CC BY
20
1.Б. Щепотш, О.С. Зотов, М.Ф. Ашкусько*, I.I. Любота*, Р.В. Любота
ПЕРЕДОПЕРАЦ1ЙНА ГОРМОНАЛЬНА ТЕРАП1Я М1СЦЕВО ПОШИРЕНОГО РАКУ МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ
Нацюнальний медичний ушверситет ¡менг О.О. Богомольця *Кшвський мгський клшчний онкологгчний центр, Кшв
ВСТУП
Гормональна тератя (ГТ, антигормональна тератя) е важливим методом лкування хворих на гормонозалежний рак молочноТ залози (РМЗ) i полягае в нейтрал1зац1Т р1зними методами (xi-рурпчний, променевий, медикаментозний) негативного впливу гормотв на розвиток та/або прогресування гормонозалежних пухлин.
За визначенням G.N. Hortobagyi [10, 23], до мюцево поширеного РМЗ належать:
1) пухлини великих розмiрiв - понад 5 см у найбшьшому вимiрi, або пухлини менших роз-мiрiв, якi займають бiльшу частину маленькоТ молочноТ залози;
2) пухлини будь-якого розмiру, якi поширю-ються на шюру молочноТ залози, викликаючи виразки, набряк, або супроводжуються появою сателтв у шкiрi молочноТ залози;
3) пухлини будь-яких розмiрiв iз прямим по-ширенням на грудну стнку (ребра, мiжребернi м'язи, переднiй зубчастий м'яз), крiм грудних м,язiв;
4) пухлини будь-яких розмiрiв, якi супроводжуються метастазами в рухомих або фксова-них один до одного або до нших структур пах-вових лiмфатичниx вузлах на боц ураження;
5) пухлини будь-яких розмiрiв, якi супроводжуються метастазами у внутршньогрудних або надключичних лiмфатичниx вузлах на боц ура-ження.
За даними Нацюнального канцер-реестру УкраТни, 2009 року 14,3% хворих на рак молочноТ залози вперше звернулися по медичну до-помогу, маючи III стадш захворювання (T3N1M0, T0-3N2-3M0, T4N0-3M0), i близько 25% хворих iз II стадieю захворювання, яка вщповщае кри-терiям мiсцево поширеного (МП) РМЗ [1]. Тактика лкування, вщповщно до рекомендацiй The Systemic Therapy Focus Group (BHGI - Breast Health Global Initiative Summit, Будапешт, Угор-щина, 2007), за МП РМЗ включае, як правило, 3 компоненти: передоперацмний (системна xi-
мютератя та/або гормонотерапiя), оперативний ^зного характеру радикальнi операцiТ) та по-операцiйний (променева, системна медикамен-тозна тератя або Тх поеднання з обов'язковим включенням антигормональних препаратiв за наявност рецепторiв до естрогенiв (РЕ) у пух-линi) [2, 15].
За рiзними даними, показники 5^чного ви-живання у цiй грут хворих залежно вiд схеми проведеного лкування коливаються вiд 40% до 80% [7].
Iсторiя гормональноТ терапп РМЗ налiчуe понад 100 роюв. 1Т початок пов'язують iз праця-ми шотландського xiрурга G. Beatson [3, 8], який 1896 року опублкував данi успiшного лiкування 3 iз 10 прооперованих ним жнок, хворих на по-ширений РМЗ, яким було проведено двобiчну оварiектомiю. Гiпотеза про ефективнiсть запро-понованого Beatson л^вання ^рунтувалася на особливостях лактацп в овець. Biн ЫтуТ'тивно дiйшов висновку про iснування "гуморального" контролю одного органа (молочноТ залози) н-шим (яечниками). Вже значно тзыше було ви-значено патогенетичну роль естрогенiв у виник-нены РМЗ [3, 5]. 1900 року було опублковано клiнiчне повiдомлення S. Boyd (лкарня Черiнг Крос, Лондон, Велика Бритаыя) про ефектив-ысть двобiчноТ оварiектомiТ за РМЗ приблизно у кожноТ третьоТ (37%) хвороТ [9]. Незважаючи на низьку ефективнють, xiрургiчну кастрацiю досить часто виконували на початку стол^тя, надто за поширеного РМЗ. Як альтернативу xi-рурпчнм кастрацiТ хворих на РМЗ 1922 року в кл^чну практику було впроваджено променеву кастрацiю. Проте у зв'язку з недосконалiстю техычного забезпечення та методик промене-воТ терапiТ того часу цей метод впливу на яеч-ники та Тх здатнють продукувати естрогени по-ступався xiрургiчнiй оварiектомiТ.
Встановлення ролi надниркових залоз i гi-пофiза у синтезi естрогенiв привело до впро-вадження нових пiдxодiв до гормональноТ тера-
mí РМЗ. C. Hygginsom i ствавт. 1940 року впер-ше рекомендували виконання бiлатеральноí ад-реналектомп пiсля оварiектомií. А на початку 50-х роюв R. Juft i ствавт. запропонували вико-нувати гiпофiзектомiю у хворих на поширений РМЗ. Xiрургiчна ендокринна терапiя досить активно використовувалася 50-ми роками XX ст., натомють таю методи, як адреналектомiя [3, 4, 19, 20] i гiпофiзектомiя [3, 5, 7] не знайшли широкого застосування через обмежений за три-валютю ефект i високу частоту ускладнень. На даний час хiрургiчнi адренал- i гiпофiзектомií становлять лише юторичний iнтерес.
Поряд iз профiлактичними хiрургiчними втру-чаннями як гормональну тератю у першiй половинi XX ст. використовували рiзнi медика-ментознi засоби. Спершу з цieю метою використовували андрогени, зокрема, тестостерон (P. Ubrich, 1939 р.), i синтетичш естрогени (A. Haddou, 1944 р.), а з 1951 р. основне мюце в л^ваны раку молочное залози посiли прогес-тини. Накопичен на той час данi беззаперечно свщчили про вплив естрогенiв на виникнення та прогресування раку молочно!' залози. Проте незрозумшою залишалась низька ефективнють гормонотерапií у хворих на РМЗ. Переломною подieю в розвитку гормональноí терапií РМЗ стало вщкриття E. Jensen i H. Jacobson: 1962 року вони синтезували радюактивний естрадюл. За його допомогою вперше вдалося визначити рецептори до естрогешв (РЕ) у тканинах-мше-нях i (х рiвень. Наявнiсть рецепторiв до естро-генiв та íх юлькють вказували на гормоночутли-вiсть пухлин, у тому чи^ РМЗ, i визначали ефективнють гормонотерапй [16, 17]. Згодом поряд iз визначенням РЕ стали використовувати та-кож визначення рецепторiв до прогестерону (РП), якi е першою необхiдною ланкою реакцп клiтини на прогестини та визначають íí чутли-вiсть до вщповщних препаратiв. 1974 року ре-зультати перших клiнiчних спостережень прямо)' залежност ефективностi гормонотерапй' РМЗ вщ наявностi у пухлинi рецепторiв до ес-трогенiв було оприлюднено на науковм конфе-ренцií, оргаызоваый Нацiональним iнститутом раку США (Бетезда, Мерiленд). Пiдсумки цieí конференцií мали величезний резонанс, i ба-гатьма дослщниками конференцiя розглядаеться як поворотний етап у розробц принципiв лку-вання РМЗ [25]. Представленi дан були бiльш нiж переконливими: протипухлинний ефект ова-рiектомií зареестровано у 60% хворих iз пухли-
нами, що мiстять рецептори до естрогеыв (РЕ+ пухлини), i лише у 10% випадюв - за пухлин, що не мютять рецепторiв до естрогеыв (РП+ пух-лини). З цього моменту подальшi устхи гормонотерапи раку молочное залози пов'язано iз за-стосуванням ендокринних препаралв системное дií, до яких належать антиестрогени, прогестини, Ыпб^ори ароматази (1А), а також агонiсти гонадотропiн-рилiзинг гормону (ГнРГ) [3, 18].
Неоад'ювантна гормонотерашя
1957 року Kennedy B.J. i ствавт. опублку-вали результати л^вання 27 пацieнток вiком вщ 50 до 80 рокiв (середый вiк 65,8±1,7 року) з первинно неоперабельним РМЗ, як перед опе-рацieю як гормонотерапiю отримували дiетил-бестрол. Усiм хворим вдалося виконати опе-ративне втручання, проте загальне 5^чне виживання хворих склало 15% [22].
Неоад'ювантна хiмiотерапiя почала широко застосовуватися у л^ваны хворих iз мiсцево поширеним раком молочноí залози на початку 70-х роюв XX стол^тя. Метою проведення нео-ад'ювантноС хiмiотерапií було зменшення розмi-рiв первинноí пухлини та збiльшення загально-го виживання хворих. Сьогоднi завданнями нео-ад'ювантного медикаментозного лiкування е вплив на мiкрометастази, зменшення розмiру пухлини та обсягу хiрургiчного втручання (до функцюнально вигiдних i органозбер^аючих ва-рiантiв), визначення iндивiдуальноí чутливос^ пухлини до застосованих протипухлинних пре-паратiв.
Розвиток передоперацiйноí гормонотерапй' РМЗ пов'язано з дослщженнями, спрямовани-ми на вивчення ролi тамоксифену як альтерна-тиви хiрургiчному лiкуванню. У неконтрольова-них клiнiчних дослiдженнях (Preece P.E. i спiвавт., Helleberg A. i ствавт., Bradbeer J. i ствавт., Allan S.G. i ствавт.), результати яких було опубли ковано 80-ми роками XX стол^тя, доведено ефективнють тамоксифену за МП РМЗ у хворих похилого в^, яким через супуты захворювання радикальне хiрургiчне втручання було протипо-казано. Проте у цих дослщженнях ефективнють тамоксифену порiвнювали з ефективнютю не-радикальних (широка резек^я, туморектомiя) хiрургiчних втручань. Oтриманi результати стали пщфунтям для проведення рандомiзованих дослщжень. 1991 року було опублiковано результати дослщження CRC (Cancer Research Compaign). У ньому взяли участь 380 жнок ви ком понад 70 роюв, яких рандомiзували у двi
групи. В однм rpyni хворим виконували ради-кальн опepативнi втручання, в шшм пацieнтки приймали тамоксифен у щодeннiй ä03i 40 мг. Meдiана спостереження склала 34 Mic., не було вiдзначeно значущих вщмнностей у загальному виживаннi та якост життя хворих цих двох груп, натомють на тлi приймання тамоксифену за-реестровано бiльший piвeнь мюцевих рециди-вiв (23% проти 8%) (Bates T. i ствавт., 1991). Aналiз peзyльтатiв цих доcлiджeнь показав без-пepcпeктивнicть гоpмонотepапiï PM3 тамокси-феном як cамоcтiйного методу нав^ь у хворих похилого вiкy. Xipypгiчнe втручання залишаеть-ся основним методом лкування, проте не га-рантуе одужання через приховану cиcтeмнicть захворювання та вимагае доповнення систем-ним протипухлинним лкуванням: хiмiотepапieю та/або гормонотератею.
У доcлiджeннi, проведеному Dixon J.M. i ствавт. (2001), поpiвнювали три групи па^енток, якi отримували як неоад'ювантну ГТ тамоксифен 20 мг щодня 3 мю. (65 хворих), летрозол (фемару) по 2,5 мг або 10 мг щодня також 3 мю. (24 хворих) i анастрозол (аpiмiдeкc) по 1 мг або 10 мг на добу протягом 3 мю. (17 хворих). yci хвоpi були в постменопауз^ мали великих роз-мipiв (понад 5 см) операбельн пухлини та ви-сокий вмют PE (понад 20 фмоль/мг бшка). Через 3 мic. нeоад,ювантноï гормонотерапп в гpyпi тамоксифену виявилося можливим вико-нати оpганозбepiгаючy опepацiю у 38 (58%) хво-
рих, в rpyni летрозолу - в ycix oci6 i в rpyni анас-трозолу - у 16 (94%) хворих. У цшому в даному дocлiдженнi об'ективну вiдnoвiдь cnocтеpirали у 92% хворих i3 РЕ+ мюцево поширеним РМЗ.
Праця Dixon J.M. Ыщювала наcтynнi рандо-мiзoванi Knim4m дocлiдження ефективнocтi пе-pедonеpацiйнoro лкування iнriбiтopами арома-тази (летрозол, анастрозол) nopiвнянo з анти-еcтporенами (тамотеифен) у хворих на РМЗ у nocтменonаyзi з РЕ+/ПР+ nyxлинами для дocяr-нення nocтавлениx nеpед неоад'ювантним лку-ванням завдань. У цих до^дженнях як перед-onеpацiйнy тератю nopiвнювали ефективнicть летрозолу (2,5 мг/до6у) i тамoкcифенy (20 мг/до6у) (Letrozole P024), анаcтpoзoлy (1 мг/до6у) i та-мoкcифенy (20 мг/до6у), а також Тх кoмбiнацií (IMPACT), та аpiмiдекcy (1 мг/до6у) проти та-мoкcифенy (20 мг/до6у) (PROACT) (табл. 1). У до^даены Р024 отримано вiporiднi данi про збiльшення кшькост виконаних органозберка-ючих onеpацiй (ОЗО) nicля заcтocyвання перед onеpацieю летрозолу nopiвнянo з тамотеифе-ном. Анастрозол у доошдженнях IMPACT i PRO-ACT також продемонстрував тенденцiю до збшь-шення чиcла виконаних ОЗО nopiвнянo з тамок-cифенoм, проте ц данi не мали статистично'Т вiporiднocтi [10, 11, 29]. У результат мета-ана-лiзy цих до^джень було вcтанoвленo, що за-cтocyвання у nеpедonеpацiйний nеpioд нпб^о-piв ароматази мае вищу ефективнicть, шж тамoкcифенy [30].
Таблиця 1
Результати letrozole P024, IMPACT i PROACT дослщжень
Назва
Результати дослщження letrozole P024* IMPACT PROACT
(n=337) (n=330) (n=451)
дослщження
Характеристика хворих
Наявнiсть гормональних pe^nTopiB у пухлинi
Неоад'ювантна гормонотератя
Клiнiчний ефект (ПР, ЧР)
Юльюсть виконаних ОЗО
yci хворi не були кандидатами на ОЗО (14% випадюв визнано неоперабельними)
ЕР/ПР >10%
L протягом 4 Mic. Т протягом 4 мю.
55% (L) проти 36% (Т); р<0,001 45% (L) проти 35% (T); р=0,022
Оцшку операбельносл проведено лише у 220 хворих, i3 них 96 були кандидатами на ОЗО
ЕР >1%
А протягом 12 тиж. А+Т протягом 12 тиж. Т протягом 12 тиж.
37% (A) проти 39% (A+T) проти 36% (T)
44%(A) проти 24% (A+T) проти 31% (T)
386 хворих на початку дослщження потребували РМЕ або були визнаш неоперабельними
ЕР+/ПР+
А протягом 3 мю. Т протягом 3 мю.
39,5% (A) проти 35,4% (T) 43% (A) проти 30,8% (T) (n=314)
Примака: А - анастрозол (1 мг/добу), L - летрозол (2,5 мг/добу), T - тамоксифен (20 мг/добу), IMPACT - Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen or Combined with Tamoxifen, PROACT - Preoperative Arimidex Compared to Tamoxifen, РМЕ - радикальна мастектом1я, ПР - повна регреая пухлини, 4P - часткова регреая пухлини. * - метана часу перед появою кл'нЫного ефекту дор1внювала 66 днв у груп летрозолу та 70 днв у груп тамоксифену.
Заслуговуе на увагу i той факт, що у дослщ-жены Letrozole P024 було виявлено ефективнють летрозолу за rinepeKcnpecii пухлиною рецепто-piв eпiдepмального чинника росту 2-го типу (Her2/neu) (15/17, 88%) поpiвняно з тамокси-феном (4/19, 21%, p=0,0004) [29].
2000 pоку за нщативою Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group pозпочалоcя пpо-спективне багатоцeнтpовe доcлiджeння ABCSG-17, яке мало на мет вивчення ефективност за-стосування як неоад'ювантноТ тepапií РМЗ сте-pоíдного iнгiбiтоpу аpоматази екземестану. У доcлiджeннi взяли участь 80 жнок вiком 59 pо-кiв i бiльшe, хвоpих на гоpмон-позитивний pак молочноТ залози, як отpимували екземестан по 25 мг на добу пpотягом 4 мю. Kлiнiчного ефекту (повна peгpeciя + часткова peгpeciя) було до-сягнуто у 34% випадкiв, i у 76% випадкiв стало можливим виконання ОЗО [26].
Отже, висока ефективнють як пepeдопepа-цiйноТ ГТ гоpмон-чутливого МП РМЗ iнгiбiтоpiв аpоматази тpeтього поколiння (лeтpозол, анас-тpозол, екземестан) не викликае cумнiвiв. Натомють постае цiлком закономipнe питання вибо-pу оптимального пpeпаpату з ще'Т гpупи для пpо-ведення неоад'ювантноТ гоpмонотepапiТ РМЗ.
2005 pоку за cпpияння American College of Surgeons Oncology Group cтаpтувало багатоцен-тpовe pандомiзованe доcлiджeння ACOSOG-Z1031. Метою дослщження e поpiвняння ефек-тивноcтi застосування в неоад'ювантному pe-жимi iнгiбiтоpiв аpоматази тpeтього поколЫня (екземестан, лeтpозол, анаcтpозол) у жнок у поcтмeнопаузi, хвоpих на РМЗ iз РЕ+ пухлина-ми. До дослщження включили 377 жiнок у постменопаузу хвоpих на pак молочноТ залози II або III стадп, у яких пухлини мали високий вмют peцeптоpiв до ecтpогeнiв. yci хвоpi на початку дослщження не були кандидатами на ОЗО. nic-ля pандомiзацiТ пацieнтiв pозподiлили на тpи гpупи: хвоpi у I фут отpимували екземестан по 25 мг/добу, у II фут - лeтpозол по 2,5 мг/добу, у III фут - анаcтpозол по 1 мг/добу пpотягом 16-18 тижшв. На даний момент остаточы pe-зультати не опpилюднeно, але попepeднi данi вказують на вщсутнють клiнiчно значущих вщ-мiнноcтeй мiж даними лiкаpcькими засобами в умовах застосування Тх як iндуктивноТ тepапiТ РМЗ [13].
Застосування передоперацшно! гормонотерапй у жшок у пременопауз!
З ^чня 2002 по квiтeнь 2004 pоку в Europe-
an Institute of Oncology (Мтан, 1тал1я) проводилось дослщження оцЫки ефективност протипух-линного ефекту летрозолу та агонютв гонадо-тротн-рил!зинг гормону як неоад'ювантноТ те-рапп у жнок у пременопауз^ хворих на МП РМЗ. До дослщження включили 32 пац1ентки серед-ым вком 41,5 року (вщ 33 до 54 роюв) у пременопауз! з T2-T4 N0-N2 РМЗ, в яких експресю ЕР i ПР було виявлено у 10% i бшьше кл1тин. Гормональну тератю починали з пригычення функци яечниюв за допомогою внутршньом'язо-вого введення агонютв ГнРГ (трипторелн по 11,25 мг кожы 3 мю.). Пюля досягнення кон-центраци естрадюлу в кров!, що вщповщае менопауз!, хвор! отримували летрозол по 2,5 мг на добу протягом щонайменше 3 мюяц!в. Для контролю пригычення функци яечниюв щомюя-ця пщ час приймання летрозолу визначали ри вень естрадюлу та гонадотротну в кров!. У 50% випадюв вдалося досягти кл!ычно значущого ефекту (ПР+ЧР), у решти 16 хворих спостерка-лась стабт!зац!я процесу. 15 (47%) пащенткам було виконано ОЗО, а ¡ншим - радикальы маст-ектомп (РМЕ). Отже, застосування гормональ-ноТ терапп перед операц!ею у хворих у пременопауз! е перспективним напрямом ! вимагае подальшого вивчення [30]. Пор1вняння ефективност передоперацшно'!' xiMioTepaniï з гормонотерашею У НД1 онкологи !меы проф. М.М. Петрова (Росмська Федерац!я) проводили спещальне пор!вняльне дослщження ефективност неоад'ювантноТ гормонотерапй (аромазин або ари мщекс) та х!мютерапи (доксорубщин + таксол, схема AT). До дослщження увмшли 239 хворих на РМЗ у постменопауз! з РЕ+ та/або РП+ пух-линами T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0. Вщповщно до рандом!зацп 118 жнок отримували неоад'юван-тну х!мютератю за схемою AT (доксорубщин 60 мг/м2 + таксол 200 мг/м2 кожы 3 тижы, 4 цикли); 121 - неоад'ювантну ГТ Ыпб^орами аро-матази протягом 3 мю. (аромазин - екземес-тан по 25 мг/добу, 61 хвора; ар!м!декс - анас-трозол по 1 мг/добу щодня, 60 хворих; табл. 2). Статистично в!рогщноТ р!зниц у досягнены кли ычного ефекту серед хворих, як! отримували ЕТ ! х!мютератю, не виявлено. Проте знайдено очевидну тенденцю до збшьшення частоти виконання органозбер!гаючих операцм у грут хворих, яким проводили неоад'ювантну гормональну тератю, пор!вняно з х!мютератею (33% проти 24%, p=0,058; табл. 2).
Таблиця 2
Ефектившсть piзниx видiв неоад'ювантного медикаментозного лiкyвaння у хворих iç РЕ+/РП+ раком мoлoчнoï залози у постменопаузний перюд
Вид неоад'ювантного лшування Результати лшування Доксорубiцин + таксол (п=118) Гормонотераniя (п=121) р
Клiнiчний ефект (ПР, ЧР) 63% 60% 0,5
Кшькють виконаних ОЗО 24% 33% 0,058
3-р!чне безрецидивне виживання в!ропдно не в^д^знялось i склало 80,2% у грут хворих, як! отримували х!мютерапш, та 78,6% - у грут гормонотерапп. У грут хворих, як! отримували неоад'ювантну х!мютератю, найчастшими ток-сичними поб!чними ефектами III/IV ступеня були алопе^я (79,3%), нейтропетя (43,1%), нейро-па™ (30%), кардютоксичнють (6,8%). Гормоно-терап!я переносилася хворими задов!льно (при-пливи - 23%, р!дк!сн! випадки артралг!Т - 6%). Отже, вперше було показано, що за ефектив-нютю неоад'ювантна гормональна тератя (аро-мазин, ар!мщекс) не поступаеться х!м!отерап!Т (схема AT) за величиною об'ективних вщпови дей на л!кування, але значно легше переноситься патентами. Тому передоперацмна гормональна тератя нпб^орами ароматази може бути альтернативою х!мютерапп у л^тх пащен^в з РЕ+/РП+ пухлинами [27].
Показання для проведення передоперацшно'| гopмoнaльнoï тepaпiï Найважлившим критер!ем призначення ЕТ хворим на РМЗ е наявнють рецептор!в до ес-трогетв у пухлит. У хворих ¡з високим вмютом РЕ у пухлит, скорее за все, буде об'ективний кл^чний ефект вщ даного виду медикаментозного л!кування. Наявнють рецептор!в до прогестерону в пухлит не враховуеться, адже в!ро-пдних даних, як! б свщчили про залежнють ефек-тивност! гормонотерап!Т антиестрогенами, !нг!б!торами ароматази та агон!стами ГнРГ, не-мае [12]. Вплив пперекспресп Her2/neu у пух-лин! на ефективн!сть передоперац!йноТ гормо-нотерапп вивчався в дослщженнях IMPACT i P024. Хоча пперекспре^я Her2/neu не виклю-чае позитивноТ вщповщ на неоад'ювантну ЕТ нпб^орами ароматази, позитивний Her2/neu статус пухлини пов'язано з низьким пригтчен-ням маркера пролiферацiТ (Ki-67), що обумов-люе стмкють пухлини до ЕТ [12, 29]. Найчасти ше хвор! на РМЗ ¡з гiперекспресieю Her2/neu, незалежно в\д наявност РЕ, в неоад'ювантному
режим! отримують полiхiмiотерапiю з обов'яз-ковим введенням транстузумабу, що дозволяе досягти повноТ регресп пухлини у бшьшост ви-падюв. Проте застосування комбнацп транстузумабу з Ыпбторами ароматази добре зареко-мендувало себе за метастатичного РЕ+ раку молочноТ залози [21, 24], що може служити пщ-фунтям для подальшого вивчення ефективнос-т\ ще'Т комбнацп в неоад'ювантному режим!.
Одночасне застосування xiмioтepaпiï та гopмoнaльнoï терапм в ад'ювантному peжимi Питання одночасного застосування цитоста-тик!в ! антиестроген!в у хворих на РМЗ зали-шаеться вщкритим, що обумовлено неоднознач-нютю отриманих результат дослщжень. Так, наприклад, зпдно з\ St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer (2009), приймання тамоксифену рекомендовано починати п!сля проведення х!-мютерапи [14]. Передумовою для цього стали результати дослщження SWOG-8814 [6]. У до-слщженн взяли участь 1558 хворих у постменопауз! з РЕ+ та/або РП+ РМЗ (T1-3, N1-2), як пюля х!рурпчного лкування були рандом!зоват на 3 групи. У I грут (n=381) па^ентки отримували тамоксифен по 20 мг на добу протягом
5 роюв, у II грут (n=590) хворим проводили
6 цикл!в полiхiмiотерапiТ (ПХТ) за схемою CAF (циклофосфамщ по 100 мг/м2 перорально з 1-го по 14-й день; доксорубщин по 30 мг/м2 i фторурацил по 500 мг/м2 внутршньовенно у 1-й i 8-й день) з наступним прийманням тамоксифену по 20 мг на добу протягом 5 роюв. Хвор! III групи (n=587) одночасно з ПХТ за схемою CAF (6 цикл!в) отримували тамоксифен по 20 мг на добу протягом 5 роюв, починаючи з першого дня введення цитостатиюв. Отриман в дослщжент результати наведено у табл. 3. Вщмнност 10-р!чного загального та безрецидивного виживання серед хворих II та III груп були на меж! в!ропдност! (р=0,055).
Таблиця 3
10-р1чне безрецидивне та загальне виживання хворих на РМЗ залежно вщ схеми
ад'ювантного лкування (SWOG-8814)
10-pi4He виживання 1 група (T) II група (CAF—>T) III група (CAF + T)
Безрецидивне 48% 60% 53%
Загальне 60% 68% 62%
ВИСНОВКИ
1. Попри понад 100-р1чну ¡сторю застосу-вання гормонотерапи для л¡кування хворих на рак молочноТ залози питання про визначення показань до ТТ призначення в неоад'ювантному режим¡ та прогнозування ТТ ефективност зали-шаеться в¡дкритим.
2. На даний час основним методом перед-операц¡йного системного л¡кування хворих на мюцево поширений РМЗ е пол¡х¡м¡отерап¡я. Проте результати рандом¡зованих дослщжень з вивчення ефективност неоад'ювантноТ гормонально)' терапи РЕ+ та/або РП+ залежного РМЗ у жЫок у постменопауз¡ дозволяють розглядати ТТ як альтернативу х^ютерапи.
3. Оптимальними для проведення неоад'ювантноТ гормонотерапи е ¡нпб^ори арома-тази третього поколння (летрозол, анастрозол, екземестан) щоденно протягом 3-4 мю. Засто-сування ¡нпбтор^ ароматази дозволяе досягти позитивних клннних результат¡в у 40-60% ви-падюв.
4. Розвиток передоперац¡йноТ гормонотерапи мае бути спрямований на вивчення особ-ливостей ТТ застосування у хворих у премено-пауз¡ та пошук додаткових чинниюв (кр¡м наяв-ност¡ РЕ та/або РП), як визначають позитивну вщповщь на проведену терап¡ю, що дозволить ¡ндивщуалЬувати даний вид лкування та досягти максимальних клЫнних результат¡в.
Л1ТЕРАТУРА
1. Бюллетень Национального канцер-регистра № 11 - "Рак в Украине, 2008-2009", Киев - 2010.
2. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз). - М. 1996. - 160 с.
3. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение мес-тно-распространенного и метастатического рака молочной железы. - С.-Пб.: Грифон, 1997. -254 с.
4. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). - Алматы, 2001. - 344 с.
5. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г. и др. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т. 3, № 3. - С. 79-87.
6. Albain K.S., Barlow W.E., Ravdin P.M., Farrar W.B., Burton G.V., Ketchel S.J., Cobau C.D., Levine E.G., IngleJ.N., Pritchard K.I., LichterA.S., SchneiderD.J., AbeloffM.D., Henderson I.C., Muss H.B., Green S.J., Lew D., Livingston R.B., Martino S., Osborne C.K. Breast Cancer Intergroup of North America. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomized controlled trial // Lancet. - 2009. - Vol. 19, № 3. - P. 2055-2063.
7. Anderson B.O., Yip C.H., Smith R.A., et al. Guideline implementation for breast healthcare in low and middle-income countries: overview of the Breast Health Global Initiative Global Summit 2007 // Cancer. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 22212243.
8. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma. Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases // Lancet. - 1896. - Vol. 1, № 2. - P. 104-107.
9. Boyd S. On oophorectomy in cancer in the breast // Br. Med. J. - 1900. Vol. 1, № 2. - P. 11611167.
10. Cataliotti L., Buzdar A.U., Noguchi S., Bines J., Takatsuka Y., Petrakova K., Dube P., de Oliveira C.T. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative Arimidex Compared to Tamoxifen (PROACT) trial // Cancer. - 2006. - Vol. 106, № 10. - P. 2095-2103.
11. Eiermann W., Paepke S., Appfelstaedt J., Llom-bart-Cussac A., Eremin J., Vinholes J., Mauriac L., Ellis M., Lassus M., Chaudri-Ross H.A., Dugan M., Borgs M. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 11, № 12. - P. 1527-1532.
12. Ellis M.J., Coop A., Singh B., Mauriac L., Llom-bert-Cussac A., Janicke F., Miller W.R., Evans D.B., Dugan M., Brady C., Quebe-Fehling E., Borgs M. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/
or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, № 18. - P. 3808-3816.
13. Ellis M.J., Suman V.J., Hoog J., Lin L., Snider J., PratA., ParkerJ.S., Luo J., DeschryverK., AllredD.C., Esserman L.J., Unzeitig G.W., Margenthaler J., Babiera G.V., Marcom P.K., Guenther J.M., Watson M.A., Leitch M., Hunt K., Olson J.A. Randomized Phase II Neoadjuvant Comparison Between Letrozole, Anastrozole, and Exemestane for Postmenopausal Women With Estrogen Receptor-Rich Stage 2 to 3 Breast Cancer: Clinical and Biomarker Outcomes and Predictive Value of the Baseline PAM50-Based Intrinsic Subtype - ACO-SOG Z1031 // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 17. P. 2342-2349.
14. Goldhirsch A., Ingle J.N., Gelber R.D., etal. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009 // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20, № 3. - P. 1319-1330.
15. Hortobagyi G.N., Sinngletery S.E., McNesse H.D. Treatment of locally advanced breast cancer // Disease of the Breast, Philadelphia: LippincottRaven. - 1996. - P. 585-589.
16. Jensen E.V., Block G.E., Smith S., et al. Estrogen receptors and breast cancer response to adrena-lectomy. In Hall T.C. (ed): Prediction on response in cancer therapy // Monogr. Natl. Cancer Ins. -1971. - Vol. 34. - P. 55-70.
17. Jensen E.V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogenaction // Recent Prog. Norm. Res. - 1962. - Vol. 18. - P. 387-414.
18. Jonat W. Zoladex TM (goserelin) vs CMF as adjuvant therapy in pre-/perimenopausal node-positive breast cancer: first efficacy results from ZEBRA Study // Eur J Cancer. - 2000. - Vol. 36, № 5. - P. 67-132.
19. Jordan V.C. Origins of antiestrogens. In: Estrogens and Antiestrogens: Basic and Clinical Aspect. Lindsay R., Dempster D.W., Jordan V.C. (eds.).Philadelphia, Lippmcott-Raven. - 1997. -№ 11. - P. 9-20.
20. Jordan V.C. The development of tamoxifen for breast cancer therapy: A tribute to the late Arthur Walpole // Breast Cancer Res. Treat. - 1988. -Vol. 11. - P. 197-209.
21. Kaufman B., MackeyJ.R., Clemens M.R., BapsyP.P., Vaid A., Wardley A., Tjulandin S., Jahn M., Lehle M., Feyereislova A., Revil C., Jones A. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 33. - P. 5529-5537.
22. Kennedy B.J., Kelley R.M., White G., Nathanson I.T. Surgery as an ajunct to hormone therapy of bre-
ast cancer // Cancer. - 1957. - Vol. 10, № 5. -P. 1055-1075.
23. Lerner L.J., Holthaus F.J., Thompson C.R. A nonsteroidal estrogen antagonist 1-p-2 diethylami-noethoxyphenyl -1-phenyl 2-p- methoxyphenyet-hanol // Endocrinology. - 1958. - Vol. 63, № 2. -P. 215-318.
24. Marcom P.K., Isaacs C., Harris L., Wong Z.W., Kommarreddy A., Novielli N., Mann G., Tao Y., Ellis M.J. The combination of letrozole and tras-tuzumab as first or second-line biological therapy produces durable responses in a subset of HER2 positive and ER positive advanced breast cancers // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol. 102, № 1. - P. 43-49.
25. McGuire W.L., Carbone P.P., Volmer E.P. et al. Estrogen receptors in human breast cancer // New York: Raven Press. - 1975. - 232 p.
26. Mlineritsch B., Tausch C., Singer C., Luschin-Ebengreuth G., Jakesz R., Ploner F., Stierer M., Melbinger E., Menzel C., Urbania A., Fridrik M., Steger G., Wohlmuth P., Gnant M., Greil R. Exemestane as primary systemic treatment for hormone receptor positive post-menopausal breast cancer patients: a phase II trial of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-17) // Breast Cancer Resto Treat. - 2008. - Vol. 112, № 1. - P. 203-213.
27. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., Ziltsova E.K., Ivanov V.G., Bozhok A.A., Melniko-va O.A., Paltuev R.M., Kletzel A., Berstein L.M. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer // Cancer. - 2007. - Vol. 110, № 2. - P. 244254.
28. Seo J.H., Kim Y.H., Kim J.S. Meta-analysis of preoperative aromatase inhibitor versus tamoxifen in postmenopausal woman with hormone receptor-positive breast cancer // Cancer Chemother Pharmacol. - 2009. - Vol. 63, № 2. - P. 261-266.
29. Smith I.E., Dowsett M., Ebbs S.R., Dixon J.M., Skene A., Blohmer J.U., Ashley S.E., Francis S., Boeddinghaus I., Walsh G. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastro-zole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol. 23, № 1. - P. 5108-5116.
30. Torrisi R., Bagnardi V., Pruneri G., Ghisini R., Bottiglieri L., Magni E., Veronesi P., D'Alessandro C., Luini A., Dellapasqua S., Viale G., Goldhirsch A., Colleoni M. Antitumour and biological effects of letrozole and GnRH analogue as primary therapy in premenopausal women with ER and PgR positive locally advanced operable breast cancer // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 97, № 6. - P. 802808.
РЕЗЮМЕ
Предоперационная гормональная терапия местно распространенного рака молочной железы
И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, М.Ф. Аникусько, И.И. Любота, Р.В. Любота
Гормональная терапия местно распространенного рака молочной железы (МР РМЖ) имеет более чем 100-летнюю историю. Эффективность её применения в адъювантном режиме подтверждена результатами многих рандомизированных исследований, однако в качестве индуктивной медикаментозной терапии антигормональные средства используются редко. Изучение эффективности неоадъювант-ной гормонотерапии РЭ+ и/или РП+ РМЖ у женщин в менопаузе показало высокую частоту объективных ответов опухоли, составляющую 40-60%. Оптимальными средствами для проведения неоадъювантной гормонотерапии являются ингибиторы ароматазы третьего поколения (летрозол, анастрозол, экземес-тан) при ежедневном приёме в течение 3-4 мес. Одной из актуальных задач современной гормонотерапии является изучение дополнительных пре-диктивных факторов (кроме наличия РЭ и РП), определяющих чувствительность опухоли к терапии и позволяющих индивидуализировать схемы лечения.
Ключевые слова: рак молочной железы, нео-адъювантная гормонотерапия, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы.
SUMMARY
Preoparative hormonotherapy of locally advanced breast cancer
I. Shchepotin, A. Zotov, N. Anikusko, I. Lubota, R. Lubota
Endocrine therapy for locally advanced breast cancer (LABC) has more than a100-year history. Efficiency of its use in adjuvant therapy confirmed by the results of many randomized trials, however, as neoadjuvant antihormonal drug therapy induction drugs are rarely used. The results of many randomized trials on the efficacy of neoadjuvant hormonal ER + and/or ER + breast cancer in postmenopausal women indicate a high response rate from the tumor which allows to achieve objectives neoadjuvant therapy in 40-60% of patients. Optimal drugs for neoadjuvant hormonotherapy are aro-matase inhibitors of the third generation (letrozole, anas-trozole, exemestane) daily for 3-4 months. Preoperative endocrine therapy development aimed at identifying additional factors (besides the presence of ER and/or RP) which define a positive response from the tumor to treatment and individualize this treatment and maximize clinical outcomes.
Key words: breast cancer, neoadjuvant hormone therapy, antiestrogens, aromatase inhibitors.
Дата надходження до редакцИ' 27.05.2011 p.
