CC BY
30
1.Б. Щепотш, О.С. Зотов, М.Ф. Ашкусько*, 1.1. Любота*, Р.В. Любота
1НДУКОВАНА ХШЮТЕРАШСЮ АМЕНОРЕЯ У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ: ОСНОВН1 МЕХАН1ЗМИ ТА Д1АГНОСТИЧН1 КРИТЕРП ПОРУШЕННЯ ФУНКЦП ЯСЧНИК1В
Нацюнальний медичний ушверситет ¡менг О. О. Богомольця *Кшвський мгський клшчний онкологгчний центр, Кшв
ВСТУП
Рак молочноТ залози (РМЗ) е одним ¡з найпоширешших онколог¡чниx захворювань в УкpаТн¡. За даними Нацюнального канцер-реестру УкраТни, стандартизований показник захво-pюваност¡ на РМЗ 2010 року становив 60,5 ви-падку на 100 тис. жЫочого населення [1]. Близь-ко 40% випадюв РМЗ д¡агностуються у жЫок у пpеменопауз¡ та 5% - у пацюнток в¡ком до 40 роюв. У 60% пацюнток у пpеменопауз¡ роз-виваеться гормонально залежний рак молочноТ залози (ГЗРМЗ), що вимагае призначення гормональноТ терапп (ГТ) [2]. Стандартом ГТ раку молочноТ залози у хворих у пpеменопауз¡ е призначення тамоксифену та/або пpигн¡чення функц¡Т яeчник¡в (ПФЯ) рюними методами (хи pуpг¡чний, променевий або медикаментозний) пюля ад'ювантноТ x¡м¡отеpап¡Т (АХТ) [15]. 1нду-кування аменореТ на ™ АХТ у хворих на РМЗ деяю автори розглядають як один ¡з метод¡в медикаментозного ПФЯ [6, 43]. 1ндукована х^ю-теpап¡eю аменорея (1ХТА), обумовлена токсичною дюю x¡м¡опpепаpат¡в на яечники, по сут¡, е вторинною аменореею. У низц¡ кл¡н¡чниx дослщ-жень доведено, що виникнення 1ХТА у хворих на ГЗРМЗ вком до 50 роюв значно пол¡пшуe прогноз переб^ захворювання [6, 39, 43]. Проте вщсутнють менстpуац¡Т на ™ проведеноТ ХТ не завжди е св¡дченням адекватного пpигн¡чення гормонпродукуючоТ функцп яeчник¡в ¡/або на-стання менопаузи. Тому в клнннм пpактиц¡ за виявлення 1ХТА у хворих на ГЗРМЗ необхщно проводити дифеpенц¡йну д^гностику м¡ж ¡нду-кованою x¡м¡отеpап¡eю менопаузою та первин-ною недостатн¡стю яечниюв, як¡ супроводжують-ся аменореею.
Первинна недостатн/сть яечниюв (ПНЯ) П1сля х'ш'ютерапп виникае внаслщок передчас-ного виснаження пула потенцмно функцюналь-них преморд^льних фол¡кул¡в (ПМФ) на тл¡ ХТ, що призводить до виникнення аменореТ та втра-
ти фертильностк Kл¡н¡чно ПНЯ проявляеться аменореею протягом останн¡x 3 мюя^в у ж¡нок до 40 роюв ¡з pан¡ше остаточно встановленим менструальним циклом, збтьшенням концентра-цп фолкулостимулюючого гормону (ФСГ) понад 40 МО/л ¡ зниженням концентpац¡Т естpад¡олу (Е2) менше в¡д 10 пг/мл, визначених двм з ¡н-тервалом в 1 мю. [11].
Iндукована х'ш'ютерап'юо аменорея (1ХТА) - це вщсутнють менструацм вщ 3 до 6 мю. на тл¡ приймання хмютерапи у ж¡нок, в яких були менструаци протягом останн¡x 12 мю. перед початком x¡м¡отеpап¡Т. Лабораторн показ-ники (ФСГ та Е2) за 1ХТА част¡ше за все не вщ-p¡зняються в¡д показниюв за ПНЯ. 1нтервал м¡ж початком ХТ ¡ виникненням аменореТ залежить вщ в¡ку пац¡eнток. У пац¡eнток вком до 40 pок¡в аменорея виникае через 6-12 мю. в¡д початку ХТ, а у старших жнок - через 2-4 мюяц [39].
Пременопауза - це перюд вщ перших по-рушень оваp¡ально-менстpуального циклу (ОМЦ), викликаних зниженням функц¡ональноТ активной яeчник¡в, до настання менопаузи. Ла-бораторними кpитеp¡ями пременопаузи е ршш ФСГ<40 МО/л та Е2>0 пг/мл.
Менопауза - це остання самостмна мен-стpуац¡я у житт¡ жнки. Настання природноТ менопаузи встановлюють ретроспективно за аменореТ, яка тривае 12 мюя^в. Лабораторними критертми менопаузи е p¡вн¡ ФСГ>40 МО/л та Е2<10 пг/мл [26].
У ц¡й пpац¡ розглянуто основн¡ патофююло-г¡чн¡ меxан¡зми виникнення 1ХТА, а також крите-p¡Т д¡агностики та клЫчне значення p¡зниx порушень овар^льно-менструального циклу у хворих на ГЗРМЗ у пременопаузк
ВПЛИВ ЦИТ0СТАТИЧН01 ТЕРАПП НА ФУНКЦ1Ю ЯСЧНИК1В
Вплив протипухлинноТ теpап¡Т на функц¡ю яeчник¡в залежить вщ в¡ку пац¡eнтки, протоколу
ХТ, тривалост\ та кумулятивно! дози цитостати-к\в. Цитостатична терап\я прискорюе природний процес стар\ння яечник\в внасл\док пошкодження стероТдпродукуючих кл\тин (гранульози та тека-кл\тин) \ викликае апоптоз преморд\альних фо-л\кул\в [11, 23, 34, 38].
Вк. Виражен\сть токсичного впливу цито-статик\в визначаеться к\льк\стю овоцит\в у яечниках. До настання природноТ менопаузи в яечниках в\дбуваеться ф\з\олог\чний апоптоз близько 90% овоцит\в, тобто к\льк\сть стероТдпродукуючих кл\тин залежить в\д в\ку ж\нки [21, 43]. Низка чинник\в, у тому числ\ \ ХТ, \ндукують апоптоз гормонпродукуючих кл\тин, тим самим зменшуючи Тх природний пул. 1ндуковане х\м\о-терап\ею пригн\чення функц\Т яечник\в, що кл\-н\чно проявляеться аменореею, може виклика-тися ц\лковитим або частковим виснаженням фол\кулярного апарату яечник\в. У результат\ це призведе до настання \ндуковано! х\м\отерап\ею менопаузи (1ХТМ) на тл\ повного виснаження або ПНЯ чи 1ХТА \з частковим виснаженням фол\ку-лярного пула яечник\в [9, 43]. Менструальний цикл, скор\ше за все, в\дновиться у молодих ж\нок \з б\льшим базальним пулом стероТдпродукуючих кл\тин. Кр\м того, введення цитоста-тик\в у фол\кул\нов\й фаз\ менструального циклу спричиняе б\льш виражену токсичну д\ю на яечники [16]. Також в\домо, що ж\нки, у яких спостер\гаеться ПНЯ або 1ХТА, мають п\двище-ний ризик передчасного настання менопаузи
пор\вняно з пац\ентками, у яких на тл\ ХТ про-довжуються менструац\Т. Виникнення ПНЯ та 1ХТА спостер\гаеться у 21-71% хворих на РМЗ в\ком до 40 рок\в та у 49-100% старших пац\ен-ток [8, 17]. Нараз\ не \снуе даних про к\льк\сть ж\нок, у яких настала 1ХТМ п\сля ПНЯ на тл\ ХТ та 1ХТА. Проте лабораторн\ показники овар\аль-ного резерву ж\нки (антимюллер\в гормон, \нг\-б\н В) можуть бути використаними для визна-чення необх\дност\ аблятивноТ гормонотерап\Т.
Протокол, дози та тривалють ХТ. Чутли-в\сть стероТдпродукуючих кл\тин яечник\в до р\зних цитостатик\в неоднакова. Розпод\л цито-статик\в залежно в\д здатност\ викликати аменорею у хворих на рак молочноТ залози наведено у таблиц\ 1. Найчаст\ше аменорея виникае у хворих, як\ отримують алк\луюч\ цитостатики, найр\дше - у хворих, як\ отримують антимета-бол\ти [21].
Циклофосфамщ-вмюн1 режими ХТ. Основним циклофосфам\д-вм\сним режимом ХТ у хворих на РМЗ е протокол CMF (циклофосфам\д по 100 мг/м2 перорально з 1-го по 14-й день, ме-тотрексат - 40 мг/м2 \ фторурацил - 600 мг/м2 внутр\шньовенно у 1-й \ 8-й дн\ кожн\ 4 тижн\). Частота виникнення аменореТ у пац\енток \з РМЗ, як\ отримують ад'ювантну ПХТ за протоколом CMF, коливаеться в\д 21% до 71% у ж\нок в\ком до 40 рок\в \ в\д 40% до 100% у старших пац\ен-ток [7, 14]. З\ зб\льшенням к\лькост\ цикл\в ПХТ за програмою CMF з 6 до 12 частота виникнен-
Таблиця 1
Ризик виникнення аменоре! на тл1 використання р1зних цитостатимв у хворих
на рак молочно! залози
Ризик виникнення аменореТ
Назва цитостатику
Високий ризик(>80% хворих)
Середшй ризик (20-80%)
Низький ризик (<20%)
Циклофосфам
1д1фосфамщ
Хлорамбуцил
Мелфалан
Прокарбазин
Тютепа
Цисплатин
Карбоплатин
Доксорубiцин
Епiрубiцин
Доцетаксел
Блеомщин
Дактиномiцин
Вiнкристин
Вiнбластин
Метотрексат
Меркаптопурин
5-флюоурацил
ня IXTA складала 62% i 75% вщповщно. У жнок bîkom до 45 poêiâ аменорея виникала у 31% ви-падюв тсля 6 ци^в CMF проти 52,3% випадюв у хворих, якi отримали 12 ци^в CMF. Проте у хворих вком понад 45 роюв IXTA виникала з однаковою частотою незалежно вiд кiлькостi циклiв XT i склала 97% пiсля 12 ци^в i 96% пiсля 6 ци^в [14]. Отже, у хворих на РМЗ вком понад 45 роюв збшьшення кiлькостi циклiв ПХТ за протоколом CMF з 6 до 12 не призведе до збшьшення частоти виникнення IXTA.
AHTpau,èêniH-BMicHi режими ХТ. Питання виникнення аменореТ у хворих на РМЗ на ™i ан-трациклн-вмюних пpотоколiв ХТ залишаеть-ся дискусiйним. Спершу J. Bines i спiвaвтоpи 1996 року повщомили про виникнення амено-реТ у 34% хворих тсля л^вання РМЗ за про-грамою АС (циклофосфaмiд - 600 мг/м2, док-соpубiцин - 60 мг/м2) [6]. По™, 2005 року, К. Pritcherd i спiвaвтоpи [31] опубл^вали ре-зультати дослiдження NCIC CTG MA5, в якому IXTA було зареестровано у 43% хворих, яким проведено 6 ци^в ад'ювантноТ ÏXT за протоколом CMF, та у 51% па^енток, якi отримали 6 ци^в ÏXT за програмою CEF (циклофосфа-мiд - 75 мг/м2 перорально з 1-го по 14-й день, етрубщин - 60 мг/м2 i фторурацил - 500 мг/м2 внутршньовенно у 1-й i 8-й ды кожы 3 тижы). Ui вiдмiнностi Miœ дослiджувaними групами були вipогiдними протягом 6 мю., проте не виявля-лися впродовж подальшого спостереження протягом 12 мю. Одним iз висновкiв цього дослщ-ження е те, що саме IXTA, а не ПНЯ полтшуе вщдалеы результати лiкування хворих на ГЗРМЗ [31]. Частота виникнення та тривалють амено-реТ була бшьшою у хворих, якi отримували XT за протоколом CMF i CEF (що пов'язано з бшьшою кумулятивною дозою циклофосфамщу), по-piвняно з хворими, яких л^вали за протоколом AC.
TaêcaH-BMicHi режими ХТ. Дан про виникнення IXTA на ™i застосування таксан-вмюних pежимiв XT е суперечливими, що пов'язано з неможливютю проведення оцшки iстинного впливу тaксaнiв на функцю яeчникiв через застосування Тх одночасно або послiдовно з цик-лофосфaмiдом та aнтpaциклiнaми. Taê, у дослщ-женнi BCIRG 001 IXTA зареестровано у 51,4% хворих, як отримали 6 ци^в AПXT за протоколом TAC (доцетаксел - 75 мг/м2, доксорубщин -50 мг/м2 i циклофосфамщ - 500 мг/м2 внутрш-ньовенно кожы 3 тижы) та у 32,8% пащенток,
як отримали 6 ци^в FAC (циклофосфaмiд -500 мг/м2, доксорубщин - 50 мг/м2 i фторурацил - 500 мг/м2 внутршньовенно кожы 3 тиж-Hi), a IXTM виникла у 47% хворих iз групи TAC та у 30% пащенток iз групи FAC [22]. У дослужены FNLCC PACS 01 ПНЯ зареестровано з однаковою частотою (93% проти 92,8%) у хворих, як отримували 6 ци^в AПXT за протоколом FEC (циклофосфамщ - 500 мг/м2, етрубщин - 100 мг/м2 i фторурацил - 500 мг/м2 внут-ршньовенно кожы 3 тижы) або 3 цикли FEC iз наступним проведенням 3 ци^в доцетакселу -100 мг/м2 внутршньовенно кожы 3 тижы. Частота вщновлення менструацм протягом 1 року тсля XT склала 23,7% у грут 6FEC проти 35% у грут 3FEC/3D [5, 32].
МЕХАН13МИ ТОКСИЧНОГО ВПЛИВУ ЦИТОСТАТИК1В НА ЯСЧНИКИ
В o^oâi патогенезу токсичного впливу хiмiо-терапп на яечники лежить викликане дieю ци-тостaтикiв виснаження овapiaльного резерву (ОР), що призводить до виникнення ПНЯ або IXTA. Видшяють декшька мехaнiзмiв, якi лежать в o^oâi iндуковaноï хiмiотеpaпieю гонадоток-сичностi, а саме: пряма гонадотоксичысть, ова-piaльнa токсичнiсть внaслiдок гострого судин-ного нсульту, оксидативний стрес [12].
Пряму гонадотоксичысть хiмiотеpaпiï обумовлено здaтнiстю цитостатиюв викликати апоптоз стероТдпродукуючих клiтин. У передкли нiчних дослiдженнях описано морфолопчы по-рушення будови яeчникiв пщ дieю в основному aлкiлуючих цитостатиюв, якi характеризуються некрозом ПМФ i кл™н гранульози. Зменшення кiлькостi ПМФ залежить вiд дози цитостатику [25]. KpiM aлкiлуючих пpепapaтiв, пряма гонадотоксичысть притаманна антрациклновим ан-тибютикам.
У декiлькох дослiдженнях виявлено гостре зменшення кровоб^ у судинах яечниюв на тлi введення доксоpубiцину, що морфолопчно проявлялось деструктивними змЫами у кaпiляpaх i фiбpозом у корковому 0iapi яeчникiв. Феномен овapiaльноï токсичностi внaслiдок гострого су-динного шсульту характерний виключно для доксорубщину [4, 24, 28].
Дан про нщацш оксидативного стресу ци-тостатиками або опромненням отримано на мишиних моделях. Uиклофосфaмiд викликае оксидативний стрес у кл™нах гранульози до-зршого фолiкулa за рахунок свого активного
метабол^у 4-гщроксициклофосфамщу (4НС), який утворюеться пюля окисления цитохрому Р450. 4НС переходить в активний метабол^, який призводить до зменшення кшькост глута-тюну - головного антиоксиданту - та збтьшен-ня активних форм кисню, що стимулюе апоптоз у кл1тинах гранульози [10, 40].
ОЦ1НКА ФУНКЦ10НАЛЬН01 АКТИВНОСТ1 ЯСЧНИК1В П1СЛЯ Х1М10ТЕРАПП
Функцюнальна активнють яечниюв пюля АПХТ у хворих на РМЗ репродуктивного вку мае принципове клшнне значення для визначення тактики антигормональноТ терапп за ГЗРМЗ та оцнки так званого репродуктивного потенц1алу хворих пюля хЫотерапп. Таю клшнш ознаки, як вк, вегето-судинн розлади, ол^о- та аменорея е сурогатними показниками менопаузного статусу пацюнтки та мають розцнюватись лкарем лише як показання для бшьш детального вив-чення функцюнальноТ активност яечниюв та овар^льного резерву [29, 30, 36]. Основы д1аг-ностичн критерп ПНЯ, 1ХТА пременопаузи та менопаузи наведено вище.
Для оцнки ОР використовують таю методи: визначення ктькост антральних фол1кул1в (КАФ), концентраци ¡нпбЫу В, антимюллер^ого гормону, ФСГ та Е2 у кров¡.
К¡льк¡сть антральних фолкулш (з 1-го по 4-й день ОМЦ) корелюе ¡з загальним числом пре-морд¡альних фол¡кул¡в в яечниках, що визначае репродуктивний в¡к жЫки. Визначення КАФ е одним ¡з найнад¡йн¡ших ультразвукових тест¡в для визначення ОР ¡ в¡ку настання менопаузи. У таб-лиц¡ 2 наведено дан щодо визначення репродуктивного потенц^лу ж¡нки залежно вщ КАФ [20].
Зб¡льшення концентрац¡Т ФСГ е ознакою репродуктивного стар¡ння. Поступове збтьшен-ня р¡вня ФСГ у раннм фол¡кул¡нов¡й фаз¡ свщ-чить про зниження фертильност ж¡нки та настання менопаузи приблизно через 10 роюв. Рюень ФСГ<20 МО/л на 3-й день ОМЦ вказуе на пременопаузний стан жнки та збереження
Визначення репродуктивного потенщалу жшки
фертильност¡. Концентрац¡я ФСГ>30 МО/л пщ-тверджуе пременопаузний стан ж¡нки та практично цшковиту втрату фертильност, а р¡вень ФСГ>40 МО/л свщчить про настання менопаузи та повну втрату фертильност [42].
Посл¡довне зниження концентраци Е2 у кро-в¡ (<20 пг/мл) вказуе на пременопаузний стан жЫки, поступову втрату фертильност та на настання менопаузи за р^ня Е2<10 пг/мл [13].
1нпбш В - це продукт преантральних фоли кул¡в, тому його концентрацт в¡дображаe фоли кулярний резерв яечниюв. Основною функц¡eю ¡нг¡б¡ну В е пригн¡чення секрец¡Т ФСГ ппофгёом. Зменшення сироваткового р¡вня ¡нг¡б¡ну В ниж-че в¡д 40 пг/мл вщбуваеться приблизно за 4 роки перед настанням менопаузи. 1нпбЫ В е найн-формативн¡шим маркером функцюнальноТ активной яeчник¡в, що обумовлено його зв'яз-ком ¡з дозр^аючими фол¡кулами. Концентрац¡я ¡нг¡б¡ну В залежить вщ функцюнальноТ активност¡ яeчник¡в протягом ОМЦ, тому, скорее за все, приймання тамоксифену не буде впливати на його концентрацю [35, 37].
Антимюллер^ гормон (АМГ) продукуеться гранульозними кл^инами яeчник¡в, бере участь у регуляцп фол¡кулогенезу шляхом пригн¡чення ФСГ-залежного росту та селекцп преантральних ¡ невеликих антральних фол¡кул¡в. Концен-трац¡я АМГ не залежить вщ р¡вня ФСГ ¡ залиша-еться сталою протягом ОМЦ [41]. Зниження р^ня АМГ (<1 нг/мл) спостер^аеться з¡ змен-шенням к¡лькост¡ первинних фолкулю. Резуль-тати досл¡дження АМГ у здорових жнок показали, що його рюень досяг значень, менших в¡д 1 нг/мл, за 5 роюв перед настанням менопаузи, тод¡ як р¡вень Е2 у тих же жнок почав знижува-тися лише за 2 роки перед менопаузою [35]. Рюень АМГ е найб¡льш в¡рог¡дним маркером ОР, оскшьки напряму корелюе з КАФ [19].
Нараз¡ КАФ, АМГ та ¡нпбн В можна вважати найбшьш над¡йними маркерами для оц¡нки ова-р¡ального резерву та фертильност¡ у хворих на РМЗ. Крм того, р^ень АМГ можна розглядати
Таблиця 2
залежно вщ кшькост антральних фол1кул1в
КАФ (у кожному яечнику)
20 15
10
Середня кiлькiсть рокiв перед зачаттям останньоТ дитини
14,8
9,3
4,2
Середня кшьюсть ромв перед менопаузою
24 18,4
12,9
7,3
як досить в1ропдний критерм для визначення IXTM у хворих на ГЗРМЗ [3].
ОБГОВОРЕННЯ
Виникнення аменореТ у хворих на РМЗ внас-лщок токсичного впливу х1м1отерап1Т на яечники не завжди е свщченням адекватного пригычен-ня гормонпродукуючоТ функцп яечниюв i/або настання менопаузи. У кл^чних дослiдженнях також доведено, що IXTA не може розглядатися як показник репродуктивного потен^алу хворих на РМЗ, яю отримують тамоксифен пюля АПХТ, а вiдновлення менструацiй не завжди свщчить про вiдновлення фертильност [18]. Ймовiрнiсть вiдновлення функцiТ яечниюв залежить вiд вiку пацieнтки на момент встановлення дiагнозу та протоколу хiмiотерапiТ. Hатомiсть ндивщуаль-ний ризик виникнення IXTM спрогнозувати досить важко. Оцнка ОР перед початком i пiсля проведення хiмiотерапiТ може допомогти ви-значити ризик виникнення IXTM [27, 33]. Стан стероТдпродукуючоТ функцп яечниюв разом iз вком пацieнтки мае принципове значення для визначення тактики гормонотерапп хворих на ГЗРМЗ (рис. 1).
Хворим вком до 40 роюв з IXTA необхщно призначати тамоксифен i/або пригычення функцп яечниюв (хiрургiчна або променева абля^я, агонiсти ГнРГ) [15, 26]. У хворих на ГЗРМЗ iз аменореею вiком вiд 41 до 50 роюв пiсля хiмiо-
Рис. 1. Тактика гормонотерапп у пременопаузних хворих на ГЗРМЗ з 1ХТА.
терапп необхiдно дослiдити рiвень ФСГ та Е2 у сироватц кровi для визначення настання менопаузи. За пременопаузних рiвнiв ФСГ та Е2 до-цiльно призначати тамоксифен i/або пригычення функцп яечниюв, а за виявлення менопауз-них рiвнiв гормонiв рекомендуеться додаткове визначення АМГ для оцнки оварiального резерву. За концентрацiТ АМГ>1 нг/мл призначають тамоксифен i/або пригычення функци яeчникiв, у разi виявлення АМГ<1 нг/мл можливо призна-чення iнгiбiторiв ароматази з перiодичним мо-нiторингом рiвнiв ФСГ та Е2 (кожы 4 мiс.). За умов виникнення IXTA у хворих на ГЗРМЗ вком понад 50 роюв тактика дообстеження та л^-вання е такою ж, як i для хворих вком 41-50 роюв [3].
Слщ наголосити, що IXTA - це сурогатний критерм функцюнально'Т активностi яeчникiв, вона може бути тимчасовою та оборотною, над-то у па^енток вiком до 40 рокiв. ^м того, жш-ки з IXTA можуть завагiтнiти, адже овуляцiя може вщбуватися навiть на тлi аменореТ, тому жнки мають бути пронформоваы про необхiднiсть контрацепцiТ [42].
Л1ТЕРАТУРА
1. Бюлетень Нацюнального канцер-реестру № 12 -"Рак в УкраМ, 2010-2011", Кшв, 2013.
2. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Любота Р.В., Ани-кусько Н.Ф., Любота И.И. Молекулярные типы рака грудной железы, установленные на основе иммуногистохимических маркеров: клини-ко-биологические особенности и прогноз течения // Клиническая онкология. - 2012. -Т. 4, №8. - С. 1-4.
3. Anderson R.A., Cameron D.A. Pretreament serum anti-Mullerian hormone predicts long-term ovarian function and bone mass after chemotherapy for early breast cancer // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 96, №5. - Р. 1336-1343.
4. Ben-Aharon I., Bar-Joseph H., Tzarfaty G. et al. Doxorubicin-induced ovarian toxicity // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2010. - Vol. 4, №1. - P. 8-20.
5. Berliere M., Dalenc F., Malingret N. et al. Incidence of reversible amenorrhea in women with breast cancer undergoing adjuvant anthracyclin-based chemotherapy with or without docetaxel // BMC Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 56-62.
6. Bines J., Oleske D.M., Cobleigh M.A. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer // Journal of Clinical Oncology. - 1998. - Vol. 14, № 6. -P. 1718-1729.
7. Bonadonna G., Moliterni A., Zambetti M et al. 30
years' follow-up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer // BMJ. -2005. - Vol. 330, №10. - P. 217-220.
8. Brougham M.F., Crofton P.M., Johnson E.J. et al. Anti-Mullerian hormone is a marker of gona-dotoxicity in pre- and postpubertal girls treated for cancer: a prospective study // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2012. -Vol. 97, №5. - P. 2059-2067.
9. Del Mastro L., Giraudi S., Levaggi A., Pronzato P. Medical approaches to preservation of fertility in female cancer patients // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2011. - Vol. 12, №2. - P. 387396.
10. Devine P.J., Perreault S.D., Luderer U. Roles of reactive oxygen species and antioxidants in ovarian toxicity // Biology of Reproduction. - 2012. -Vol. 86 2. - P. 1-10.
11. De Vos M., Devroey P., Fauser B. Primary ovarian insufficiency // Lancet. - 2010. - Vol. 376. -P. 911-920.
12. Domingo J., Guillen V., Ayllon Y. et al. Ovarian response to controlled ovarian hyperstimulation in cancer patients is diminished even before oncological treatment // Fertility and Sterility. - 2012. -Vol. 97, №3. - P. 930-934.
13. Gracia C.R., Sammel M.D., Freeman E.W. et al. Defining menopause status: creation of a new definition to identify the early changes of the menopausal transition. // Menopause. - 2005. -Vol. 12, №2. - P. 128-135.
14. Goldhirsch A., GelberR., Castiglione M. The magnitude of endocrine effects of adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer patients: the international breast cancer study group // Ann Onco1. - 1990. - Vol. 9, №1. - P. 183-188.
15. Goldhirsh A., Wood W.C., Coates A.S. and Panel members. Strategies for subtypes - dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer // Annals of Oncology. - 2011. - Vol. 22, №3. - P. 17361747.
16. Goodwin P.J., Pritchard K.I., Trudeau M., Hood N. Risk of menopause during the first year after breast cancer diagnosis // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17, №4. - P. 2365-2370.
17. Johnson J., Canning J., Kaneko T., Pru J.K., Tilly J.L. Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary // Nature. -2004. - Vol. 28, №4. - P. 145-150.
18. Kelsey T. W., Wallace W.H. Human ovarian reserve from conception to menopause // PLoS ONE. -2010. - Vol. 5, №1. - P. 1-9.
19. La Marca A., Broekmans F.J., Volpe A. et al. Anti-Mullerian hormone (AMH): what do we still need to know? // Human Reproduction. - 2009. -Vol. 24, 9. - P. 2264-2275.
20. Lambalk C.B., van Disseldorp J., de Koning C.H., Broekmans F.J. Testing ovarian reserve to pre-
dict age at menopause // Maturitas. - 2009. -Vol. 63, №4. - P. 280-291.
21. Lee S., Kil W.J., Chun M. et al. Chemotherapy-related amenorrhea in premenopausal women with breast cancer // Menopause. - 2009. - Vol. 16, №1. - P. 98-103.
22. Martin M., Pienkowski T., Mackey J. et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, 22. -P. 2302-2312.
23. Meirow D., Biederman H., Anderson R.A., Wallace W.H. Toxicity of chemotherapy and radiation on female reproduction // Clinical Obstetrics and Gy-necology. - 2010. - Vol. 53, №4. - P. 727-739.
24. Meirow D., Dor J., Kaufman B. et al. Cortical fib-rosis and blood-vessels damage in human ovaries exposed to chemotherapy. Potential mechanisms of ovarian injury // Human Reproduction. -2007. - Vol. 22, №2. - P. 1626-1633.
25. Meirow D., Lewis H., Nugent D., Epstein M. Sub-clinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool // Human Reproduction. - 1999. - Vol. 14, №1. -P. 1903-1907.
26. National Comprehensive Cancer Network - Breast Cancer Guidelines 2011 // www.nccn.org, accessed June. - 2011.
27. Oktay K., Oktem O., Reh A., Vahdat L. Measuring the impact of chemotherapy on fertility in women with breast cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24, 24. - P. 4044-4046.
28. Oktem O., Oktay K. Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromal function // Cancer. - 2007. -Vol. 110, №10. - P. 2222-2229.
29. Partridge A., Gelber S., Peppercorn J. et al. Fertility and menopausal outcomes in young breast cancer survivors // Clin Breast Cancer. - 2008. -Vol. 8, 1. - P. 65-69.
30. Partridge A., Ruddy K., Gelber S. et al. Ovarian reserve in women who remain premenopausal after chemotherapy for early stage breast cancer // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 94, №2. -P. 638-644.
31. Pritchard K., Levine M., Bramwell V. et al. A randomized trial comparing CEF to CMF in preme-nopausal women with node positive breast cancer. update of NCIC CGT MA5 (national cancer institute of Canada clinical trials group trial MA5) // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, №22. -P. 5166-5170.
32. Roche H., Fumoleau P., Spielmann M. et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 trial // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, №36. - P. 5664-5671.
33. Rosendahl M., Andersen C.Y., La Cour Freiesleben N. et al. Dynamics and mechanisms of chemotherapy-induced ovarian follicular depletion in
women of fertile age // Fertility and Sterility. -2010. - Vol. 94, №1. - P. 156-166.
34. Schover L.R. Premature ovarian failure and its consequences: vasomotor symptoms, sexuality, and fertility // Journal of Clinical Oncology. - 2008. -Vol. 26, №5. - P. 753-758.
35. Sowers M.R., Eyvazzadeh A.D., McConnell D. et al. Anti-Mullerian hormone and inhibin B in ovarian aging and the menopause transition // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2008. -Vol. 93, 1. - P. 3478-3483.
36. Su H. Measuring ovarian function in young cancer survivors // Minerva Endocrinol. - 2010. -Vol. 35, 4. - P. 259-270.
37. Su H.I., Sammel M.D., Green J. AntiMullerian hormone and inhibin B are hormone measures of ovarian function in late reproductive-aged breast cancer survivors // Cancer. - 2010. - Vol. 116,
3. - P. 592-599.
38. Sukumvanich P., Case L.D., van Zee K. et al. Incidence and time course of bleeding after long-term amenorrhea after breast cancer treatment: a prospective study // Cancer. - 2010. - Vol. 116, №13. - P. 3102-3111.
39. Swain S.M., Jeong J.H., Geyer C.E. Jr. et al. Longer therapy, iatrogenic amenorrhea, and survival in early breast cancer // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 362, №22. - P. 2053-2065.
40. Tsai-Turton M., Luong B.T., Tan Y., Luderer U. Cyclophosphamide induced apoptosis in COV434 human granulosa cells involves oxidative stress and glutathione depletion // Toxicological Sciences. - 2007. - Vol. 98, 3. - P. 216-230.
41. van Disseldorp J., Faddy M.J., Themmen A.P. Relationship of serum antiMu?llerian hormone concentration to age at menopause // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2008. -Vol. 93, №1. - P. 2129-2134.
42. van Montfrans J.M., Hoek A., van Hooff M.H. Predictive value of basal follicle-stimulating hormone concentrations in a general subfertility population // Fertility and Sterility. - 2000. - Vol. 74, №1. -P. 97-103.
43. Walshe J.M., Denduluri N., Swain S.M. Amenorrhea in premenopausal women after adjuvant chemotherapy for breast cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24, №36. - P. 5769-5779.
РЕЗЮМЕ
Индуцированная химиотерапией аменорея у больных раком молочной железы: основные механизмы и диагностические критерии нарушения функции яичников И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, М.Ф. Аникусько, И.И. Любота, Р.В. Любота
Достижение аменореи на фоне химиотерапии у больных раком молочной железы некоторые авторы
рассматривают как один из методов медикаментозного подавления функции яичников. Индуцированная химиотерапией аменорея обусловлена токсическим действием химиопрепаратов на яичники. Ее возникновение зависит от возраста пациентки, протокола и продолжительности XT, а также кумулятивной дозы химиопрепаратов. Индуцированная химиотерапией аменорея возникает у 70% женщин в пременопаузе, у 40% больных PMX в возрасте до 40 лет и у 90% старших женщин. В ряде клинических исследований доказано, что возникновение аменореи на фоне химиотерапии у больных с гормонально зависимым раком молочной железы в возрасте до 50 лет улучшает показатели выживаемости. Однако отсутствие менструации вследствие проводимой химиотерапии не всегда является свидетельством адекватного угнетения гормонпродуци-рующей функции яичников и/или наступления менопаузы. В обзоре рассмотрены основные патофизиологические механизмы возникновения индуцированной химиотерапией аменореи, а также критерии диагностики и клиническое значение различных нарушений овариально-менструального цикла у пременопаузальных больных раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, индуцированная химиотерапией аменорея, диагностические критерии.
SUMMARY
Chemotherapy-induced amenorrhea in patients with breast cancer: basic mechanisms and diagnostic criteria of ovarian dysfunction I. Shchepotin, A. Zotov, M. Anikusko, I. Lyubota, R. Lyubota
Occurrence of amenorrhea during chemotherapy in patients with breast cancer, some authors regard as a method of drug suppression of ovarian function. Chemotherapy-induced amenorrhea, due to the toxic effect of chemotherapy on the ovaries. Its appearance depends on the age of the patient, and the duration of chemotherapy protocol, as well as the cumulative dose of chemotherapy. Chemotherapy-induced amenorrhea occurs in 70% of premenopausal women, 40% of patients with breast cancer before age 40 years and 90% of women over 40. Several clinical trials show that the occurrence of amenorrhea during chemotherapy in patients with hormone-dependent breast cancer before age 50 improves survival. However, the absence of menstruation due to chemotherapy is not always an indication of adequate suppression of hormone-producing function of the ovaries and / or the onset of menopause. In this revue the main physiological mechanisms of chemotherapy-induced amenorrhea, as well as criteria for the diagnosis and clinical significance of various disorders of ovarian-menstrual cycle in premenopausal patients with breast cancer are discussed.
Key words: breast cancer, chemotherapy-induced amenorrhea, the diagnostic criteria.
Дата надходження до редакцП 21.03.2013 p.
