CC BY
19
1.Б. Щепотш, О.С. Зотов, Р.В. Любота, I.I. Любота*
ЗНАЧЕННЯ СУПРЕС11 ФУНКЦП ЯСЧНИК1В У Л1КУВАНН1 ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ У ПРЕМЕНОПАУЗ1
Нацюналъшй медичний ушверситет iмет О. О. Богомольця *Кшвсъкий мiсъкий клшчний онкологiчний центр, Кшв
ВСТУП
Гормонотератя (ГТ) е ефективним методом системного л1кування гормонозалежного раку молочноТ залози (РМЗ). Ii виникнення пов'язу-ють ¡з працями шотландського х1рурга G. Beat-son [1, 3], який 1896 року опублкував дан¡ усп¡шного л¡кування 3 жЫок у пременопауз¡, хво-рих на РМЗ, яким було проведено двобнну ова-р¡ектом¡ю (ДО). З того часу здмснено велику юльюсть рандом¡зованих досл¡джень, метою яких було вивчення ефективност ГТ у жнок, хворих на РМЗ. Для пацюнток ¡з гормонозалежним РМЗ (ГЗРМЗ) ефективысть ад'ювантноТ х¡м¡отерап¡í не залежить вщ ендокринних механ¡зм¡в [2, 4], тому метою гормональноТ терап¡í е зниження доступной естроген¡в для кл¡тин РМЗ. Це до-сягаеться шляхом блокування антиестрогенами рецептора до естроген¡в (РЕ) та/або зменшен-ня концентрац¡Т естрогеыв у кров¡ шляхом при-гычення функц¡Т яeчник¡в. 1снуе дек¡лька мето-д¡в супрес¡Т функц¡Т яeчник¡в: х^урпчна, меди-каментозна або променева кастрацт [5].
ДО тривалий час вважалася стандартом л^-вання хворих на РМЗ. Перевагами х^урпчно'Т кас-трацп е швидке та пост¡йне зниження ршня естроген¡в, характерне для менопаузи. Проте не-обх¡дн¡сть х¡рург¡чного втручання, пооперацмна летальн¡сть, реаб¡л¡тац¡я хворих, що може вщстро-чувати початок системно!' терапи, та втрата па-цюнтками фертильност¡ значно обмежують засто-сування даного методу ГТ у хворих на РМЗ [6].
Опромнення яечниюв як метод досягнення постменопаузного р^ня естрогеыв застосову-еться понад 70 роюв. Променева абляц¡я е вщ-носно доступним методом, ефективн¡сть якого залежить вщ дози опром¡нення та вку пацюнт-ки. Цей метод характеризуемся в¡дносно пов¡льним зниженням концентрацп естроген¡в, неповною або оборотною абляцюю. Частота вщ-новлення функц¡Т яечниюв п¡сля променевоТ кас-трац¡Т складае 13% у пац¡eнток в¡ком до 50 ро-к¡в та 35% у жнок до 35 роюв [7]. У наш¡й краТн¡
променева абляцт не мала широкого застосу-вання та на даний час не використовуеться взагал¡.
З появою синтетичних агоыс^в (аналог¡в) гонадотроп¡н-рел¡зинг гормону (ГнРГ) розпочав-ся новий етап у ГТ пременопаузних хворих на РМЗ. Агоысти ГнРГ забезпечують досить ефек-тивне та оборотне пригычення функцп яечни-к¡в. Hайчаст¡ше з цюю метою застосовують го-серелн, трипторел¡н ¡ бусерел¡н. Основними побнними ефектами аналог¡в ГнРГ е порушен-ня фертильност¡, зниження л¡б¡до, ттливють, головний б¡ль, втрата щ¡льност¡ юстковоТ ткани-ни, г¡перкальц¡eм¡я тощо. Низка клЫнних дослд жень показала, що за ефективыстю агон¡сти ГнРГ у хворих на РМЗ у пременопауз¡ не посту-паються х¡рург¡чн¡й кастрацп [8, 9].
На жаль, дос не проводилися кл¡н¡чн¡ до-слщження, метою яких е пор¡вняння ефектив-ност¡ р¡зних метод¡в пригн¡чення функцп яечни-к¡в. Тому апр¡ор¡ вважаеться, що р¡зн¡ методи (медикаментозний, х^урпчний ¡ променевий) абляц¡Т яeчник¡в е однаково ефективними. Переваги та недолки р¡зних метод¡в пригн¡чення функцп яечниюв наведено у таблиц¡ 1.
Виникнення аменореТ у пац¡eнток, як отри-мують ад'ювантну х¡м¡отерап¡ю (АХТ) ¡з приводу РМЗ, деяк¡ автори розглядають як одну з цтей медикаментозноТ абляц¡Т яeчник¡в [10, 11]. Аменорея, асоцмована з хЫотерапюю, е результатом токсичноТ дм алк¡луючих х¡м¡опрепарат¡в на яечники. Аменорея виникае приблизно у 70% жЫок у пременопауз¡, як¡ отримують хЫотера-п¡ю (ХТ). Причому серед жнок в¡ком до 40 рок¡в аменорею внаслщок приймання хмюпрепара-т¡в зареестровано у 40% випадк¡в, а у пацюнток в¡ком понад 40 роюв ця цифра складае 90% [6]. Аменорея свщчить про пригн¡чення функцп яеч-ник¡в ¡ корелюе з полтшенням прогнозу. Дан¡ кл¡н¡чних дослщжень св¡дчать про зб¡льшення загального та безрецидивного виживання хворих вком до 50 роюв, в яких було зареестрова-
Таблиця 1
Переваги та недолши р1зних методш пригшчення функци яечнимв у хворих на РМЗ
Метод абляцм
Переваги
Недолiки
Дози
XipyprÍ4Ha
Променева
Медикаментозна Госерелiн
Трипторелiн
Бусерелш
Лейпрорелiн
1. Миттевий ефект
2. 100% ефективнють
1. Технiчно вщносно простий метод
1. Простота досягнення ефекту
2. Вщновлення фертильностi
1. Пооперацмж ускладнення та реабiлiтацiя
2. Необоротна втрата фертильностч
1. Повтьний ефект
2. Неповний або неконтрольований ефект
1. Необхщнють повторних введень
2. Висока вартють
3,6 мг пiдшкiрно 1 раз на 28 дшв
3,75 мг внутршньом'язово 1 раз на 28 дшв 3,75 мг пщшмрно 1 раз на 28 дшв
11,25 мг внутршньом'язово кожнi 3 мiс.
но аменорею на тл1 ад'ювантноТ xiMioTepanii [10, 12, 13], проте öi даы не пepeвipялиcь у рандо-мiзoвaниx дocлiджeнняx.
В даному oглядi пpoaнaлiзoвaнo cучacнi мож-ливocтi ад'ювантноТ гормонотерапп у жiнoк у пpeмeнoпaузi, хворих на РМЗ.
Пригшчення функци яечнимв як альтернатива ад'ювантнш системнш терапи РМЗ
Пригн/чення функци яечниюв як альтернатива ад'ювантн1й х'ш'ютерапп РМЗ
Одним i3 перших до^джень eфeктивнocтi абляцп яeчникiв у жiнoк у пременопауз^ хворих на РМЗ, у пopiвняннi з ад'ювантною xiмioтepa-пieю було до^дження, iнiцiйoвaнe Scottish Cancer Trials Breast Group (SCTBG) 1980 року [14]. У рамках цього до^дження пюля paндoмiзaцiТ 332 па^ентки з II cтaдieю РМЗ, незалежно вщ гормонального cтaтуcу пухлини, отримували або 6 ци^в ад'ювантноТ пoлixiмioтepaпiТ (АПХТ) за програмою CMF (циклoфocфaмiд - 750 мг/м2, мeтoтpeкcaт - 50 мг/м2 i фторурацил - 600 мг/м2 внутршньовенно кoжнi 3 тижы), або xipуpгiчну чи променеву абляцю яeчникiв. Спостережен-ня, як тривали мaкcимaльнo до 12 роюв, не виявили cтaтиcтичнo значущих вщмЫностей мiж двома групами хворих у показниках загального та безрецидивного виживання (ЗВ i БРВ). Пов-торний aнaлiз виживання 270 хворих, пюля оцн-ки eкcпpeciТ РЕ у пухлиы, виявив пiдвищeння
стввщношення ризикГв смерт (СР=2,33; 95% дов1рчий ¡нтервал (Д1) вщ 0,3 до 4,2) у пацюн-ток ¡з РЕ-негативним РМЗ, яким було проведено абляцю яечниюв. У хворих на РЕ-позитив-ний РМЗ було виявлено пряму залежнють m¡x концентрац¡eю РЕ у пухлиы та ефективнютю проведеного лкування. Зб¡льшення показник¡в виживання хворих (медяна спостереження 13,9 року) за концентраци РЕ >20 фмоль/мг бтка виявлено у пац¡eнток, яким виконано х^урпчну або променеву кастрац¡ю, а у хворих ¡з низькою концентрацию РЕ (<20 фмоль/мг б¡лка) показ-ники виживання вищ¡ у груы АПХТ за програмою CMF [14, 15]. Результати цього дослщжен-ня стали пщфунтям для подальшого вивчення ефективност¡ медикаментозного пригн¡чення функци яечниюв у хворих на ГЗРМЗ у премено-пауз¡, основн¡ даы цих подальших досл¡джень наведено у табл. 2.
Одним ¡з найб¡льших досл¡джень ефектив-ност¡ медикаментозноТ кастрац¡T в пор¡внянн¡ з хмютерапюю е багатоцентрове (102 клнки у 15 краТнах) рандом¡зоване досл¡дження ZEBRA, яке розпочалося 1990 року [16]. До дослщжен-ня включено 1640 первинно операбельних па-цюнток у пременопауз^ хворих на II стадю РМЗ ¡з наявн¡стю метастаз¡в у репонарних л^фатич-них вузлах (РЛВ). 1з 1640 пац¡eнток 26 вибули, 1189 (73,7%) мали РЕ-позитивний РМЗ, 304 (18,8%) - РЕ-негативы пухлини, та у 121 (7,5%) особи рецепторний статус пухлини невщомий. 1614 хворих пюля рандомюаци отримували або
Таблиця 2
Peзyльтaти дocлiджeнь пopiвняльнoï eфeктивнocтi пpигнiчeння фyнкцiï яeчникiв i xiмioтepaпiï y xвopиx нa ГЗРМЗ y пpeмeнoпayзi
Назва дослiдження
ZEBRA1 (n=1189)
TABLE (n=227)
GABG IV-A-933 (n=771 )
Вид л^ування
Результати
Висновки
госерелiн протягом 2 рокiв проти 6 циклiв CMF
лейпрорелш протягом 2 рокiв проти 6 цикгмв CMF
госерелiн протягом 2 роюв проти 3 циклiв CMF
БРВ (CP 1,05; 95% Д1 вщ 0,88 до 1,24; р=0,60); ЗВ (CP 0,94; 95% Д1 вiд 0,75 до 1,18; р=0,62) 5-рiчне БPВ 63,9% проти 63,4%
5^чне БPВ 85% проти 81%
ЗВ (CP 0,81; 95% Д1 вщ 0,56 до 1,17; р=0,25).
У хворих на r3PM3 ефективнiсть госерелiнy = ефективностi CMF
У хворих на T3PM3 ефективнiсть лейпрорелiнy ефективност CMF
У хворих на r3PM3 ефективнiсть госерелiнy = ефективностi CMF
npuMÏTKa: 1 - Zoladex Early Breast Cancer Research Association; 2 - Takeda Adjuvant Breast Cancer Study; 3 - trial 'A-93' of the German Adjuvant Breast Cancer Group.
6 ци^в aд'ювaнтнoï ПXT (n=817) зa пpoгpaмoю CMF (циклoфocфaмiд - 500 мг/м2 внyтpiш-ньoвeннo y 1-й тa 8-й ды aбo циклoфocфaмiд пo 100 мг/м2 пepopaльнo з 1-гo пo 14-й дeнь, мeтoтpeкcaт - 40 мг/м2 i фтopypaцил - 600 мг/м2 внyтpiшньoвeннo y 1-й тa 8-й днi кoжнi 4 тижы), aбo гocepeлiн (n=797) пo 3,6 мг пiдшкipнo 1 paз нa 28 днiв пpoтягoм 2 po^. Для мeдiaни ^o-cтepeжeння 87 мюящв пoкaзники зaгaльнoгo тa бeзpeцидивнoгo виживaння xвopиx iз PE-пoзи-тивним PMЗ нe вiдpiзнялиcь. У xвopиx нa PE-нeгaтивний PMЗ пoкaзники ЗB i ÁPB 6ули знaч-нo вищiми y гpyпi пaцieнтoк, якi oтpимyвaли AПXT, щo cвiдчить пpo нeeфeктивнicть гopмo-нoтepaпiï y ^x xвopиx. Пicля 6 мю. лiкyвaння aмeнopeю зaфiкcoвaнo y пoнaд 95% випaдкiв y гpyпi гocepeлiнy тa y 59% - cepeд жiнoк, якi oтpимyвaли AПXT.
У бaгaтoцeнтpoвoмy (71 цeнтp y Hiмeччинi тa Укpaïнi) paндoмiзoвaнoмy дocлiджeннi TABLE зa yчacтю 599 пaцieнтoк y пpeмeнoпayзi, xвopиx нa ГЗPMЗ iз мeтacтaтичним ypaжeнням PËB, oцiнювaли eфeктивнicть aд'ювaнтнoï тepaпiï лeй-пpopeлiнoм пpoти ПXT [17]. 1з 599 пaцieнтoк, включeниx дo дocлiджeння, дocтyпними для дo-cлiджeння виявилиcь дaнi лиою 227 xвopиx, ce-peд ниx 110 OCÍ6, якi oтpимyвaли лeйпpopeлiн пo 11,25 мг внyтpiшньoм'язoвo кoжнi 3 мic. пpo-тягом 2 poкiв, i 117 ж^к, яким пpoвeдeнo AПXT зa "клacичнoю" пpoгpaмoю CMF (циклoфocфa-мiд пo 100 мг/м2 пepopaльнo з 1-го пo 14-й дeнь, мeтoтpeкcaт - 40 мг/м2 i фтopypaцил - 600 мг/м2 внyтpiшньoвeннo y 1-й i 8-й ды кoжнi 4 тижы) 6 ци^в. Cпocтepeжeння тpивaли y cepeдньoмy
69 м¡сяц¡в. За цей перюд 5-р¡чне БРВ хворих, яю отримували лейпрорел¡н, склало 69,3% проти 63,4% у пацюнток, яю отримували АПХТ. На ™ лейпрорел¡ну мали аменорею понад 95% хворих, тод¡ як на ™ х¡м¡отерап¡Т - лише 62,1%.
До багатоцентрового рандомЬованого до-сл¡дження GABG IV-A-93 було залучено 771 особу в пременопауз^ хвору на РЕ-позитивний РМЗ без метастазю у РЛВ [18]. У рамках даного до-слщження хвор¡ в ад'ювантному режим¡ отримували або госерел¡н по 3,6 мг тдшюрно 1 раз на 28 дыв протягом 2 роюв (n=393), або 3 цикли АХТ за програмою CMF (циклофосфамщ -500 мг/м2, метотрексат - 40 мг/м2 ¡ фторурацил - 600 мг/м2 внутршньовенно у 1-й ¡ 8-й ды) кожы 4 тижн¡ (n=378). Показники 5-рнних ЗВ ¡ БРВ хворих у дослщжуваних групах суттево не вщ-р¡знялись ¡ склали для БРВ 85% у хворих з гру-пи госерелну проти 81% у пацюнток, як¡ отри-мали АПХТ. СР смерт¡ для госерел¡ну по вщно-шенню до CMF склало 0,81 (95% Д1 в¡д 0,56 до 1,17; р=0,25).
Пригн1чення функцп яечниюв як альтернатива ад'ювантн1й гормонотерапп РМЗ антиестрогенами
Для оцнки ефективност ад'ювантноТ гормо-нотерап¡Т у хворих на ГЗРМЗ у пременопауз¡ проведено велику юльюсть досл¡джень. Найбть-шим ¡з них е досл¡дження тд назвою Zoladex in Premenopausal Patients (ZIPP), ¡ыцмоване 4 мж народними оргаызацтми з вивчення РМЗ (Cancer Research Campaign Breast Cancer Trials Group, Stockholm Breast Cancer Study Group, South
East Sweden Breast Cancer Group and Gruppo Interdisciplinaire Valutazione Interventi in Oncología). 2710 хворих на ГЗРМЗ у пременопауз1 пю-ля проходження первинноТ Tepaniï (xipypri4He втручання / променева тepaпiя / xiмiотepaпiя) згiдно з мiжнapодними стандартами включали до одыеТ' з чотирьох доcлiджyвaниx груп: 1) го-серелн по 3,6 мг пiдшкipно 1 раз на 28 дыв протягом 2 роюв, 2) тамоксифен по 20 мг або 40 мг щоденно протягом 2 pокiв, 3) госерелЫ по 3,6 мг пщшюрно 1 раз на 28 дыв + тамокси-фен по 20 мг або 40 мг щоденно протягом 2 роюв, 4) без подальшого лiкyвaння. У рамках даного дослщження видiлeно групу хворих (n=444), якi отримували гоcepeлiн, та оаб (n=448), якi отримували тамоксифен. Для ме-дiaни спостереження 15 роюв iз моменту ран-домiзaцiï показники ЗВ i БРВ хворих у дослщ-жуваних групах не в^^знялись [19, 20].
Пригшчення функцм яечнимв + тамоксифен пор1вняно з ¡ншими методами aд'ювaнтнoï системно! Tepaniï РМЗ
Аготсти ГнРГ + тамоксифен пор/вняно
з монотератею тамоксифеном
У дослщжены ZIPP видтено групи па^енток, якi отримували або монотepaпiю тамоксифеном по 20 мг чи 40 мг щоденно протягом 2 роюв, або комбЫоване л^вання: гоcepeлiн по 3,6 мг пщшюрно 1 раз на 28 дыв + тамоксифен по 20 мг або 40 мг щоденно протягом 2 роюв [19, 20], але осюльки автори не навели результат л^вання хворих iз цих груп, поpiвняти ре-зультати лiкyвaння неможливо. Проте мета-ана-лiз peзyльтaтiв 1013 па^енток, якi брали участь у дослщжены ZIPP, не виявив суттевих вщмш-ностей у показниках загального (СР 0,84; 95% Д1 вiд 0,59 до 1,19; р=0,33) i безрецидивного (СР 0,85; 95% Д1 вщ 0,67 до 1,2; р=0,2) виживання мiж групою комбiновaноï тepaпiï (госерелн + тамоксифен) i групою монотерапи тамоксифеном iз мeдiaною спостереження 12 роюв [21].
Вiдcyтнicть статистично значущих вщмЫнос-тей у показниках ЗВ i БРВ пременопаузних хворих на I-IIIа стадш ГЗРМЗ у paзi додавання аго-ыств ГнРГ (протягом 5 роюв) до стандартно!' гоpмонотepaпiï тамоксифеном (по 20 мг на добу протягом 5 роюв) пщтверджено у дослщжены INT-0142 (n=345) [22, 23]. СР для БРВ склало 0,88 (95% Д1 вщ 0,48 дo 1,61; p=0,67) i 0,65 для ЗВ (95% Д1 вiд 0,23 дo 1,84; p=0,42).
Агон'юти ГнРГ + тамоксифен пор1вняно з монотерап'ею агонютами ГнРГ
Проведене Eastern Cooperative Oncology Group дослщження E5188, INT-0101 (ECOG 5188 INT-0101) мало на мет пор1вняти ефективнють аго-HicTiB ГнРГ у комбЫаци з тамоксифеном i моно-терапи агонicтами ГнРГ [24]. У дослщжены брали участь рандомiзованi на три групи 1503 жЫки у пременопаузi з РЕ-позитивним РМЗ i метастазами у РЛВ. У першiй групi пацieнти отримували 6 ци^в АПХТ за програмою CAF (циклофос-фамiд по 100 мг/м2 перорально з 1-го по 14-й день, доксорубщин - 30 мг/м2 i фторурацил -500 мг/м2 внутршньовенно у 1-й i 8-й днi кожнi 4 тижы), у другiй групi - 6 ци^в CAF i госере-лiн (по 3,6 мг пщшюрно 1 раз на 28 дыв протягом 5 роюв), починаючи з 29-го дня 6-го циклу CAF, а у тре™ - л^вання, яке отримували па-^енти 2-1 групи, доповнювали призначенням та-моксифену по 20 мг на добу протягом 5 роюв, починаючи з першого введення гоcерелiну. Для середнього перюду спостереження 115 мю. най-кращi показники БРВ зафксовано у групi CAF + госерелЫ + тамоксифен (68%) порiвняно з трупами CAF + госерелЫ i CAF (60% i 57% вщпо-вiдно; СР 0,74; 95% Д1 вiд 0,6 до 0,91; р<0,01), але вiдмiнноcтi мiж показниками ЗВ у цих групах були статистично невiрогiдними (76%, 73% 70% вщповщно; СР 0,91; 95% Д1 вiд 0,71 до 1,15; р=0,21).
Агошсти ГнРГ + тамоксифен пор/вняно з пол/х/м/отерап/ею
Ефективнють комбнацп агонютв ГнРГ iз тамоксифеном порiвняно з АПХТ вивчалась у двох рандомiзованих доcлiдженнях (ABCSG 5 i FASG 06) за участю близько 1500 жЫок, хворих на РМЗ. Дизайн i результати цих дослщжень наведено у табл. 3.
У багатоцентровому рандомiзованому до-cлiдженнi ABCSG 5, Ыщмованому Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, вивчали ефективнють комбнацп гоcерелiну з тамоксифеном у порiвняннi з АПХТ за програмою CMF [25]. До дослщження включено 1099 жнок у пременопаузi з 1-11 cтадieю ГЗРМЗ. З 1099 хворих остаточному аналiзу пщлягали 1034 жiнки, яких залежно вщ ад'ювантного лiкування розпо-дiлили на 2 групи. Па^ентки одые'|' з груп (n=511) як ад'ювантну тераыю отримували госерелЫ (по 3,6 мг пщшюрно 1 раз на 28 дыв протягом 3 роюв) i тамоксифен (по 20 мг на добу протягом
Таблиця 3
Дизайн i результати дослщжень ефективност комбшацм aroHicTie ГнРГ ¡з тамоксифеном пор1вняно з xiмioтерaпieю у хворих на ГЗРМЗ у пременoпaузi
Назва дослiдження
Вид лiкування
Результати
Висновки
ABCSG 51 (n=1189)
FASG 06 (n=333)
Г+Там проти 6 циклив БРВ (СР 0,83; 95% Д1 вiд Г+Там збiльшуe БРВ
CMF
Т+Там проти 6 цикгмЕ FE C
0,62 до 1,11);
ЗВ (СР 0,76; 95% Д1 вщ
0,5 до 1,15)
БРВ (СР 1,07; 95% Д1 вщ 0,68 до 1,68); ЗВ (СР 0,7; 95% Д1 Еiд 0,33 до 1,5)
порiвняно з 6 циклами CMF
У хворих на ГЗРМЗ ефективнють Т+Там = ефюкшвноси FE C
Примака: 1 - Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 5; 2 Г - госерел'н; T - трипторел'н; Там - тамоксифен.
French Adjuvant Study Group trial 06;
5 роюв), в ¡ншм грут хвор¡ (n=523) отримували
6 циклю АПХТ за програмою CMF (циклофос-фамщ - 600 мг/м2, метотрексат - 40 мг/м2 ¡ фторурацил - 600 мг/м2 внутршньовенно у 1-й ¡ 8-й дн¡) кожн 4 тижн¡. 5-р¡чне БРВ хворих було вищим у грут госерелн + тамоксифен (81%) пороняно з пацюнтками, як¡ отримували АПХТ (76%) (р=0,037). Статистично значущих вщмш-ностей у показниках 5-рнного ЗВ хворих, як отримували гормонотерап¡ю (92%) ¡ ПХТ (90%), не виявлено (р=0,195).
Ефективн¡сть комб¡нац¡Т трипторел¡ну з тамоксифеном пороняно з АПХТ вивчали у до-сл¡дженн¡ FASG 06 (French Adjuvant Study Group). 333 пременопаузних пацюнток ¡з РЕ- або РП-позитивним РМЗ, як мали метастази в 1-3 РЛВ, було рандомюовано на дв¡ групи. 164 пацюнтки отримували трипторел¡н (по 3,75 мг внутрш-ноьм'язово 1 раз на 28 дню) ¡ тамоксифен (по 30 мг на добу) протягом 3 роюв, ¡нол 169 хворих - 6 циклю АПХТ за програмою FE50C (цик-лофосфамщ - по 500 мг/м2, етрубщин - 50 мг/м2 ¡ фторурацил - 500 мг/м2 внутршньовенно у 1-й ¡ 8-й ды) кожн¡ 3 тижн¡. Для мед^ни спосте-реження 83 м¡сяц¡ БРВ склало 76% у пац¡eнток ¡з групи гормонотерап¡Т та 72% у грут хЫоте-рап¡Т (р=0,13), показники ЗВ дорюнювали 91% ¡ 88% в¡дпов¡дно (р=0,2). Аменорею виявлено в уск пац¡eнток ¡з групи гормонотерапи та у 64% випадках серед хворих, як отримували АПХТ [26, 27].
Агошсти ГнРГ + тамоксифен пор/вняно з агонютами ГнРГ + ¡нпб'1тори ароматази
Ефективнють пригннення функци яечниюв у комбнаци з тамоксифеном або анастрозолом вивчалась у дослщжены ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 12) за
участю 1803 жнок у пременопауз^ хворих на 1-11 стадю РЕ-позитивного РМЗ [28]. Ycix хворих рандом1зовано на отримання гоcерелiну (по 3,6 мг пщшюрно 1 раз на 28 дыв протягом 3 роюв) одночасно з тамоксифеном (по 20 мг на добу протягом 3 роюв) або з анастрозолом (по 1 мг на добу протягом 3 роюв). Kритерiями ви-ключення з доcлiдження були метастази у 10 i бiльше ре^онарних лiмфовузлаx та АПХТ. Для ме-дiани спостереження 48 мicяцiв БРВ i ЗВ хворих у доcлiджуваниx групах не в^^знялись. СР для БРВ склало 1,11 (95% Д1 вщ 0,8 до 1,56; р=0,59), а для ЗВ - 1,8 (95% Д1 вщ 0,95 до 3,38; р=0,7).
ОБГОВОРЕННЯ
Ефективнicть рiзниx мещд^в пригнiчення фун-кцй' яeчникiв як альтернативи ад'ювантый полixi-мiотерапií оцЫювали у 4 доcлiдженняx (SCTBG, ZEBRA, TABLE, GABG IV-A-93), в яких брали участь 2519 па^енток у пременопауз^ хворих на РМЗ. Результати цих дослщжень свщчать про вщсут-нicть статистично значущих вiдмiнноcтей загаль-ного та безрецидивного виживання хворих, яким проведено аблятивну гормонотератю ^рурпч-ну або променеву каcтрацiю або агонюти ГнРГ протягом 2 роюв) або АПХТ за програмою CMF (3 або 6 ци^в залежно вщ наявноcтi метаcтазiв у ре^онарних лiмфатичниx вузлах). З цього ви-пливае, що пригнiчення функцií яечниюв у пременопаузних хворих на ГЗРМЗ, незалежно вщ ураження РЛВ, за своею ефективнютю не посту-паеться АПХТ за програмою CMF.
У дослщжены ZIPP ефективнicть монотера-пií агонicтами ГнРГ вiдповiдаe ефективност монотерапií антиестрогенами (тамоксифен по 20 мг або 40 мг протягом 2 роюв) i комбiнацií агошслв ГнРГ iз тамоксифеном (протягом 2 роюв). Згiдно з icнуючими стандартами лкуван-
ня, хворим на ГЗРМЗ рекомендовано призна-чення антиестрогеыв, зокрема тaмoкcифeну, протягом 5 роюв. Тому результати цього до^щ-ження не можуть бути рекомендованими для зacтocувaння у пoвcякдeннiй клiнiчнiй пpaктицi.
Загальне та безрецидивне виживання хворих на РЕ-позитивний РМЗ у пременопауз^ якi отри-мували тамо^ифен по 20 мг/добу протягом 5 роюв, не вiдpiзнялacь вщ такоТ для хворих, якi отримували комбновану тepaпiю гocepeлiн + тамотеифен протягом 5 poкiв (дocлiджeння INT-0142). З цього можна зробити ви^овок, що за-cтocувaння гормонотерапи aнтиecтpoгeнaми на тлi аблятивноТ гормонотерапи е нeдoцiльним. Хоча дане твердження вимагае подальшого вив-чення у paндoмiзoвaниx дocлiджeнняx.
Питання дoцiльнocтi пригычення функцiТ яеч-никiв пicля проведення антрациклн-вмюних ре-жимiв АПХТ розглянуто у дocлiджeннi ECOG 5188 INT-0101. За результатами цього до^дження, приймання тамотеифену на тлi аблятивноТ гормонотерапи агонютами ГнРГ (протягом 5 роюв) пicля 6 ци^в АПХТ за програмою CAF aco^rc»-eтьcя зi збiльшeнням БРВ i ЗВ хворих на ГЗРМЖ на 11% i 6% вiдпoвiднo пopiвнянo з хворими, якi отримували лише АПХТ.
У доошдженнях ABCSG 5 i FASG 06 (1522 па^ентки), в яких oцiнювaли eфeктивнicть ком-бiнaцiТ aгoнicтiв ГнРГ iз тамотеифеном пopiвнянo з АПХТ (за програмами CMF та FE50C) у хворих на РМЗ, cтaтиcтичнo значущих вщмнностей ЗВ у па^енток дocлiджувaниx груп не виявлено. КомбЫа^я гocepeлiн (протягом 3 роюв) + та-мотеифен (протягом 5 poкiв) збiльшуe БРВ на 5% пopiвнянo з 6 циклами АПХТ CMF. Показни-ки БРВ хворих, яю отримували гормонотерапш aнтиecтpoгeнaми на тлi медикаментозного при-гнiчeння функцiТ яeчникiв протягом 3 роюв, вщ-пoвiдaють показникам БРВ па^енток, якi отримували АПХТ (6 ци^в FE50C). Heдoлiкoм дocлiджeння FASG 06 е зacтocувaння тамотеи-фену протягом 3 poкiв замють 5 poкiв, що могло cуттeвo вплинути на результати дocлiджeння.
Сто^вно eфeктивнocтi iнгiбiтopiв аромата-зи на ™i медикаментозноТ aбляцiТ яeчникiв по-piвнянo з aнтиecтpoгeнaми у жнок в преме-нoпaузi, хворих на РМЗ, то за результатами до^дження ABCSG-12 cтaтиcтичнo значущих вiдмiннocтeй у ЗВ i БРВ хворих, як отримували aнacтpoзoл або тaмoкcифeн, не виявлено, що cвiдчить про однакову ефективнють у жiнoк в пpeмeнoпaузi пpeпapaтiв цих груп.
Незважаючи на те, що пригычення функцiТ яечниюв е нaйcтapiшим методом cиcтeмнoТ те-paпiТ хворих на РМЗ, стратепю викopиcтaння цього методу лiкувaння остаточно не визначе-но. До даного огляду лтератури включено 10 paндoмiзoвaниx дocлiджeнь за учacтю 11135 хворих, в яких вивчали ефективнють пригычен-ня функци яeчникiв у жнок в пpeмeнoпaузi, хворих на РМЗ. Результати цих до^джень дозво-ляють oптимiзувaти зacтocувaння аблятивноТ гормонотерапи у хворих на РМЗ.
висновки
Виходячи з результатв дocлiджeнь, як наведено у дaнiй прац^ ад'ювантна гормонотера-пiя хворих на ГЗРМЗ у пpeмeнoпaузi в cучacнiй клiнiчнiй пpaктицi мае тaкi ocoбливocтi:
• Пpигнiчeння функцiТ яeчникiв показано па^енткам iз РЕ-позитивним РМЗ неза-лежно вiд нaявнocтi мeтacтaзiв у pefio-нарних лiмфoвузлax, якi е кандидатами на ад'ювантну xiмio- та/або гормонотерапш, але з piзниx причин не можуть ТТ отримувати.
• Абля^я яeчникiв у жЫок в пpeмeнoпaузi е адекватною альтернативою 6 циклам АПХТ за програмою CMF.
• У хворих на ГЗРМЗ iз наявнютю мета-cтaзiв у РЛВ пicля АПХТ рекомендовано призначення агонютв ГнРГ як доповнен-ня до cтaндapтнoТ гopмoнoтepaпiТ анти-ecтpoгeнaми (протягом 5 poкiв).
• У хворих iз нaявнicтю мeтacтaзiв в 1-3 РЛВ пpигнiчeння функци яечниюв у ком-бiнaцiТ з тамо^ифеном е piвнoцiннoю зaмiнoю АПХТ за програмою FE50C.
• Приймання тамо^ифену на ™i медикаментозноТ кастраци у пременопаузних па-^енток iз I-II cтaдieю ГЗРМЗ е ефектив-нiшим за 6 ци^в ПХТ за програмою CMF.
• Зacтocувaння iнгiбiтopiв ароматази в ком-бiнaцiТ з медикаментозною aбляцieю яеч-никiв не призводить до збтьшення показ-никiв ЗВ i БРВ хворих пopiвнянo iз засто-cувaнням aнтиecтpoгeнiв + aгoнicтiв ГнРГ.
Л1ТЕРАТУРА
1. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-рас-пространенного и метастатического рака молочной железы. С.-Пб.: Грифон, 1997. - 254 с.
2. Baum M., Hackshaw A., Houghton J., et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with
early breast cancer: Results from the ZIPP study // European Journal of Cancer. - 2006. - Vol. 42, №101. - P.895-904.
3. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma. Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases // Lancet. - 1896. - Vol. 1, №2. - P. 104-107.
4. Berry D.A., Cirrincione C., Henderson I.C. et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer // JAMA. - 2006. - Vol. 14, №295. - P. 1658-1667.
5. Bines J., Oleske D.M., Cobleigh M.A. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer // Journal of Clinical Oncology. - 1998. - Vol. 19, №14. -P. 1718-1729.
6. Cuzick J., Ambroisine L., Davidson N. et al. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials // Lancet. - 2007. -Vol. 369, 9574. - P. 1711-1723.
7. Davidson N.E., O'Neill A.M., Vukov A.M. et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: Results from INT 0101 (E5188) // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23, 25. - P. 5973-5982.
8. Fisher B., Anderson S., Tan-Chiu E. et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23 // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - Vol.19, №14. - P. 931-942.
9. Forward D.P., Cheung K.L., Jackson L., Robertson J.F. Clinical and endocrine data for goserelin plus anastrozole as secondline endocrine therapy for premenopausal advanced breastcancer // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 90, №3. -P. 590-594.
10. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W. et al. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Pre-menopausal Breast Cancer // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360, 7. -P. 679-691.
11. Jakesz R., Hausmaninger H., Kubista E. et al. Randomised adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in pre-me-nopausal patients with hormone responsive breast cancer - Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 5 // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20, №24. - P. 46214627.
12. Hackshaw A., Baum M., Fornander T. et al. Long-term effectiveness of adjuvant goserelin in pre-menopausal women with early breast cancer //
J Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101, №5. -P. 341-349.
13. Kaufmann M., Jonat W., Blameyc R. et al. On behalf of the Zoladex Early Breast Cancer Research Association (ZEBRA) Trialists' Group. Survival analyses from the ZEBRA study: goserelin (Zo-ladexTM) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer // European Journal of Cancer. - 2003. - Vol. 39, №3. - P. 17111717.
14. Klijn J.G., Blamey R. W., Boccardo F. et al. Combined tamoxifen and luteinising hormone releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: A meta-analysis of four randomized trials // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - Vol. 19,
2. - P. 343-353.
15. Leung S.F., Tsao S.Y., Teo P.M. et al. Ovarian ablation failures by radiation: a comparison of two dose schedules // British Journal of Radiology. -1991. - Vol. 64, №1. - P. 537-538.
16. Pagani O., O'Neil A., Castiglione M. et al. Prognostic impact of amenorrhoea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast cancer patients with axillary node involvement: results of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Trial VI // European Journal of Cancer. - 1998. -Vol. 34, №1. - P. 632-640.
17. Prowell T.M., Davidson N.E. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? // The Oncologist. - 2004. - Vol. 9, №4. - P. 507-517.
18. Robert N.J., Wang D., Cella S. et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen with ovarian ablation in premenopausal women with axillary node-negative receptor-positive breast cancer [abstract] // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2003. - Vol. 22, №5, A16. - P. 237.
19. Robert N.J., Wang M., Cella D. et al. Phase III comparison of tamoxifen vs tamoxifen with ovarian ablation in premenopausal women with axillary node negative, hormone receptor positive, breast cancer <=3 cm (INT 0142) [Internet] [abstract 16]. 39th ASCO Annual Meeting; 2003 May 31-Jun 3; Chicago (ILL). 2005 [cited 2007 May 23]: [31 slides]. Available from: http://www.asco.org/ portal/site/ASCO.
20. Roche H., Kerbrat P., Bonneterre J. et al. Complete hormonal blockade versus chemotherapy in pre-menopausal earlystage breast cancer patients (pts) with positive hormonereceptor (HR+) and 1 -3 node-positive (N+) tumor: results of the FASG 06 trial // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. - 2000. - Vol. 72a (abstract 279).
21. Roche H., Kerbrat P., Bonneterre J. et al. Complete hormonal blockade versus epirubicin-based chemotherapy in premenopausal, one to three node-positive, and hormone-receptor positive, early breast cancer patients: 7-year follow-up re-
suits of French Adjuvant Study Group 06 randomized trial // Annals of Oncology. - 2006. - Vol. 17, №3. - P. 1221-1227.
22. Scottish Cancer Trials Breast Group (1993). Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma: the Scottish trial. // Lancet. - Vol. 341, №8856. - P. 1293-1298.
23. Schmid P., Untch M., Kosse V. et al. Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The TABLE Study // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, №18. - P. 2509-2515.
24. Taylor C.W., Green S., Dalton W.S. et al. Multi centre randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptorpositive metastatic breast cancer: An intergroup study // Journal of Clinical Oncology. - 1998. - Vol. 16, №3. - P. 994-999.
25. Thomson C.S., Twelves C.J., Mallon E.A. et al. Adjuvant ovarian ablation vs. CMF chemotherapy in premenopausal breast cancer patients: trial update and impact of immunohistochemical assessment of ER status // The Breast. - 2002. -Vol. 11, №1. - P. 419-429.
26. von Minckwitz G., Graf E., Geberth M. et al. CMF versus goserelin as adjuvant therapy for node-negative, hormone-receptor-positive breast cancer in premenopausal patients: A randomized trial (GABG trial IV-A-93) // European Journal of Cancer. - 2006. - Vol. 42, №6. - P. 1780-1788.
27. Walshe J.M., Denduluri N., Swain S.M. Amenorrhea in premenopausal women after adjuvant chemotherapy for breast cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24, 36. - P. 57695779.
РЕЗЮМЕ
Значение супрессии функции яичников в лечении рака молочной железы у больных в пременопаузе
И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, Р.В. Любота, И.И. Любота
Гормонотерапия является старейшим методом системного лечения больных раком молочной железы. Существует несколько методов супрессии функции яичников: хирургическая, медикаментозная или лучевая кастрация. В настоящее время нет клинических исследований, целью которых является сравнение эффективности различных методов подавления функции яичников, поэтому априори считается, что различные методы абляции яичников являются одинаково эффективными. В данный обзор литературы включены 10 рандомизированных исследований с участием 11135 женщин в пременопаузе, больных раком молочной железы, у которых изучалась эффективность подавления функции яичников. Результаты этих исследований позволяют оптимизировать применение аблятивной гормонотерапии у больных раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, адъ-ювантная гормонотерапия, подавление функции яичников, пременопауза.
SUMMARY
Significance ovarian ablation in the treatment of breast cancer in premenopausal patients I. Schepotin, A. Zotov, R. Liubota, I. Liubota
Hormone therapy is the oldest method of systemic treatment of patients with breast cancer. There are several methods of ovarian ablation: surgery, medication or radiation castration. Currently, there are no clinical studies that aim to compare the effectiveness of different methods of ovarian ablation, so considered that different methods of ovarian ablation are equally effective. In this review included 10 randomized trials involving 11135 patients, which examined the effectiveness of the ovarian ablation in premenopausal women with breast cancer. The results of these studies allow to optimized the use of ovarian ablation in patients with breast cancer.
Key words: breast cancer, adjuvant hormonal therapy, ovarian ablation, premenopausal.
Дата надходження до редакцП 10.02.2013 p. КлЫнна ендокринолопя та ендокринна х^урпя 1(42) 2013
