CC BY
15
Клиническая медицина. 2018; 96(4) 309 РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-309-313_
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616-074:616.24-008.7
Рапопорт С.И., Зякун А.М., Шубина Н.А.
ЗНАЧИМОСТЬ НЕИНВАЗИВНОГО 13С БИКАРБОНАТНОГО ДЫХАТЕЛЬНОГО ТЕСТА В МЕДИЦИНСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва
13С дыхательные тесты получили широкое развитие в мировой гастроэнтерологической практике в начале 1990-х годов. Во многих развитых странах такая диагностика применяется уже более 20 лет и стала рутинной массовой процедурой. Среди дыхательных тестов наибольшее распространение получил 13С уреазный дыхательный тест на определение инфекции Helicobacter pylori. При этом исследователи разрабатывают новые 13С-биомаркеры и расширяют список доступных препаратов. Одним из таких тестов является многофункциональный 13С бикарбонатный дыхательный тест, который может быть использован для оценки ряда функций организма. Здесь приведен краткий обзор такого применения.
К л ю ч е в ы е с л о в а: 13С дыхательные тесты;13С бикарбонатный дыхательный тест; энергетические затраты;
секреторная активность слизистой желудка; гиперкапния; метаболизм у недоношенных детей.
Для цитирования: Рапопорт С.И., Зякун А.М., Шубина Н.А. Дыхательные тесты и их значение в клинике внутренних болезней: значимость неинвазивного 13С бикарбонатного дыхательного теста в медицинской диагностике. Клин. мед. 2018; 96(4): 309-313. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-309-313
Для корреспонденции: Шубина Нина Алеексеевна - канд. хим. наук, вед инженер; e-mail: nshubina@mail.ru
Rapoport S.I., Zyakun A.M. Shubina N.A.
BREATHING TESTS AND THEIR SIGNIFICANCE IN THE CLINIC OF INTERNAL DISEASES. THE IMPORTANCE OF NON-INVASIVE 13C BICARBONATE BREATH TEST IN MEDICAL DIAGNOSTICS
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov university), 119991, Moscow, Russia
13C breath tests have been widely developed in the world gastroenterology at the beginning of the 90-ies of the last century. This technique has been used for over 20 years in many developed countries and it has long been a routine and mass procedure. 13C urease breath test for infection Helicobacter pylori detection is the most widely analysis among 13C breath tests. Researchers are developing new 13C-biomarkers and expand the list of available substrates. One of these techniques is a multifunctional 13C bicarbonate breath test. Here is a brief overview of this application.
K e y w o r d s: 13C breath tests; 13C bicarbonate breath test; energy cost estimation; the secretory activity of the gastric mucosa; hypercapnia, metabolism in premature infants.
For citation. Rapoport S.I., Zyakun A.M., Shubina N.A. Breathing tests and their significance in the clinic of internal diseases: the importance of non-invasive 13C bicarbonate breath test in medical diagnostics. Klin. med. 2018; 96(4): 309-313. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-309-313
For correspjndence: Nina A. Shubina - CD, leading engineer of the research and educational center "Energy saving technologies"; e-mail: nshubina@mail.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Received 10.11.16 Accepted 18.01.17
В настоящее время разработаны и используются в клинической практике дыхательные тесты, в основе которых лежит принцип диагностики различных заболеваний по содержанию изотопа углерода в выдыхаемом воздухе. Изотопы углерода являются доминирующими в медицинской диагностике среди стабильных изотопов, что обусловлено присутствием данного элемента во всех жизненно важных органических соединениях - жирах, углеводах, аминокислотах, желчной кислоте, нуклеиновых кислотах, ферментах и различных лекарственных препаратах. Суть дыхательного теста заключается в том, что пациент принимает внутрь специальную таблетку (или раствор) вещества, помеченную стабильным или радиоактивным изотопом, который при взаимодействии с поражённым органом выделяет определённый состав газа с включением данного изотопа. Выделенный газ
попадает в лёгкие и при выдохе - во внешнюю среду, где он фиксируется измерительным прибором, например, масс-спектрометром, ИК-спектрометром, лазерным анализатором.
Характеристики изотопного состава углерода СО2 в процессах метаболизма 13С субстратов определяют как в виде отношений распространённостей изотопов R=13C/12C, так и в относительных единицах ^3С=^обр/ Rст-1)x1000, промилле, где Rобр и Rст представляют отношения распространённостей изотопов 13С и 12С в анализируемом образце и стандарте, соответственно.
Стадии транспорта и метаболические превращения 13С субстратов могут различаться по кинетике выхода 13СО2 с выдыхаемым воздухом, как конечного продукта окисления субстрата. Поэтому изучаются химическая реакция как процесс, протекающий во времени, механизм этого процесса, его зависимость от условий осу-
ществления. Кинетика устанавливает временные закономерности протекания химической реакции, связь между скоростью реакции и условиями её проведения, выявляет факторы, влияющие на скорость и направление химической реакции. Ключевым моментом в реализации всех вариантов дыхательных тестов является определение кинетики экскреции СО2 с выдыхаемым воздухом на завершающей стадии метаболизма 13С субстрата.
Классическим образцом дыхательных тестов благодаря его высокой точности и специфичности, неинва-зивности, а также небольшой длительности, является 13С уреазный дыхательный тест, который доказал важность его значения в диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта. Имеется много публикаций как в мировой, так и отечественной литературе, в том числе наши монографии [1, 2]. Заслуга авторов состоит в многолетнем внедрении этого теста в практику исследований распространённости инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) в России, в проведении сравнения результатов 13С уреазного дыхательного теста с результатами других методов определения H. pylori. При проведении исследований использовали специальный медицинский масс-спектрометр Breath-Math, затем ИК-спектрометр IRIS doc.
Химическая реакция при проведении 13С уреазного дыхательного теста для определения наличия в организме инфекции H. pylori связана с использованием карбамида, на 99% обогащённого изотопом углерода 13С, слабый раствор которого дают выпить пациенту. При отсутствии бактерии в желудке обследуемого карбамид не разлагается и никаких изменений в составе выдыхаемого воздуха не происходит. При наличии бактерии карбамид разлагается с выделением углекислого газа, который переходит в кровь и выводится из организма через лёгкие. Помеченный 13С углекислый газ, образованный расщеплением введённого карбамида, согласно формуле 13CO(NH)2+H2O=13CO2+2NH3, детектируется спектрометром по изотопному отношению 13С/12С. Вывод о наличии инфекции делается, если это отношение выше контрольного уровня.
Метод 13С уреазного дыхательного теста для опреде -ления инфекции H. pylori стал мировым лидером среди других аналитических методов определения бактерии благодаря его высокой точности, специфичности, простоты, скорости исполнения и относительной финансовой доступности. Только в США за год проводится 5-7 млн 13С-дыхательных тестов.
В России метод используется с начала 2000-х годов, однако масштаб его применения незначителен. Важной причиной ограниченного применения является отсутствие качественных и финансово-доступных субстратов, прошедших процедуру Российской сертификации. Несмотря на то, что 13С уреазный дыхательный тест давно рекомендован Минздравом (приказ 539 от 25.08.2005) в качестве необходимого метода обследования пациентов с заболеваниями желудка, в России
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(4) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-309-313
Reviews and lectures
метод до сих пор используется мало, что негативно сказывается на ведении пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Пациенты, нуждающиеся в эрадикации H. pylori, много лет не получают лечения и наоборот, прошедшие лечение антибиотиками, продолжают его снова и снова на основании определения ложно-положительной «остаточной или повторной инфекции».
Следует подчеркнуть особую роль использования 13С уреазного дыхательного теста на этапе контроля качества лечения. В этом случае метод является непревзойдённым при сравнении со всеми используемыми в настоящее время методами определения инфекции H. pylori. Нами встречены многочисленные случаи, когда пациентам, прошедшим успешное лечение, по результатам проверки серологическим методом, хелик-тестом и антигенным тестом по калу, ставилась остаточная инфекция H. pylori. Встречаются пациенты, прошедшие многочисленные (более трёх) терапевтические курсы эрадикации H. pylori, а также врачи, утверждающие, что лечение H. pylori бесперспективно, поскольку реинфекция неизбежна. Между тем, согласно как мировой практике использования 13С уреазного дыхательного теста, так и нашему 15-летнему опыту использования этого метода в России, уровень успешной эрадикации стандартной первой линии терапии составляет 85-90%, второй линии - до 95%, а после так называемой спасательной линии терапии с левофлоксацином или рифабутином уровень эрадикации приближается к 100%. При этом уровень повторного инфицирования в период от 2 до 10 лет после лечения составляет около 2% при наличии в семье носителя инфекции H. pylori.
Особую роль в фальсификации результатов анализа H. pylori в России играет отечественный тест разработки петербургской фирмы «АМА», так называемый хелик-тест, получивший широкое распространение в России за последнее десятилетие. Дешёвая отечественная разработка, основанная на пероральном приёме нормального (без изотопного обогащения) карбамида и использующая индикаторные трубки для определения содержания аммиака в выдыхаемом воздухе, позаимствовавшая название «дыхательный тест на определение Helicobacter pylori» получила широкое распространение в России, а также в некоторых странах СНГ, как дешёвый метод анализа инфекции H. pylori шаговой доступности. Качество определения H. pylori хелик-тестом является низким для всех категорий пациентов, но особенно низким для детей. Также низким остается качество определения H. pylori на этапе контроля качества лечения для всех пациентов.
Это объясняется тем, что при проведении хелик-теста существует большое количество наложений составляющих аммиака в выдыхаемом воздухе. Основным его источником в организме являются аминокислоты, амины, амидные группы белков. В образовании аммиака участвуют десятки различных ферментатив-
Клиническая медицина. 2018; 96(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-309-313
Обзоры и лекции
ных систем. Известно, что основным источником аммиака в организме является катаболизм аминокислот и распад других азотсодержащих соединений в тканях (желудочно-кишечный тракт, мышцы, мозговая ткань, печень, почки, легкие) [3]. Аммиак является одним из конечных продуктов азотистого обмена. Не вдаваясь в детали механизма наложения результатов распада введённой мочевины во время проведения хелик-те-ста и базального аммиака у детей и всех пациентов, прошедших лечение антибиотиками, мы констатируем конечные результаты сравнительного анализа 13С уреазного дыхательного теста и хелик-теста, согласно которому число ложно-положительных результатов хелик-теста для упомянутых категорий пациентов достигает 40%. Это означает, что для многочисленных пациентов проводится ненужная дополнительная терапия антибиотиками как первой, так и особенно второй линии.
Использование в мировой практике изотопа 13С в качестве аналитического средства связано как с широким применением 13С уреазного дыхательного теста как «золотого стандарта» диагностики инфекции H. pylori, так и с изучением других функций внутренних органов, что играет важную роль в клинике внутренних болезней. Так, известны и используются в мировой практике 13С дыхательные тесты для определения состояния печени (метацетиновый, аминопи-риновый, метиониновый и др), поджелудочной железы (триглицеридовый, крахмальный, лактозный), кишечника (ксилозный, уреидно-лактозный) и других функций внутренних органов.
Одним из мало описанных в отечественной литературе углеродных дыхательных тестов является 13С би-карбонатный дыхательный тест.
13С бикарбонатный дыхательный тест (13С-БКДТ) проводится с использованием водного раствора NaH13CO3 в качестве 13С тест-субстрата для определения общего количества бикарбоната в крови человека, скорости образования СО2 и эмиссии с выдыхаемым воздухом.
Основные стадии транспорта 13С изотопа после введения 13С бикарбоната в организм тестируемого субъекта приведены ниже:
NaH13CO3 + HCl ^ NaCl + H2O + 13CO2
При интерпретации результатов измерений проб выдыхаемого воздуха используются, главным образом, такие характеристики, как скорость метаболизма субстрата и ёмкость накопленной дозы. Использование указанных характеристик связано с большим объёмом предварительно выполненных измерений в разных лабораториях и используемых в дальнейшем в качестве стандартных величин.
Методика обработки результатов включает в себя учёт роста и веса пациента при проведении процедуры стандартизации учёта выдыхаемого физиологически значимого углекислого газа [4] и состоит из трёх основных этапов [5].
1 этап - вычисляется выход углекислого газа для взрослого человека по формуле:
P = 300 ммоль/BSA (м2),
где BSA - Body Surface Area - площадь поверхности тела (м2).
Она вычисляется по формуле:
BSA = (W0 5378xH03964)x0/024265,
где W - масса тела пациента, кг; H - рост пациента, см.
2 этап - вычисляется скорость метаболизма для субстрата, помеченного 13С, доза в час.
Dose/hr = A1/A2x100, Ai = (R/(R = 1)-R/(R0+1))xP, A2 = (E/100-R0/(R0+1))xD,
где Е - степень обогащения субстрата изотопом (%).
R = (5/1000+1)xRpDB, R = (Ô0/1000+1)xRpDB,
где 5 - значение 5 для времени измерения >0 (%о); 50 - значение 5 для времени измерения = 0 (%%); RPDB= 0.0112375 = 13C/12C для стандарта Pee Dee Belemnite
P = 300 ммоль/BSA (м2) D = mxn/M,
где m - доза субстрата (мг); n - число атомов 13С в молекуле субстрата; М - молярный вес субстрата (г/моль).
3-й этап. Вычисление ёмкости метаболизма или накопленной дозы для субстрата 13С.
Накопленная доза для любого момента времени измерения при проведении дыхательного теста может быть оценена по графику зависимости дозы в час и базовой линии для указанного времени (по площади).
CumDose 13C = I(Dose/hrti+Dose/hrti-1)/2x(ti-ti-1)/60,
где t1 - время отбора образца после начала дыхательного теста.
В настоящее время 13С-БКДТ имеет многофункциональное применение в медицинской практике. Так, он используется для целей, описанных ниже.
1. Для определения энергетических затрат 13С-БКДТ рассматривается как наиболее перспективный метод для оценки истинных энергозатрат при заболеваниях эндокринной системы, разных видов ожирения, а также при расчётах калорийности диетического питания.
Субстрат в количестве 50 мг (стоимость дозы около 6 евро) растворяется в стакане свежеприготовленного теплого фруктового чая утром натощак после 8-часового голодания. Отбор фоновой пробы выдыхаемого углекислого газа осуществляется до приема субстрата, затем выполняется забор 10 проб выдыхаемого воздуха через 3 мин в течение 30 мин. В течение последующих 2 ч 30 мин пробы выдыхаемого воздуха отбираются через 60/90/120/150/180 мин после приёма субстрата. Общее время отбора проб составляет 3 ч.
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(4) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-309-313
При наличии заболевания затраты энергии, также как и требования по потреблению энергии, выполняемые благодаря тщательно подобранной диете, могут значительно отличаться от общих стандартов.
Здоровые люди, в зависимости от их фактической деятельности, метаболической ёмкости а также рациона питания могут иметь широкое разнообразие в затрате энергии.
Для приведения рациона питания к соответствующей диете, определение этой диеты должно быть обосновано на аттестованных измерениях.
Классической процедурой для определения основного значения затрат энергии является непрямая калориметрия, которая несмотря на высокие требования к калибровкам, не является точной, поскольку получаемые значения легко изменяются у нестандартных пациентов, и таким образом, не учитываются действительные энергетические затраты и их изменение под воздействием заболевания. При использовании этого метода измеряется потребление кислорода и образование углекислого газа.
С использованием 13С бикарбонатного дыхательного теста по выдыхаемому воздуху в течение 3 ч можно выполнить измерения у мобильного пациента общих энергозатрат в кДж/день, которая адекватно отражает фактическую активность и её изменение при заболевании, в результате чего можно сделать предписание необходимой диеты для поддержания стабильного состояния.
2. Для определения степени атрофии желудка
Были выполнены эксперименты по оценке пригодности неинвазивного диагностического 13С-БКДТ в качестве маркёра уровней атрофического гастрита по оценке уровеня СО2 в выдыхаемом воздухе. В исследование были включены 28 пациентов с хроническим гастритом и 5 здоровых добровольцев. Кроме того, использовали крыс, у которых экспериментальный гастрит был индуцирован с помощью Ы-метил-Ы-нитро-Ы-нитрозогуанидина. У людей уровни атрофического гастрита оценивали по сосудистому рисунку желудочного свода.
Общая дельта 13С02 рассчитывалась по данным 13С-БКДТ, а отношение толщины слизистой оболочки были измерены у крыс с экспериментальным гастритом. У пациентов с сосудистым рисунком на своде уровни 13С02 были значительно выше, чем у пациентов без сосудистого рисунка (р<0,01). Существует хорошая корреляция между толщиной слизистой оболочки и уровнями 13С02 у крыс с экспериментальным гастритом (р<0,01). Эти результаты показывают, что уровни 13С02 при 13С-БКДТ отражают уровни атрофического гастрита и показывают клиническое значение 13С-БДТ для неинва-зивной оценки атрофического гастрита. Это имеет важное клиническое значение при хеликобактер-позитив-ных гастритах для терапии и последующего ведения [6].
Кроме того, 13С-БКДТ на фоне блокаторов и стимуляторов желудочной секреции позволяет использовать его для дифференциальной диагностики причин,
Reviews and lectures
вызывающих изменение секреторной активности слизистой оболочки желудка, контроля эффективности воздействия лекарственных препаратов на слизистую оболочку желудка [7].
3. Для определения гиперкапнии
13С бикарбонатный тест (13С-БКДТ) является простым неинвазивным методом для определения гиперкапнии (повышенного содержания двуокиси углерода в крови или тканях).
Артериальное парциальное давление двуокиси углерода обычно определяются инвазивным тестом -газовым анализом артериальной крови. 13С-БКДТ может потенциально оценить артериальное парциальное давление двуокиси углерода. Так, были обследованы 55 пациентов с респираторными нарушениями и для них выполнялись газовый анализ артериальной крови и 13С-БКДТ для определения возможности использования последнего в качестве определителя гиперкапнии. Процент возвращённой дозы 13СО2 в выдыхаемом воздухе при времени измерения 30 мин являлся определителем клинически значимой гиперкапнии (>53 мм Hg) c чувствительностью 82% и специфичностью 93% (р<0,001). Для оценки клинической значимости 13С-БКДТ как не-инвазивного заменителя газового анализа артериальной крови, была прослежена динамика у 7 пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких на проводимую терапию методами газового анализа артериальной крови и методом 13С-БКДТ. Величина процента возвращённой дозы 13СО2 в выдыхаемом воздухе для времени измерения 30 мин при проведении 13С-БКДТ оказалась пригодной для правильного предсказания улучшения или ухудшения артериального парциального давления СО2 со 100% точностью. Таким образом, 13С-БКДТ является простым тестом, который может использоваться для определения клинически значимой гиперкапнии и ведения пациентов с хронической об-структивной болезнью лёгких до и после терапии [8].
4. Для ведения недоношенных детей
У недоношенных детей метаболический путь может быть изучен с использованием 13С бикарбоната, который может использоваться по оценке уровня образования 13СО2. Так, было выполнено исследование с целью сведения к минимуму тяжести исследований метаболизма у недоношенных детей. Для этого определяли возможность внутрижелудочного и внутривенного введения 13С бикарбоната, затем уровень обогащения 13CO2 в выдыхаемом воздухе до момента достижения устойчивого состояния. Второй целью этого исследования было определение минимального времени до достижения устойчивого состояния уровня обогащения 13CO2 в выдыхаемом воздухе при внутрижелудочном введении.
Десять недоношенных младенцев получали 13С бикарбонат методом простого непрерывного внутри-желудочного введения, за которым следовало внутривенное вливание на следующий день. Образцы выдыхаемого воздуха были получены через каждые 30 мин методом прямого отбора образцов. Изотопное обогаще-
Клиническая медицина. 2018; 96(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-309-313
Обзоры и лекции
ние 13CO2 было получено методом измерения на масс-спектрометрометре. Изотопное обогащение при достижении устойчивого состояния не отличалось между внутрижелудочным и внутривенным способами введения. Устойчивое состояние 13CO2 обогащения было достигнуто через 60 мин после внутривенного введения и через 120 мин после внутрижелудочного введения. Таким образом, внутрижелудочное введение 13С бикарбоната может служить для оценки скорости выделения CO2 для всего тела у недоношенных детей, и при этом для достижения устойчивого состояния 13CO2, требуется не менее 120 мин после введения бикарбоната [9].
Кроме того, показано, что 13С бикарбонатный дыхательный тест может использоваться для определения расхода энергии у новорожденных, особенно в тех случаях, когда традиционный метод непрямой калориметрии не является легкодоступным, например, в тех случаях, когда проводится механическая вентиляция или при проведении экстракорпоральной поддержки жизни [10].
Выводы
Разработаны и используются в мировой клинической практике целый ряд 13С дыхательных тестов. Доминирующим среди них является 13С уреазный дыхательный тест на определение инфекции Helicobacter pylori, который является мало распространённым в России, что отрицательно сказывается на качестве ведения пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Также разрабатываются новые 13С-биомаркеры и расширяется список исследуемых функций. Среди них разработан 13С бикарбонат-ный дыхательный тест, который характеризуется многофункциональностью и может быть использован для оценки энергетических затрат, в том числе и при заболеваниях эндокринной системы, расчётах калорийности диетического питания, для изучения секреторной активности слизистой желудка, оценки гиперкапнии, а также ведения недоношенных детей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рапопорт С.И., Шубина Н.А., Семенова Н.В. 13С дыхательный тест в практике гастроэнтеролога. М., Медпрактика-М., 2007.
2. Рапопорт С.И., Шубина Н.А. 13С дыхательный тест - возможности и ограничения в диагностике заболеваний органов пищеварения. М., Медицинское Информационное Агентство, 2014.
3. Подгаецкая О.Ю., Валюхов В,П., Лукачев Б.Г., Юрин Б.В. О природе уремического запаха при хронической почечной недостаточности. Перспективы определения аммиака в выдыхаемом воздухе. Нефрология. 2007; 11(2): 26-30.
4. Haycock G.B., Schwartz G.J., Wisotsky D.H. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J. Pediatr. 1978;93(1):62-6.
5. Wagner G. What are the prerequisites to get their diagnostic values evolved and utilised. Presentation at the BeNeLux-IRMS-User Group Meeting. March 13-14. 2003. Institute f. Reference Materials and Measurements, Geel/Belgium.
6. Kubo Y., Matsui H., Ninomiya T., Mizukami Y., Onji M. Noninvasive approach for diagnosing atrophic gastritis using the 13C-bicar-bonate breath test. Int. J. Mol. Med. 2001;7(4):381-4.
7. Haesler E., Schneiter P., Temler E., Jequier E., Tappy L. Int J Obes Effects of infused amino acids and lipids on glucose metabolism in healthy lean humans. Relat. Metab. Disord. 1994;18(5):307-12.
8. Modak A.S., Reid J.M., Williams L.A., Hobbs G.R. A simple non-invasive method to detect and monitor hypercapnia: the sodium [13C]bicarbonate breath test. Isotopes Environ Health Stud. 2007;43(1):23-9.
9. Riedijk M.A., Voortman G., van Goudoever J.B. Use of [13C]bicar-bonate for metabolic studies in preterm infants: intragastric versus intravenous administration. Pediatr. Res. 2005;58(5):861-4.
10. Leigh Richards M., Davies P.S. Energy cost of activity assessed by indirect calorimetry and a 13CO2 breath test. Med. Sci. Sports. Ex-erc. 2001;33(5):834-8.
REFERENCES
1. Rapoport S.I., Shubina N.A., Semyonova N.V. 13C breath test in the practice of gastroenterologist. M., Medpraktica-M. 2007. (in Russian)
2. Rapoport S.I., Shubina N.A. 13C breath test - its possibilities and limitations in the diagnosis of the digestive system diseases. M., Medical Information Agency 2014. (in Russian)
3. Podgaetskaya O. Yu., Valukhov V.P., Lukachev B. G., Jurin B.V. On the nature of uremic odor in chronic renal failure. Prospects for the determination of ammonia in exhaled air. Nephrologiya. 2007; 11(2): 26-30. (in Russian)
4. Haycock G.B., Schwartz G.J., Wisotsky D.H. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J. Pediatr. 1978;93(1):62-6.
5. Wagner G. What are the prerequisites to get their diagnostic values evolved and utilised. Presentation at the BeNeLux-IRMS-User Group Meeting. March 13-14. 2003. Institute f. Reference Materials and Measurements, Geel/Belgium.
6. Kubo Y., Matsui H., Ninomiya T., Mizukami Y., Onji M. Noninvasive approach for diagnosing atrophic gastritis using the 13C-bicar-bonate breath test. Int. J. Mol. Med. 2001;7(4):381-4.
7. Haesler E., Schneiter P., Temler E., Jequier E., Tappy L. Int J Obes Effects of infused amino acids and lipids on glucose metabolism in healthy lean humans. Relat. Metab. Disord. 1994;18(5):307-12.
8. Modak A.S., Reid J.M., Williams L.A., Hobbs G.R. A simple non-invasive method to detect and monitor hypercapnia: the sodium [13C]bicarbonate breath test. Isotopes Environ Health Stud. 2007;43(1):23-9.
9. Riedijk M.A., Voortman G., van Goudoever J.B. Use of [13C]bicar-bonate for metabolic studies in preterm infants: intragastric versus intravenous administration. Pediatr. Res. 2005;58(5):861-4.
10. Leigh Richards M., Davies P.S. Energy cost of activity assessed by indirect calorimetry and a 13CO2 breath test. Med. Sci. Sports. Ex-erc. 2001;33(5):834-8.
Поступила 10.11.16 Принята в печать 18.01.17
