется лишь один препарат — бор-тезомиб, применяемый для лечения множественной миеломы, мишенью для которого является протеасома 26S. Механизм действия бортезомиба опосредован высокоаффинным и селективным связыванием атома бора с каталитическим сайтом протеосомы 20S. Связывание препарата с протеасомой обратимо ин-гибирует химотрипсин-подобную активность протеасомы 26S и вызывает торможение про-теолиза белка L-kß, являющегося ингибитором транкрипционного фактора NF-Kß. В результате в клетке повышается содержание этого ингибитора и, как следствие, в ней снижается уровень NF-Kß. В результате снижается активность анти-апоптотического сигнала и клетка вступает в апоптоз [1].
Показано, что золотосодержащие комплексы способны ингибировать активность протеасомы 26S в опухолевых клетках, при этом обнаружены различия в действии некоторых соединений и бортезомиба на протеасому 26S. В частности, показано, что А, в отличие от бортезомиба, не влияет на активность протеасомы 20S, а ин-гибирует деубиквитиназы, ассоциированные с протеасомой 19S и блокирует деградацию убик-витированных белков. На клетках гепатоцеллю-лярного рака (HepG2), рака молочной железы (MCF-7) и клетках костного мозга, полученных от больных острым миелолейкозом, показано, что ингибирование А активности связанных с протеасомой 19S деубиквитиназ UCHL5 и USP14, ассоциировано с активированием в этих клетках каспаз и индукцией апоптоза, а также с ингибированием роста соответствующих ксено-графтов [12, 13, 34, 43].
В то же время показано, что комплексы, содержащие трехвалентное золото, способны ин-гибировать активность протеасомы 20S. При инкубации очищенной протеасомы 20S человека с ДТКК обнаружено дозо-зависимое снижение всех трех каталитических активностей протеа-сомы.
После культивирования клеток рака молочной железы человека линии MDA-MB-231 с ДТКК в экстрактах клеток обнаружены как ин-
гибирование протеасомальной хемотрипсин-по-добной активности, так и дозо- и время-зависимая аккумуляция убиквинированных белков, т.е. подавлялась активность как протеасомы 20S, так и 19S. Одновременно зарегистрировано подавление ингибитора ядерного фактора nf-kp, активация каспазы-3, расщепление поли (АТФ-рибоза)полимеразы (PARP), увеличение уровня проапоптотического белка Bax и полное исчезновение антиапоптотических белков. Подавление активности протеасомы зарегистрировано также в ксенографтах рака молочной железы MDA-MB-231 на nude мышах после 27-дневного введения им ДТКК [44, 47].
Еще одним механизмом противоопухолевого действия золотосодержащих комплексов может быть антиангиогенный эффект. В опытах in vitro с эндотелиальными клетками умбиликаль-ной вены человека показано, что А способен ингибировать пролиферацию и миграцию этих клеток, препятствуя формированию сосудов. Этот эффект связывают с ингибированием в клетках эндотелия фосфорилирования фактора роста эндотелия сосудов 2 (p-VEGF2), что ведет к подавлению сигнального пути, инициируемого активацией VEGF. Следует отметить, что в клетках эндотелия А не влиял на активность ТРР [21].
Все изученные к настоящему времени золотосодержащие комплексы представляют собой «малые молекулы», и в этом смысле они аналогичны стандартным противоопухолевым химиотерапевтическим средствам. Другим направлением в создании противоопухолевых препаратов является использование высокомолекулярных соединений — биомакромолекул и синтетических высокомолекулярных полимеров. Синтетические полимеры используются как в качестве носителей активной цитотоксической группы для направленной доставки ее в клетки-мишени, так и в качестве агента, обладающего собственной биологической активностью [5].
Среди золотосодержащих комплексов, изучаемых в качестве потенциальных противоопухолевых агентов, к этому направлению пока относится лишь оригинальный препарат — по-лиакрилат золота (Аурумакрил) — противоопухолевая активность которого впервые обнаружена в Институте биохимической физики им.Н.М.Эмануэля РАН [2,3,4,52].
Аурумакрил представляет собой неполную металлическую соль полиакриловой кислоты, содержащей ионы Au3+, с общей формулой (-CH-CHCOOH)n(CH2CHCOOAuCl3H)m, где n = 1263; m = 124.n m
В опытах in vitro с культурой клеток рака молочной железы MCF-7 установлено, что ау-румакрил обладает дозо- и время зависимым
цитотоксическим действием. Уже через 1 час инкубации гибель клеток составляет 10-25%, изменяясь в этих пределах в зависимости от дозы. Эффект возрастал со временем, и после 24 часов инкубации гибель клеток при применении препарата в концентрации 1 мг/мл достигала 60%.
Интенсивность пролиферации выжившей фракции опухолевых клеток претерпевает под влиянием аурумакрила значительные изменения по сравнению с контролем. Препарат вызывает накопление клеток, находящихся в фазе проли-феративного покоя G0; доля «покоящихся» клеток через 24 часа инкубации возрастает с 40%, наблюдающихся в контроле, до 93%, регистрируемых на этот срок при воздействии препарата в дозе 1 мг/мл [3].
Из этих данных следует, что аурумакрил обладает не только цитотоксическим, но и цито-статическим действием, вызывая как гибель клеток (60%), так и значительные изменения интенсивности клеточной пролиферации выжившей фракции опухолевых клеток, в которой 93% клеток оказываются блокированными в фазе пролиферативного покоя G0.
Иммуноцитохимически с помощью антител, специфичных к белку-маркеру двунитевых разрывов ДНК — фосфорилированному гистону H2AX (уН2АХ) — показано, что кратковременная (одночасовая) инкубация клеток MCF-7 с аурумакрилом приводит к увеличению двунитевых разрывов ДНК почти в два раза (с 1,3 в контроле до 2,3). Однако дальнейшее воздействие аурумакрила не усиливает этот эффект; более того, после 24-часовой инкубации число двойных разрывов в контроле и опыте практически не различалось. По всей видимости, это является отражением процесса снижения доли клеток в фазе синтеза ДНК. Известно, что именно в S-фазе вследствие коллапса репликативных вилок образуется наибольшее количество спонтанных двойных разрывов [3].
Противоопухолевая активность аурумакрила установлена на моделях солидных опухолей мышей — карцинома лёгких Льюис, аденокар-цинома Акатол, аденокарцинома Са-755 — при ежедневном введении препарата в суточной дозе 20 мг/кг в/б пятикратно, начиная со следующих суток после перевивки опухоли (табл. 3). Обнаружено, что аурумакрил тормозил развитие всех трёх изученных солидных опухолей на 80-90%. При этом средняя продолжительность жизни животных с аденокарциномой Са-755 увеличилась на 31% по сравнению с контролем [2, 4].
В выполненных в ИБХФ РАН экспериментах по супертушению флуоресценции интеркали-рованного в ДНК тимуса теленка цианинового
Таблица 5. Противоопухолевая активность аурумакрила на моделях солидных опухолей животных [2]
Штамм опухоли Доза (мг/кг в сутки) Время оценки эффекта (сутки) Средняя масса опухоли (г) Торможение роста опухоли (ТРО, %)
Леченные мыши Контрольные мыши
Карцинома лёгких Льюис 20 21 0,8±0,1 3,8±0,5 80
Аденокарцинома Акатол 20 27 0,5±0,1 4,7±0,6 90
Аденокарцинома Са-755 20 15 1,2±0,2 5,2±0,5 77
красителя (Sybr Green I) под действием Аурумакрила, было установлено образование прочных нековалентных комплексов полиакрилата золота с ДНК [6]. Эти результаты позволяют предположить, что одной из молекулярных мишеней для Аурумакрила может быть ДНК.
Таким образом, можно констатировать, что полученные к настоящему времени экспериментальные данные свидетельствуют о наличии существенной цитотоксической, антипролифера-тивной и противоопухолевой активности у большого числа разных золотосодержащих комплексов. Исследованные соединения различаются по химическому строению, но общим для них является наличие одно- или трехвалентного иона золота, что дало основание многим исследователям считать, что цитотоксическое действие этих соединений во многом обусловлено наличием этого иона.
Анализ результатов исследований мишеней и механизмов действия этих комплексов показывает, что некоторые из вероятных мишеней являются совершенно новыми для современной химиотерапии, при этом для многих соединений показана способность взаимодействовать с разными мишенями, что дало основание отнести золотосодержащие комплексы к мультитаргент-ным агентам [10]. Это подчеркивает перспективность этих соединений, поскольку история химиотерапии показывает, что обнаружение новых мишеней и создание веществ, действующих на эти мишени, часто приводило к значительному повышению эффективности лечения больных злокачественными опухолями.
Аурумакрил, представляющий собой золотосодержащий полимер («макромолекула») и отличающийся по химической структуре от других изученных золотосодержащих соединений, являющихся «малыми молекулами» («ми-нимолекулы»), также обладает существенной цитотоксической, антипролиферативной и противоопухолевой активностью. Принципиальные различия в химической структуре дают основания полагать, что, возможно, аурумакрил имеет иные мишени и механизмы реализации противоопухолевого действия по сравнению с другими золотосодержащими комплексами.
Важной особенностью аурумакрила следует считать водорастворимость, что облегчает раз-
работку лекарственных форм, предназначенных для парентерального введения.
Следует отметить, что интенсивный синтез и изучение биологических свойств и механизмов действия разнообразных золотосодержащих комплексов, продолжаются до настоящего времени [16, 55, 64, 70].
работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки рФ, Соглашение № 14.607.21.0199 от 26.09.2017 г. (уникальный идентификатор RFMEFI60717X0199).
ЛИТЕРАТУРА
1. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов, 2014. -Москва, «Практическая медицина». — С. 333.
2. Островская Л.А., Воронков М.Г., Корман Д.Б. и др. Полиакрилаты благородных металлов, как потенциальные противоопухолевые препараты // Биофизика. — 2014. — Т. 59. — вып. 4. — С. 785-789.
3. Островская Л.А., Грехова А.К., Корман Д.Б. и др. Клеточные эффекты противоопухолевого препарата аурумакрил // Биофизика — 2017. — Т. 62. — вып. 3. — С. 598-603.
4. Островская Л.А., Корман Д.Б., Грехова А.К. и др. Экспериментальное исследование противоопухолевого эффекта препарата аурумакрил // Известия АН, серия химическая. — 2017. — № 12. — С. 2333-2338.
5. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры, 1986. — Москва, «Химия». — С. 293.
6. Радченко Ш., Абзаева К.А., Корман Д.Б. и др. Супертушение флюоресценции интеркалированного в ДНК цианинового красителя при комплексообразовании с полиакрилатом золота // Химия высоких энергий. — 2017. — Т. 52. — № 3. — С. 256-257.
7. Aldinucci D., Lorenzon I.D., Stefan L. et al. Antiproliferative and apoptotic effects of two new gold(III) meth-ylsarcosinedithiocarbamato derivatives on human acute myeloid leukemia cells in vitro // Anticancer Drugs. — 2007. — Vol. 8. — P. 323-332.
8. Altaf M., Monim-ul-Mehboob M., Kawde A.N. et al. New bipiridin gold(III) dithiocarbamato-containing complexes exerted a potent anticancer activity against cisplatin-re-sistant cancer cells independent of p53 status // Onco-target. — 2017. — Vol. 8. — P. 490-505.
9. Cattaruza L., Fregona D., Mongiat M. et al. Antitumor activity of gold(III)-dithiocarbamato derivatives on prostate cancer cells and xenografts // Int. J. Cancer. — 2011. — Vol. 128. — P. 206-215.
10. Celegato M., Fregona D., Mongiat M. et al. Preclinical activity of multiple-target gold(III)-dithiocarbamato pep-
tidomimetics in prostate cancer cells and xenografts // Future Med.Chemestry. — 2014. — Vol. 6. — P. 12491263.
11. Celegato M., Borghese C., Casagrande N. et al. Preclinical activity of repurposed drug auranofin in classical Hodgkin lymphoma // Blood. — 2015. — Vol. 126. — P. 1394-1397.
12. Chen X., Shi X., Wang X., Liu J. Novel use of old drug: anti-reumatic agent auranofin overcomes imatinib-resis-tance of chronic myeloid leukemia cells // Cancer Cell Micrroenviron. — 2014. — № 1. — e415.
13. Chen X., Shi X.,Zhao C. et al. Anti-reumatic agent auranofin induced apoptosis in chronic myeloid leukemia cells resistant to imatinib through both Bcr/Abl dependent and undependet mechanisms // Oncotarget. — 2014. — Vol. 19. — P. 9118-9132.
14. Chow H., Sun R.W., Lam J.B. et al. A gold(III) porphyrin complex with antitumor properties targets the Wut/ß-catenin pathway // Cancer Res. — 2010. — Vol.70. — P.329-337.
15. Chung C.Y, Fung S.K., Tong K.C. et al. A multi-functional PEGylated gold(III) compound: potent anti-cancer properties and self-assembly into nanostructures for drug co-delivery // Chem.Soc. — 2011. — Vol. 8. — P. 19421953.
16. De Ameida A.M., de Oleveira B.A., de Castro P.P. Lypo-philic gold(III) complexes with 1,3,4-oxadiazol-2-thione or 1,3-thriazolidine-2- thione moieties: synthesis and their cytotoxic and antimicribial activities // Biometals. — 2017. — Vol. 30. — P. 841-857.
17. Fan C. Zheng W., Fu X. et al. Enhancement of aura-nofin-induced lung cancer cell apoptosis by selenocys-tine, a nature inhibitor of TrxRI in vitro and in vivo // Cell Death Dis. — 2014. — № 5. — e. 1191 (doi:1038/cd-dis.2014.32).
18. Fiscus W., Saba N., Shen M. et al. Auranofin induces lethal oxidative and endoplaplasmic reticulum stress and exerts potent precinical activity against chronic lympho-cytic leukemia // Cancer Res. — 2014. — Vol. 74. — P. 2520-2532.
19. Frezza M., Hindo S., Chen D. et al. Nobel metals and metal complexes as platforms for cancer therapy // Curr. Pharm. Des. — 2010. — Vol. 16. — P. 1813-1825.
20. Gandin V., Fernandes A.P., Rigobello M.P. Cancer cell death induced by phosphine gold(I) compounds targeting thoredoxin reductase // Biochem. Pharmacol. — 2010. — Vol. 78. — P. 90-101.
21. He M.F., Gao X.P., Li S.C. et al. Anti-angiogenic effect of auranofin on HEVECs in vitro and zebrafish in vivo // Eur. J. Pharmacol. — 2014. — Vol. 740. — P. 240-247.
22. Iwasama S., Yamano Y, Takiguchi Y et al. Upregulation of thioredoxin reductase 1 in human oral squamous cell carcinoma // Oncol. Rep. — 2011. — Vol. 25. — P. 637644.
23. Kim I.S., Jin J.Y, lee H., Park S.I. Auranofin induces apop-tosis and when combined with retinoic acid enhances dif-ferantion of acute promielocytic leukemia cells in vitro // Br. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 142. — P. 749-755.
24. Kim N.H., Lee M.Y, Park S.J. Auranofin blocks interleu-kin-6 signaling by inhibitibg phosphorylation of JAK and STAT3 // Immunology. — 2007. — Vol. 122. — P. 607614.
25. Kim N.H., Park H.J., Oh M.K., Kim I.S. Antiproliferative effect of gold(I) compound auranofin through inhibition
of STAT3 and telomerase activiry in MDA-MB-231 human breast cancer cells // BMB Rep. — 2013. — Vol. 13. — P. 59-64.
26. Kondom M.N., Ronconi L., Celegato M. et al. Toward selective delivery of chemotherapeutics into tumor cells by targeting peptide treansporters: tailorad gold-based anticancer peptidomimetics //J. Med. Chem. — 2012. — Vol. 55. — P. 2212-2226.
27. Kostova I. Gold coordination complexes anticancer agents // Anti-cancer Agents in Med. Chem. — 2006. — Vol. 6. — P. 19-32.
28. Landini I., Lapucci A., Pratesi A. et al. Selection and char-actertization of a human ovarian cancer cell line resistant to auranofin // Oncotarget. — 2017. — Vol. 8. — P. 96062-96078.
29. Li H., Hu J., Wu S. et al. Auranofin-mediated inhibition of PI3K/AKT/mTOR axis and anticancer activity in non-small cell lung cancer cells // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7. — P. 3548-3558.
30. Lincoln D.T., Al-Yatama F., Mohammed F.M. et al. Tio-redoxin and thioredoxin reductase expression in thyroid cancer depends on tumor agressivenes // Anticancer Rers. — 2010. -Vol. 30. — P. 767-775.
31. Liu J.J., Liu Q., Wei H.L. et al. Inhibition of thioredoxin reductase by auranofin induces apoptosis in adriamycin-resistant human K562 chronic myeloid leukemia cells // Pharmazie. — 2011. — Vol. 66. — P. 440-444.
32. Liu Y, Li Y, Yu S., Zhao G. Recent advances in the development of thioredoxin reductase inhibitors as anticancer agents // Curr. Drug Targets. — 2012. — Vol. 13. — P. 1432-1444.
33. Liu C., Liu Z., Li M. et al. Enhancement of auranofin-induced apoptosis in MCF-7 human breast cell by se-lenocystine, a synergistic inhibitor of thioredoxin reduc-tase // Plos. One — 2013. — Vol. 8(1). — e.53945 (doi:10.1371/Jornal.pone.0053945).
34. Liu N., Li X., Huang H. et al. Clinically used antireumatic agent auranofin is a proteasomal deubiquitinase inhibitor and inhibits tumor growth // Oncotarget. — 2014. — Vol. 5. — P. 5433-5471.
35. Lu J., Holmgren A. The thioredoxin antioxidant system // Free Radical Biol. Med. — 2014. -Vol. 66. — P. 7587.
36. Lum C.T., Yang Z.F., Li H.Y Gold(III) compound is a novel chemocytotoxic agent for hepatocellular carcinoma // Int. J. Cancer. — 2006. — Vol. 118. — P. 1527-1538.
37. Marcon G., Carotti S., Coornello M. et al. Gold(III) complexes with bypyridil ligands: solution chemestry, cytotoxi-cyty and DNA binding properties // J. Med. Chem. — 2002. — Vol. 45. -P. 1672-1677.
38. Markowska A., Kospzak B., Jaszczynska-Nowinka K. et al. Nobel metals in oncology // Comtemp. Oncol. (Pozn.). — 2015. — Vol. 19. — P. 271-275.
39. Marzano C., Gandin V., Fold A. et al. Inhibition of thioredoxin reductase by auranofin induces apoptosis in cis-platin-resistant human ovarian cancer cells // Free Rad. Biol. Med. — 2007. -Vol. 42. — P. 872-881.
40. Marzano C., Ronconi L., Chiara F. et al. Gold(III)-dithio-carbamato anticancer agents: activity: toxicology and histopathological studies in rodents // Int. J. Cancer. — 2011. — Vol. 129. — P. 487-496.
41. Meier S.M., Gerner C., Keppler B.K. et al. Mass spec-trometry uncovers molereactivities of coordination and organometallic gold(III) drug candidates in competitive
experiments that correlate with their effects // Inorg. Chem. - 2016. - Vol. 255. - P. 424-4259.
42. Messori L., Orioli P., Tempi C., Marcon G. Interactions of selected gold(III) complexes with calf thymus DNA // Biochem. Biophys. Res. Comm. — 2001. — Vol. 281. — P. 352-360.
43. Micale N., Schirmeister T., Ettari R. et al. Selected cytotoxic gold compounds cause significant inhibition of 20S proteasome catalytic activites // J. Inorg. Biochem. — 2014. — Vol. 141. — P. 79-82.
44. Milacic V., Chen D., Ronconi L. et al. A novel anticancer gold(III) didthiocarbamato compound inhibits the activity of a purified 20S proteosoma and 26S proteosoma in human breast cancer cell culteres and xenografts // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66. — P. 10478-10486.
45. Nakaya A., Sagawa M., Muto A. et al. The gold compound auranofin induces apoptosis of human multiple myeloma cells through both down-regulation of STAT3 and inhibition of NF-kB activity // Leuk. Res. — 2011. — Vol. 35. — P. 242-249.
46. Nardon C., Schmitt S.M., Yang H. et al. Gold(III)-di-thiocarbamato peptidomimetics in the forefront of the targeted anticancer therapy: preclinical studies against human breast neoplasia // PloS One. — 2014. — Vol. 9(1). — e844248.
47. Nardon C., Boscutti G., Fregona D. Beyond platinums: gold complexes as anticancer agents // Anticancer Res. — 2014. — Vol. 34. — P. 487-492.
48. Nardon C., Chiara F., Brustolin L. et al. Gold(III)-pyrro-lidine dithiocarbamato derivaties as antineoplastic agents // Chemestry open. — 2015. — Vol. 4. — P. 183-191.
49. Nardon G., Pettenuzza N., Fregona D. Gold complexes for therapeutic purpose: an update patent review (20102015) // Curr. Med. Chem. — 2016. — Vol. 23. — P. 3374-3403.
50. Nobili S., Mini E., Landini I. et al. Gold compounds as anticancer agents:chemistry, cellular pharmacology and preclinical studies // Med. Res. Rev. — 2010. — Vol. 30. — P. 550-580.
51. Oomen D., Yiannakis D. BRCA1 deficiency increases the sensitivity of ovarian cancer cells to auranifin // Mut. Res. — 2015. — Vol. 784-785. — P. 8-15.
52. Ostrovskaya L.A., Voronkov M.G., Korman D.B. et al. Experimental Study of Antitumor Activity of Polymetalacry-lates against Animal Trasplantable Tumors // J. of Cancer Therapy. — 2010. — Vol. 1. — № 2. — P. 59-65.
53. Park S.G., Lee J.G., Berek J.S., Hu M.Y Auranofin displays anticancer activity against ovarian cancer cells through FOXO3 activation independent of p53 // Int. J. Oncol. — 2014. — Vol. 45. -P. 1691-1698.
54. Park N., Chun YJ. Auranofin promotes mitochondrial apoptosis by induction annexinA5 expression and translocation in human prostate cancer cell // J. Toxicol. Environ. Health. — 2014. — Vol. 27. — P. 1467-1476.
55. Pavic A., Glisic B.D., Vojnovic C. et al. Mononuclear gold(III) complexes with phenanthroline ligands as efficient inhibitors of angiogenesis: a comparative study with auranofin and sunutuniub // J. Inorg. Biochem. — 2017. — Vol. 174. — P. 156-168.
56. Pessetto Z.Y, Weir S.J., Sethi G. et al. Drug repurposing for gastrointestinal stromal tumor // Mol. Cancer Ther. — 2013. — Vol. 12. — P. 1299-1309.
57. Rackham O., Nichols S.J., Leedman P.J. et al. A gold(I) phosphine complex selectively induces apoptosis in
breast cancer cells: implications for anticancer therapeutics target to mitochondria // Biochem. Pharmacol. — 2007. — Vol. 74. — P. 992-1002.
58. Radenkovic F., Holland O., Vanderlelie J.J., Petkins A.V Selective inhibition of endogenous antioxidants with auranofin causes mitochondrial oxidative stress which can be countered by selenium supplementation // Biochem. Pharmacol. — 2017. — doi:10.1016/j. bcp.2017.09.009.
59. Rigobello M.P., Folda A., Dahi B. et al. Gold(I) complexes determine apoptosis with limited oxidative stress in Jurkat T-cells // Europ. J. Pharm. — 2008. — Vol. 582. — P. 26-34.
60. Ronconi L., Mazano C., Zanello P. et al. Gold(III) dithio-carbamate derivatives for the treatment of cancer solution chemestry. DNA binding and hemolytic properties // J. Med. Che. — 2006. -Vol. 49. — P. 1648-1657.
61. Ronconi L., Aldinucci D., Don Q.P. Fregona D. Latest insights into anticancer activity of gold(III) -dithiocarbamato complexes // Anticancer Agents Med.Chem. — 2010. — Vol. 10. — P. 283-292.
62. Sachweh M.C., Stafford W.E., Drummond C.J.et al. Re-dox effects and cytotoxic profiles of MJ25 and aurano-fin toward malignant melanoma cells // Oncotarget. —
2015. — Vol. 6.p — P. 16488-16506.
63. Saggioro D., Rigobello M.P., Paloschi L. et al. Gold(III)-dithiocarbamato complexes induce cancer cell death triggered by thioredoxin redox system inhibition and activation of ERK pathway // Chem.Biol. — 2007. — Vol. 14. — P. 1128-1139.
64. Sanchez-de-Diego C., Marmol I., Perez R. et al. The anticancer effect related to disturbances in redox balance on Caco-2 cells caused by an alkynyl gold(I) complex // J.Inorg. Biochem. — 2017. — Vol.166. — P.108-121.
65. Sun R.W., Li C.K., Ma D. et al. Stable anticancer gold(III)-porphyrin complexes: effects of porphyrin structure // Chemistry. — 2010. — Vol.16. — P. 3097-3111.
66. To YF., Sun R.W., Chen Y et al. Gold (III) porphirin complexes is more potent than cisplatin in inhibiting growth of nasopharyngeal carcinoma in vitro and in vivo // Intern. J. Cancer. — 2009. — Vol. 124. — P. 1971-1979.
67. Topkas E., Cai N., Cumming A. Auranofin is a potent suppressor of osteosarcoma metastasis // Oncotarget. —
2016. — Vol. 7. — P. 831-844.
68. Tu S., Sun R.W., Lin C.M. et al. Gold(III)pophyrin complexes induce apoptosis and cell cycle arrest and inhibit tumor growth in colon cancer // Cancer. — 2009. — Vol. 114. — P. 4459-44695.
69. Wang Y, He Q.Y, Sun R.W et al. Cellular pharmacological properties of gold(III) porphyrin 1a, a potential anticancer drug // Eur. J. Pharmacol. — 2007. — Vol. 554. — P. 115-122.
70. Wang y., Bonzakoura S., de Mey S.et al. Auraofin ra-diosensitizes tumor cells through targeting thioredoxin re-ductase and resulting overproduction of reactive oxygen species // Oncotarget. — 2017. — Vol. 8. — P. 3572835742.
71. You B.R., Park W.H. Auranofin induces mesothelioma cell death through oxidative stress and GSH depletion // Oncol. Rep. — 2016. — Vol. 35. — P. 546-551.
72. Zhang X., Frezza M., Milacic V. et al. Inhibition of tumor proteasome activity by dithocarbamato comlexes via both redox-dependent and undependent process // J. Cell Biochem. — 2010. — Vol. 109. — P. 162-172.
73. Zhang J., Li X., Han X. et al. Targeting the thioredoxin system for cancer therapy // Trends Pharmacol. Soc. — 2017. — Vol. 38. — P. 794-808.
74. Zhang B., Zhang J., Peng S.et al. Thioredoxin reductase inhibitors: a patent view // Expert Opin. Ther. Pat. — 2017. — Vol. 27. — P. 547-556.
75. Zou T., Lum C.T., Lok C.N. et al. Chemical biology of anticancer gold(III) and gold(I) complexes // Chem. Soc. Rev. — 2015. — Vol. 44. — P. 8786-8801.
Поступила в редакцию 04.04.2018 г.
D.B. Korman, L.A. Ostrovskaya, V.A. Kuz'min
Gold complexes - antitumor properties, targets and mechanism of action
N.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of Sciences, Moscow
Gold сотркхеэ (GC) reveal antitumor adivity against xenografts of human tumors as well as against transplantable animal tumors in vivo and demonstrate cytotoxic effeot against the wide spectrum of human tumor cells in vitro. GC had been effedive against tumors with the acquired resista^e to the platinum compounds. It is revealed the strong differe^e between melanism of adion of GC and platinum derivatives. Proteins, mainly thioredoxin redudase and proteasoma 26S, are the principal targets for the GC adion but not for the platinum derivatives impact. Thioredoxin redudase and proteasoma 26S adivity inhibition by GC leads to the development of the apoptosis mainly by the m^^oMba! way in tumor cells.
Key words: antitumor chemotherapy, gold complexes, thioredoxin redudase, proteasoma 26S, auranofin, aurumaoil
