CC BY
50УДК: 611-013+577.218
ЗНАЧЕНИЕ WNT-СИГНАЛИЗАЦИИ В ЭМБРИО- И ОНТОГЕНЕЗЕ
Костенко Н. К., Юнси Г. А., Василенко С. А., Абдурахимов У. Э.
Кафедра гистологии и эмбриологии Медицинской академии имени С.И.Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Юнси Галина Алексеевна, доцент кафедры гистологии и эмбриологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Younsi G. А., Assistant Professor of Histology and embryology Department, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: [email protected]
Information about authors:
Kostenko N. K. https://orcid.org/0000-0002-2429-3077 Younsi G. A. http: //orcid.org/0000-0003-2965-4975 Vasilenko S. A. http: //orcid.org/0000-0002-7965-2639 Abdurachimov U. E. https://orcid.org/0000-0002-4713-1927
РЕЗЮМЕ
Статья обобщает литературные данные о роли Wnt-сигнализации в эмбриогенезе и развитии патологии легких, опорно-двигательного аппарата, нервной системы, неопластических процессов после рождения, изучен терапевтический потенциал Wnt-белков. В процессе эмбриогенеза Wnt-сигнализация имеет решающее значение в пролиферации и апоптозе клеток, а в постнатальном периоде - в поддержании плюрипотентности стволовых клеток и регуляции их дифференцировки. Контроль процессов ядерной транскрипции осуществляется при помощи канонического и неканонического пути (с участием транскрипционного коактиватора p-catenin или без него, соответственно). p-catenin активирует синтез теломеразы, обеспечивающей поддержание длины теломеров хромосом, предотвращая апоптоз, что может быть использовано для клеточных технологий и в регенеративной медицине. Роль Wnt-сигнализации в канцерогенезе наиболее известна для колоректального рака: активация Wnt1 лиганда вызывает гиперплазию кишечного эпителия у мышей и затем опухоль. Измененная сигнализация Wnt наблюдается при холангиокарциноме, лейкозах, меланоме, раке простаты, поджелудочной и молочной желез. Торможение Wnt-сигнализации при помощи Wnt-антагонистов, моноклональных и биспецифических антител - перспективный подход в терапии онкологических заболеваний. Аберрантная Wnt-сигнализация обусловливает явления бронхо-легочной дисплазии у новорожденных и является фактором патогенеза хронических заболеваний легких у взрослых. Участие p-catenin в дифференцировке стволовых клеток в нейронные клетки-предшественники и регуляции синаптической деятельности являются основой развития гетерогенной группы нейродегенеративных заболеваний. Мутация генов Wnt/p-catenin пути является причиной наследственной экссудативной витреоретинопатии, вызывая частичный сосудистый агенез, неоваскуляризацию и экссудацию в сетчатке. Баланс сигналов между остеобластами и предшественниками остекластов, опосредованный Wnt, имеет решающее значение для регуляции резорбции костной ткани в физиологических условиях и при патологии. Основной потенциал Wnt-сигнализации в терапии заключается в ускорении регенеративных процессов в тканях. Для модуляции Wnt/p-catenin пути используются методы математического моделирования.
Ключевые слова: Wnt-сигнальный путь; в-catenin; эмбриогенез; межклеточные взаимодействия; аберрантная сигнализация.
THE IMPORTANCE OF WNT-SIGNALING IN EMBRYO- AND ONTOGENESIS
Kostenko N. K., Abdurachimov U. E, Younsi G. A., Vasilenko S. A.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
An analysis of literature data has been carried out as for the role of Wnt-signaling in embryogenesis and development of lung pathology, skeletal system, nervous system, and neoplastic processes after birth. The therapeutic potential of Wnt-signaling has been studied. Wnt-signaling is crucial in cell proliferation and apoptosis during embryogenesis, in maintaining the pluripotency of stem cells and regulation of their differentiation at the postnatal period. The control of the processes of nuclear transcription is carried out using the canonical and non-canonical pathways (with or without the transcription coactivator p-catenin). p-catenin activates the synthesis of telomerase that maintains the length of chromosome telomeres and prevents apoptosis; it can be used for cellular technologies and in regenerative medicine. The role of Wnt-signaling in carcinogenesis is most known for colorectal cancer: in mice, activation of the Wnt1 ligand causes hyperplasia of the intestinal epithelium and then a tumor. The altered Wnt-signaling is observed with cholangiocarcinoma, leukemia, melanoma, and cancer of pancreas, prostate and mammary gland. The inhibition of Wnt-signaling with Wnt antagonists and the use of monoclonal and bispecific antibodies is a promising approach in cancer therapy. Aberrant Wnt-signaling causes bronchopulmonary dysplasia in newborns and it is a pathogenic factor of chronic lung diseases in adults. The participation of p-catenin in the differentiation of stem cells into neuronal progenitor cells and in the regulation of synaptic activity is a factor of the pathogenesis of a heterogeneous group
of neurodegenerative diseases. The mutation of the Wnt / p-catenin genes causes partial vascular agenesis, neovascularization and exudation in the retina, and it is the main cause of hereditary exudative vitreoretinopathy. The balance of signals between osteoblasts and precursors of osteoclasts, mediated by Wnt, is crucial for the regulation of bone resorption under physiological conditions and in pathology. The main potential of Wnt-signaling in therapy is the acceleration of regenerative processes in tissues. Mathematical modelling methods are used to predict the Wnt / p-catenin path changes.
Key words: Wnt-signaling pathway; p-catenin; embryogenesis; intercellular interactions; aberrant signaling.
Wnt-сигнальный путь играет решающую роль в пролиферации и апоптозе клеток в эмбриональном периоде и существенно влияет на гомеостаз клеток взрослого человека, участвуя в процессах межклеточного общения лимфоцитов, эпителия кожи, волосяных фолликулов, легких, клеток костной ткани. Ключевое значение в эмбриогенезе, а в дальнейшем в поддержании плюрипотентности стволовых клеток и регуляции их пролиферации даёт основания полагать, что Wnt-белки играют существенную роль в развитии как регенеративных, так и неопластических процессов в различных органах.
Цель статьи - анализ литературных данных о роли Wnt-белков в развитии нейро-психических, хронических неспецифических заболеваний легких, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, а также потенциальной роли Wnt-сигнализации в их терапии.
Wnt-белки - это эволюционно древние гли-копротеины, богатые цистеином, образующиеся в клетках различных тканей. Их открытие связано с исследованием гена дрозофилы, подавляющего развитие крыльев, названного wingless [1], и гена, связанного с развитием рака молочной железы у мышей, получившего название Int [2]. Дальнейшие исследования продемонстрировали регулирующее значение Wnt-белков в эмбриогенезе и дифференцировке клеток.
Wnt-белок взаимодействует с клеткой при помощи так называемого «сигнального пути». Классически выделяют канонический и неканонический сигнальные пути Wnt-белков. Каноническим называется взаимодействие белка и клетки, в котором принимает участие транскрипционный коактиватор ß-catenin. Пути, реализующиеся без него, принято назвать неканоническими. Схему канонического сигнального пути можно разделить на 3 этапа: во-первых - активация поверхностного рецептора Frizzled (Fzd) и корецептора LRP, во-вторых, ингибирование комплекса разрушения ß-catenin и, в-третьих, активация Wnt-специфического ядерного транскрипционного комплекса. В ядре ß-catenin, захватив ядерные белки BCL9 и Pygopus, взаимодействует с белками TCF/LEF (Т-клеточный фактор/лимфоидный энхансер), превращая их в мощные активаторы
транскрипции. Если рецептор не был активирован, то P-catenin проходит цикл постоянного синтеза и разрушения - «бесполезный цикл». Когда активируется рецептор, в клетке быстро увеличивается содержание P-catenin за счёт его повышенной секреции и отсутствия разрушения. Считается, что специфических комплексов удержания P-catenin в клетке нет, он не содержит распознаваемого сигнала ядерной локализации (NLS) или ядерного экспортного сигнала (NES). Wnt-белки содержат заряженные аминокислоты и подвергаются модификации липидами, которые влияют на их активность и секрецию. Этот механизм регулируется ферментом Porc (O-acetyltransferase protein Porcupine). На данный момент открыто 19 Wnt-белков позвоночных, и все они, по-видимому, способны активировать сигнальный путь [3,4].
Особый интерес вызывает эффект Wnt-сигнализации в биологии стволовых клеток (СК), определяя их деление и самообновление. Выяснилось, что P-catenin, избежавший деградации, активирует синтез ферментного комплекса теломеразы, обеспечивающего поддержание длины теломеров и регуляцию анти-апоптических генов. Воздействуя на теломеразу, можно модулировать пролиферационный потенциал клетки, как в сторону усиления, так и в сторону сокращения количества митозов. Известно, что в мезенхимальных СК теломераза находится в активном состоянии, обеспечивая их пролиферацию. Очевидно, что предотвращение апоптоза посредством Wnt/p-catenin пути будет иметь прикладное значение для клеточных технологий и в регенеративной медицине [5]. Wnt были идентифицированы как ключевые сигнальные белки в многочисленных эмбриональных и взрослых нишах СК, включая кишечник, печень, кожу, головной мозг, простату, молочную железу. Используя иммобилизиро-ванные Wnt-белки, Wnt-чувствительные СК и соответсвующие 3D скаффолды, возможно в перспективе создавать организованные трехмерные ткани, в которых самообновляется популяция СК [6]. Моделирование гистогенеза может быть использовано для изучения механизмов формирования тканей и понимания процессов, связанных с дефектами их образования. Кроме того, это может быть полезно в
фармакологических исследованиях и в трансплантологии. Роль Wnt-сигнализации в канцерогенезе наиболее известна для колоректаль-ного рака: активация Wntl путем трансгенной сверхэкспрессии у мышей вызывает гиперплазию эпителия и затем опухоль [7]. Ген аденома-тозного полипоза (АРС) признан основной причиной наследственного синдрома рака толстой кишки. Обнаружено, что ген АРС взаимодействует с в-катенином, а потеря функции АРС ведет к передаче сигналов с высоким уровнем TCF, активирующего транскрипцию. Многие генетические и биохимические исследования идентифицировали новые компоненты пути Wnt и их функции: секреторный механизм Wnt, компоненты комплекса разрушения в-катенина и ядерные кофакторы. Отмечено, что аберрантная сигнализация Wnt наблюдается при многих других видах рака: холангиокарциноме, большинстве лейкозов, меланоме, раке простаты, поджелудочной, молочной желез [8,9,10].
Метастазы являются признаком поздней стадии рака, отягчающим прогноз и исход заболевания. Метастатический процесс характеризуется трансформацией эпителиальных клеток в мигрирующие мезенхимальные клетки с инва-зивными свойствами (ЕМТ). Транскрипционные факторы, ответственные за ЕМТ включают ген SNAI2, который снижает инактивацию неканонического пути Wnt и инициирует транскрипционные программы ЕМТ в клетках рака молочной железы. Другой ген ASPP2 связывается с комплексом в-catenin/ E-cadherrin, что приводит к ингибированию фосфорилирования в-catenin и, как следствие, его стабилизации [11].
Очевидно, что торможение передачи сигналов Wnt может стать перспективной стратегией в терапии онкологических заболеваний. В настоящее время открыты антагонисты Wnt: ингибирующий фактор WIF, Фрайзлед-узна-ющий белок sFRP, DKK, склеростин. Как перспективный метод лечения, благодаря высокому селективному сродству к клеткам-мишеням, рассматривается терапия моноклональными антителами. На стадии исследования метод выборочного подавления Wnt/e-catenin при помощи биспецифических антител. Моноклональные антитела против поверхностного корецептора LRP были интегрированы с направляющими антителами, нацеленными на молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), ассоциированную с опухолью. В эксперименте применение биспецифических антител приводило к мощному избирательному ингибированию передачи Wnt/e-catenin в раковых клетках [12,13].
Хронические заболевания легких представляют собой серьезную проблему общественного
здравоохранения с ограниченными терапевтическими возможностями. Важной неудовлетворенной потребностью является выявление соединений и лекарств, которые нацелены на основные молекулярные пути, участвующие в патогенезе хронических заболеваний легких. Несмотря на интенсивные исследовательские усилия, этиология основных хронических заболеваний легких у детей и взрослых остается недостаточно ясной. Однако, ретроспективные исследования указывают на то, что пренаталь-ные и/или ранние послеродовые повреждения легких (гипероксия, механическая вентиляция, инфекция, воспаление) имеют важные последствия для будущей функции легких и увеличивают риск развития хронических заболеваний легких позднее в жизни. Исследовано функциональное значение канонической и неканонической передачи сигналов в морфогенезе легких и послеродовом развитии: ряд 'п!-лигандов определен как критический на различных этапах развития легких. Так, удаление 'п!2 лиганда приводит к гипоплазии легких у мышей, двойной нокаут 'п!2/2Ь вызывает полный легочной агенез, подавление 'п!4 обусловливает гипоплазию легких в сочетании с аномалиямии трахеи, отсутствие активности 'п!5а связано с нарушением созревания альвеолярных мешков [14,15]. Напротив, сверхэкспрессия усеченной, конститутивной формы Р-са1ешп в клетках Клара не влияют на морфогенез легких до рождения, но приводят в пост-натальном периоде к гиперплазии кубического эпителия бронхиол, эмфиземе, развитию опухолей. Тяжелые врожденные фенотипы легких имеют общие морфологические черты с болезнями легких у взрослых. Показано, что измененная сигнализация участвует в патогенезе неизлечимых хронических заболеваний легких у взрослых (хроническое обструктивное заболевание легких, идиопатический фиброзирую-щий альвеолит). Снижение функции легких во взрослом возрасте связано с аберрантной сигнализацией 'п1/р-са1ешп [16,17]. Возможно, регуляция сигнализации 'п1/р-са1ешп может стать новым терапевтическим методом как при бронхолегочной дисплазии у новорожденных, так и при хронических заболеваниях легких у взрослых. Необходимы дополнительные исследования, чтобы решить, когда сигнализация 'п1/р-са1ешп должна быть активирована либо инактивирована при физиологическом развитии легких и при перинатальном повреждении.
Нейродеструктивные расстройства представляют собой гетерогенную группу заболеваний, включающих в себя расстройства ау-тистического спектра, задержку умственного
2018, т. 8, № 2
развития, эпилепсию, шизофрению, болезнь Альцгеймера, биполярное аффективное расстройство. В основе сложных нарушений развития нервной системы часто лежит мутация генов. Об этом свидетельствует высокий процент наследуемости (40-80% при аутистических нарушениях, 70-80% и 64-81% при эпилепсии и шизофрении соответственно), при этом признано существование обширной коморбидности диагнозов [18]. Изучение последовательности геномов пациентов с нейродеструктивными расстройствами выявило, что при многих разнообразных клинических проявлениях генно-разрушительные мутации включают один и тот же вариант или биохимический путь. Идентифицированные гены четко сходятся на общих нейроразвивающих путях, один из которых '^п1/р-са!ешп. '^п1/р-са1ешп участвует в транскрипции генов, пролиферации и миграции во время эмбрионального развития и обеспечивает, кроме пролиферации стволовых клеток, их дифференцировку в нейронные клетки-предшественники, а также регулирует синаптиче-скую деятельность. У пациентов с умственной неполноценностью, микроцефалией, расстройством речи и низким мышечным тонусом у детей обнаружены дегенеративные мутации в гене СШШ1-са1ешп ^309Х, S425fs и Я515Х) [19]. Предполагается, что нарушение сигнального пути '^П:/р-са1ешп может также являться одной из причин развития уже у взрослых людей болезни Альцгеймера, а также снижения резистентности к постоянному стрессу разной природы [20,21]. Общность генетической этиологии нейро-деструктивных заболеваний стало основой нового генотип-первичного подхода их классификации, контрастирующей с классификацией, основанной на клинических проявлениях. Определение генетических подтипов имеет важные последствия не только для диагностики и выявления молекулярных дефектов у лиц с семейным анамнезом, но и для поиска средств управления развитием нервной системы. Целесообразно использование методов математического моделирования для прогнозирования Мп1:/р-са1ешп пути в ответ на конкретные стимулы и его изменения с течением времени.
С аберрантной сигнализацией '^п1/р-са!ешп пути связывают развитие некоторых сосудистых заболеваний, в основе которых лежит нарушение ангиогенеза. Так, например, семейная экссудативная витреоретинопатия (болезнь Крисвика—Скепенса) - заболевание, характеризующееся частичным сосудистым агенезом, неоваскуляризацией и экссудацией в сетчатке, часто осложняющееся слепотой вследствие отслойки сетчатки [22]. Доказано,
что патогенез экссудативной витреоретино-патии обусловлен мутациями гена Б7Б4 и некоторых других (МБР, ЬЯР5 и СТМШ1), вызывающих дефект передачи МБР/р-са1ешп [23].
Недавние исследования показали, что сигналы, опосредованные Мп1:/р-са1ешп, также имеют решающее значение для резорбции кости как в физиологических, так и патологических состояниях. Нарушение канонической передачи сигналов ведет к резорбции костной ткани при артрите и остеопорозе. В то же время передача неканонических сигналов между остеобластами и предшественниками остеокластов также усиливает остеокластогенез. Клетки остебластной линии экспрессируют Wnt5а, тогда как предшественники остеокластов имеют рецепторы Яог2. В эксперименте продемонстрировано, что у мышей с дефицитом Wnt5а и Яог2 отмечалось нарушение остеокластогенеза. Путь Wnt5а/ Яог2 использован в качестве терапевтической мишени в модели артрита у мышей. Показано, что растворимая форма Яог2 блокировала рецепторы Wnt5а, что приводило к остановке резорбции кости [24,25]. Нарушения канонического пути передачи приводит к различного рода дисплазиям у пациентов: мутация в гене SOST вызывает отсутствие белка склеростина. Склеростин секретируется остеоцитами и ин-гибирует сигнальный путь Wnt за счет образования связи с ЬЯР5 рецепторами и блокировки образования комплекса Рг^ЬК.Р5. Отсутствие склеростина усиливает остеобластогенез и формирование костной ткани, что клинически проявляется склерозирующими скелетными дисплазиями, такими как склеростеоз и генерализованный кортикальный гиперостоз (болезнь Ван Бучема) [26]. Блокирование скле-ростина с помощью моноклональных антител предложено в качестве нового метода восстановления костной ткани. Доклинические испытания показали увеличение костной ткани после введения антител к склеростину у животных с индуцированным постменопаузальным остеопорозом. В клиническом исследовании эффективность антисклеростинового антитела (ромасозума) оценивалась у женщин с явлениями остеопороза в постменопаузе. В результате получено увеличение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника на 11,3% по сравнению с исходным уровнем. Однако, остается открытым вопрос, насколько вероятна стимуляция канцерогенеза при использовании антител к склеростину [27].
Терапевтическая роль Wnt-белков всё ещё находится на стадии экспериментальных исследований, однако уже сейчас понятно, что основной потенциал для применения в тера-
пии будет заключаться в значительном ускорении регенеративных свойств тканей. В то же время постоянно совершенствующееся понимание тонкостей пути Wnt и доступность более сложных инструментов для его нацеливания в интересующую нас ткань открывают возможности для приведения в действие Wnt-ингибирующую терапию, которая может значительно улучшить исходы многих заболеваний, в первую очередь, онкологических.
ВЫВОДЫ
1. Wnt-белки играют решающую роль в пролиферации и апоптозе клеток в эмбриональном периоде, а также определяют пролиферацию и самообновление СК и тканеспецифических клеток-предшественников во взрослом организме, что может быть использовано для клеточных технологий и в регенеративной медицине.
2. Аберрантная сигнализация WNT наблюдается при многих видах рака: колорек-тальном раке, холангиокарциноме, большинстве лейкозов, меланоме, раке, простаты, поджелудочной, молочной железы. На стадии эксперимента использование в терапии онкологических заболеваний Wnt-антагонистов, моноклональных и биспецифических антител.
3. Измененная Wnt-сигнализация обусловливает явления бронхолегочной дис-плазии у плода и является фактором патогенеза хронических обструктивнх заболеваний легких у взрослых. Нацеливание на сигнализацию Wnt/p-catenin может стать перспективным методом терапии как пренатальных повреждений легких, так и хронических об-структивных заболеваний легких и идио-патического фиброзирующего альвеолита.
4. Изучение роли Wnt-сигнализации в патогенезе различных наследственных нервно-деструктивных привело к новому первично-генетическому подходу их классификаций, а также новым патогенетическим методам терапии, основанных на ранней (в том числе пренатальной) диагностике.
5. Мутация генов Wnt/^-catenin пути является причиной наследственной экс-судативной витреоретинопатии, вызывая частичный сосудистый агенез, не-оваскуляризацию и экссудацию в сетчатке.
6. Сигналы, опосредованные Wnt/^-catenin регулируют процессы формирования и резорбции костной ткани. Модуляция этого пути может быть полезна для лечения как остеопоро-за, так и слерозирующих скелетных дисплазий.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sharma R.P., Chopra V.L. Effect of the Wingless (wg1) Mutation on Wing and Haltere Development in Drosophila melanogaster. Developmental Biology. 1976; 48(2):461-465. Available at: http://doi.org/10.1016/0012-1606(76)90108-1.
2. Nusse R., van Ooyen A., Cox D., Fung Y.K., Varmus H. Mode of proviral activation of a putative mammary oncogene (int-1) on mouse chromosome 15. Nature. 1984; 307(5947):131-136. Available at: http://doi. org/10.1038/307131a0.
3. Renée van Amerongen, Roel Nusse. Towards an integrated view of Wnt signaling in development. Development. 2009; 136: 3205-3214. doi:10.1242/ dev.033910.
4. Kenyi Saito-Diaz, Tony W. Chen, Xiaoxi Wang, Curtis A. Thorne, Heather A. Wallace, Andrea Page-McCaw, Ethan Lee. The way Wnt works: Components and mechanism. Growth Factors. 2013;31(1):1-31. doi: 10.3109/08977194.2012.752737.
5. Зверева М.Э. Теломераза: механизмы функционирования и регуляции: Дис. на соискание ученой степени доктора хим. наук. Москва; 2018. Доступно по: http: file:///C:/Users/user/Downloads/Dissertazya_ Zvereva%20(2).pdf. Ссылка активна на 21.08.2018.
6. Kate M. Mills, James L. A. Szczerkowski, Shukry J. Habib. Wnt ligand presentation and reception: from the stem cell niche to tissue engineering. Open Biol. 2017;7:170140. doi: 10.1098/rsob.170140.
7. T. Zhan, N. Rindtorff, M. Boutros. WNT signaling in cancer. Onkogene. 2017;36: 1461-1473. doi: 10.1038/ onc.2016.304.
8. Qing Cissy Yu, Esther M. Verheyen, Yi Arial Zeng. Mammary Development and Breast Cancer: A Wnt Perspective. Cancers (Basel). 2016;8(7):65. doi: 10.3390/ cancers8070065.
9. Clevers H., Nusse R. Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell. 2012;149:1192-1205. doi: 10.1016/j. cell.2012.05.012.
10. Abraham S.C., Reynolds C., Lee J.H., Montgomery E.A., Baisden B.L., Krasinskas A.M., Wu T.T. Fibromatosis of the breast and mutations involving the APC/beta-catenin pathway. Hum. Pathol. 2002;33:39-46. doi: 10.1053/hupa.2002.30196
11. Kelsey Gasior, Marlene Hauck, Alyson Wilson, Sudin Bhattacharya. A Theoretical Model of the Wnt Signaling Pathway in the Epithelial Mesenchymal Transition. Theor Biol Med Model. 2017;14:19. doi: 10.1186/s12976-017-0064-7.
12. Veeck J., Wild P.J., Fuchs T., Schuffler P.J., Hartmann A., Knuchel R., Dahl E. Prognostic relevance of wnt-inhibitory factor-1 (wif1) and dickkopf-3 (dkk3) promoter methylation in human breast cancer. BMC Cancer. 2009;9:217. doi: 10.1186/1471-2407-9-217.doi: 10.1186/1471-2407-9-217.
2018, т. 8, № 2
13. Masuko Katoh, Masaru Katoh. Molecular genetics and targeted therapy of WNT-related human diseases (Review). Int J Mol Med. 2017;40(3):587-606. doi: 10.3892/ijmm.2017.3071.
14. Ota C., Baarsma H.A., Wagner D.E. et al. Linking bronchopulmonary dysplasia to adult chronic lung diseases: role of WNT signaling. Mol Cell Pediatr. 2016;3(1):34. doi: 10.1186/s40348-016-0062-6.
15. Yates L.L., Dean C.H. Planar polarity: a new player in both lung development and disease. Organogenesis. 2011;7:209-16. doi: 10.4161/org.7.3.18462.
16. H. A. Baarsma, M. Königshoff. 'WNT-er is coming': WNT signalling in chronic lung diseases. Thorax. 2017;72(8):746-759. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-209753.
17. Beers M.F., Morrisey E.E. The three R's of lung health and disease: repair, remodeling, and regeneration. J Clin Invest. 2011;121:2065-73. doi: 10.1172/JCI45961.
18. Holly A.F. Stessman, Tychele N. Turner, Evan E. Eichler. Molecular subtyping and improved treatment of neurodevelopmental disease. Genome Medicine. 2016; 8: 22. doi:10.1186/s13073-016-0278-z.
19. Kuechler A., Willemsen M.H., Albrecht B., Bacino C.A., Bartholomew D.W., van Bokhoven H., van den Boogaard M.J., Bramswig N., Büttner C., Cremer K., et al. De novo mutations in ß-catenin (CTNNB1) appear to be a frequent cause of intellectual disability: Expanding the mutational and clinical spectrum. Hum Genet. 2015; 134:97-109. doi: 10.1007/s00439-014-1498-1.
20. Marzo A., Galli S., Lopes D., McLeod F., Podpolny M., Segovia-Roldan M., Ciani L., Purro S., Cacucci F., Gibb A., et al. Reversal of synapse degeneration by restoring Wnt signaling in the adult hippocampus. Curr Biol. 2016; 26: 2551-2561. doi: 10.1016/j.cub.2016.07.024.
21. Dias C., Feng J., Sun H., Shao N.Y., Mazei-Robison M.S., Damez-Werno D., Scobie K., Bagot R., LaBonte B., Ribeiro ., et al. ß-catenin mediates stress resilience through Dicer1/microRNA regulation. Nature. 2014; 516: 51-55. doi: 10.1038/nature13976.
22. Gilmour D.F. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond). 2015; 29: 1-14. doi: 10.1038/eye.2014.70.
23. Tang M., Ding X., Li J., Hu A., Yuan M., Yang Y., Zhan Z., Li Z., Lu L. Novel mutations in FZD4 and phenotype-genotype correlation in Chinese patients with familial exudative vitreoretinopathy. Mol Vis. 2016; 22:917932. doi:10.1167/iovs.16-21324.
24. Kazuhiro Maeda, Naoyuki Takahashi,Yasuhiro Kobayashi. Roles of Wnt signals in bone resorption during physiological and pathological states. Journal of Molecular Medicine January. 2013; 91(1): 15-23. doi: 10.1007/ s00109-012-0974-0.
25. Maeda K., Kobayashi Y., Udagawa N., Uehara S., Ishihara A., Mizoguchi T., Kikuchi Y., Takada I., Kato S., Kani S., et al. Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblast-lineage cells and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis. Nat Med. 2012; 18: 405-412. doi: 10.1038/nm.2653.
26. Balemans W., Patel N., Ebeling M., Van Hul E., Wuyts W., Lacza C., Dioszegi M., Dikkers F.G., Hildering P., Willems P.J., et al. Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem disease. J Med Genet. 2002; 39: 91-97. doi: 10.1136/jmg.39.2.91.
27. Sune Larsson. Anti-sclerostin - is there an indication? Injury. 2016; 47(1): 31-35. doi: 10.1016/S0020-1383(16)30008-0.
REFERENCES
1. Sharma R.P., Chopra V.L. Effect of the Wingless (wg1) Mutation on Wing and Haltere Development in Drosophila melanogaster. Developmental Biology. 1976; 48(2): 461-465. Available at: http: //doi.org/10.1016/0012-1606(76)90108-1.
2. Nusse R., van Ooyen A., Cox D., Fung Y.K., Varmus H. Mode of proviral activation of a putative mammary oncogene (int-1) on mouse chromosome 15. Nature. 1984; 307(5947): 131-136. Available at: http: //doi. org/10.1038/307131a0.
3. Renée van Amerongen, Roel Nusse. Towards an integrated view of Wnt signaling in development. Development. 2009; 136: 3205-3214. doi:10.1242/ dev.033910.
4. Kenyi Saito-Diaz, Tony W. Chen, Xiaoxi Wang, Curtis A. Thorne, Heather A. Wallace, Andrea Page-McCaw, Ethan Lee. The way Wnt works: Components and mechanism. Growth Factors. 2013; 31(1): 1-31. doi: 10.3109/08977194.2012.752737.
5. Zvereva M.E. Telomeraza: mekhanizmy funktsionirovaniya i regulyatsii: Dis. na soiskanie uchenoi stepeni doktora khim. nauk. Moskva; 2018. (In Russ) Available at: http: file:///C:/Users/user/Downloads/ Dissertazya_Zvereva%20(2).pdf. Accessed August 21, 2018.
6. Kate M. Mills, James L. A. Szczerkowski, Shukry J. Habib. Wnt ligand presentation and reception: from the stem cell niche to tissue engineering. Open Biol. 2017; 7: 170140. doi: 10.1098/rsob.170140.
7. T. Zhan, N. Rindtorff, M. Boutros. WNT signaling in cancer. Onkogene. 2017; 36: 1461-1473. doi: 10.1038/ onc.2016.304.
8. Qing Cissy Yu, Esther M. Verheyen, Yi Arial Zeng. Mammary Development and Breast Cancer: A Wnt Perspective. Cancers (Basel). 2016; 8(7): 65. doi: 10.3390/ cancers8070065.
9. Clevers H., Nusse R. Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell. 2012; 149: 1192-1205. doi: 10.1016/j. cell.2012.05.012.
10. Abraham S.C., Reynolds C., Lee J.H., Montgomery E.A., Baisden B.L., Krasinskas A.M., Wu T.T. Fibromatosis of the breast and mutations involving the APC/beta-catenin pathway. Hum. Pathol. 2002; 33: 39-46. doi: 10.1053/hupa.2002.30196
11. Kelsey Gasior, Marlene Hauck, Alyson Wilson, Sudin Bhattacharya. A Theoretical Model of the Wnt
Signaling Pathway in the Epithelial Mesenchymal Transition. Theor Biol Med Model. 2017; 14: 19. doi: 10.1186/s12976-017-0064-7.
12. Veeck J., Wild P.J., Fuchs T., Schuffler P.J., Hartmann A., Knuchel R., Dahl E. Prognostic relevance of wnt-inhibitory factor-1 (wif1) and dickkopf-3 (dkk3) promoter methylation in human breast cancer. BMC Cancer. 2009; 9: 217. doi: 10.1186/1471-2407-9-217.doi: 10.1186/1471-2407-9-217.
13. Masuko Katoh, Masaru Katoh. Molecular genetics and targeted therapy of WNT-related human diseases (Review). Int J Mol Med. 2017; 40(3): 587-606. doi: 10.3892/ijmm.2017.3071.
14. Ota C., Baarsma H.A., Wagner D.E. et al. Linking bronchopulmonary dysplasia to adult chronic lung diseases: role of WNT signaling. Mol Cell Pediatr. 2016; 3(1): 34. doi: 10.1186/s40348-016-0062-6.
15. Yates L.L., Dean C.H. Planar polarity: a new player in both lung development and disease. Organogenesis. 2011; 7: 209-16. doi: 10.4161/org.7.3.18462.
16. H. A. Baarsma, M. Königshoff. 'WNT-er is coming': WNT signalling in chronic lung diseases. Thorax. 2017; 72(8): 746-759. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-209753.
17. Beers M.F., Morrisey E.E. The three R's of lung health and disease: repair, remodeling, and regeneration. J Clin Invest. 2011; 121: 2065-73. doi: 10.1172/JCI45961.
18. Holly A.F. Stessman, Tychele N. Turner, Evan E. Eichler. Molecular subtyping and improved treatment of neurodevelopmental disease. Genome Medicine. 2016; 8: 22. doi:10.1186/s13073-016-0278-z.
19. Kuechler A., Willemsen M.H., Albrecht B., Bacino C.A., Bartholomew D.W., van Bokhoven H., van den Boogaard M.J., Bramswig N., Büttner C., Cremer K. et al. De novo mutations in ß-catenin (CTNNB1) appear to be a frequent cause of intellectual disability: Expanding the mutational and clinical spectrum. Hum Genet. 2015; 134:97-109. doi: 10.1007/s00439-014-1498-1.
20. Marzo A., Galli S., Lopes D., McLeod F., Podpolny M., Segovia-Roldan M., Ciani L., Purro S., Cacucci F., Gibb A., et al. Reversal of synapse degeneration by restoring Wnt signaling in the adult hippocampus. Curr Biol. 2016;26:2551-2561. doi: 10.1016/j.cub.2016.07.024.
21. Dias C., Feng J., Sun H., Shao N.Y., Mazei-Robison M.S., Damez-Werno D., Scobie K., Bagot R., LaBonte B., Ribeiro ., et al. ß-catenin mediates stress resilience through Dicer1/microRNA regulation. Nature. 2014; 516:51-55. doi: 10.1038/nature13976.
22. Gilmour D.F. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond). 2015;29:1-14. doi: 10.1038/eye.2014.70.
23. Tang M., Ding X., Li J., Hu A., Yuan M., Yang Y., Zhan Z., Li Z., Lu L. Novel mutations in FZD4 and phenotype-genotype correlation in Chinese patients with familial exudative vitreoretinopathy. Mol Vis. 2016; 22:917932. doi:10.1167/iovs.16-21324.
24. Kazuhiro Maeda, Naoyuki Takahashi,Yasuhiro Kobayashi. Roles of Wnt signals in bone resorption during physiological and pathological states. Journal of Molecular Medicine January. 2013; 91(1):15-23. doi: 10.1007/ s00109-012-0974-0.
25. Maeda K., Kobayashi Y., Udagawa N., Uehara S., Ishihara A., Mizoguchi T., Kikuchi Y., Takada I., Kato S., Kani S., et al. Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblast-lineage cells and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis. Nat Med. 2012; 18:405-412. doi: 10.1038/nm.2653.
26. Balemans W., Patel N., Ebeling M., Van Hul E., Wuyts W., Lacza C., Dioszegi M., Dikkers F.G., Hildering P., Willems P.J., et al. Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem disease. J Med Genet. 2002;39:91-97. doi: 10.1136/jmg.39.2.91.
27. Sune Larsson. Anti-sclerostin - is there an indication? Injury. 2016; 47(1):31-35. doi: 10.1016/S0020-1383(16)30008-0.
