CC BY
34
е БИОМЕДИЦИНА • № 2 2006, с. 75-88
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПРОТЕКЦИЯ
Значение нефропротекции при выборе антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом второго типа на основе изучения реактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
О.Ю. Соколов, Н.И. Волкова
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
На основании оценки реактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа в ходе фармакологической пробы с фуросемидом выявлены группы больных с нормальной реактивностью РААС, гипо- и гиперреактивностью РААС. В соответствии с параметрами реактивности РААС проводили выбор режима антигипертензивной терапии. Оценивали показатели гемодинамики, углеводного обмена и функциональной активности почек до и на фоне патогенетически обоснованной антигипертензивной терапии через 180 дней. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности, стабилизации гемодинамики, улучшении показателей углеводного обмена и нефропротективной активности при дифференцированном назначении антигипертензивных средств с учетом параметров реактивности РААС.
Ключевые слова: антигипертензивные средства, ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), сахарный диабет второго типа.
Сложная система взаимосвязей существует между артериальной гипертензией (АГ) и почками. Эта проблема обсуждается учеными уже более 150 лет. и ей посвящены работы ведущих нефрологов и кардиологов мира (R. Bright, F.Volhard. Е.М.Тареев, A.J1.Мясников, H.Goldblatt, В.Brenner. G.London и др.). По современным представлениям, связь между почками и АГ представляется в виде порочного круга, в котором почки являются одновременно причиной развития АГ и органом-мише-нью ее воздействия [5]. В настоящее время доказано, что АГ не только повреждает почки, но и резко ускоряет развитие почечной недостаточности [8]. Почки являются третьим по частоте поражения (после миокарда и головного мозга) органом-мишенью для артериальной гипертонии.
В начале XX века, когда отсутствовали эффективные антигипертензивные сред-
ства, все больные злокачественной и тяжелой гипертонией умирали в течение 5 лет от почечной недостаточности 17].
В последнее десятилетие серьезно изменилось отношение к развитию поражения почек при АГ. Раньше преобладало мнение о том, что изменения почек возникают лишь на поздней, «склеротической» фазе заболевания, и что только тяжелая АГ может приводить к развитию терминальной ХПН. В настоящее время мы имеем ситуацию. при которой число пациентов со злокачественной АГ постоянно снижается, а количество больных АГ с ХПН не только не уменьшилось, а напротив — значительно возросло. Поданным эпидемиологических исследований, до 15-25 % случаев терминальной ХПН обусловлены АГ, при этом основное значение в развитии гипертензив-ной нефропатии имеют мягкая и умеренная формы этого заболевания [10].
Тем не менее, первое место в этиологической структуре терминальной ХПН по-прежнему занимает сахарный диабет (СД), в структуре которого до 90% занимают пациенты с диабетом 2 типа, ранее называемого инсулиннезависимым [2|.
На рис. I представлена структура причин терминальной ХПН в США. Как видно из диаграммы, именно пациенты с АГ и сахарным диабетом, а не с диффузным гломерулонефритом, сегодня составляют основную группу больных, которым необходима почечнозаместительная терапия.
Рис. 1. Структура причин терминальной почечной недостаточности в США [US Renal Data System Am. J. Kidney Dis. t995, (Suppl.2), 38-50]
Безусловно, терминальная ХПН развивается значительно реже, чем мозговой инсульт, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, являющиеся сегодня основными причинами фатальных исходов у больных с АГ. В то же время высокая затратность методов почечнозаместительной терапии (гемодиализ, трансплантация почек) приводит к тому, что расходы на лечение терминальной ХПН в развитых европейских странах приближаются к 3 % от бюджета, выделяемого на здравоохранение. при увеличении числа пациентов с ХПН за последние 10 лет в 2,5 раза 119]. При этом эффективность этих методов не всегда обеспечивает адекватное улучшение качества жизни и достаточную продолжи-
тельность жизни нефрологичес к и х пациентов. В этой связи стратегия нефропро-текции представляет собой один из ключевых моментов комплексной терапии АГ и сахарного диабета.
Термин «нефропротекция» или «защита почек от повреждения» в настоящее время обобщает несколько направлений в лечебной тактике врача. С одной стороны, данный термин подразумевает первичную профилактику возникновения патологии почек. К группам потенциально высокого риска формирования поражения почек относятся больные с сахарным диабетом и АГ. С другой стороны, под термином «нефропротекция» понимается торможение прогрессирования уже имеющегося заболевания почек [5].
Ведущая роль системной АГ в развитии склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме признается практически всеми исследователями, поэтому достижению целевого уровня АД принадлежит одно из главных мест в стратегии нефропротекции [ 12].
Актуальность поиска препаратов с не-фропротективными свойствами продиктована тем, что, в отличие от других орга-нов-мишеней, успешное снижение АД не всегда предотвращает ухудшение функции почек больных АГ.
Так, в исследовании по оценке влияния длительной терапии бета-адренобло-каторами и диуретиками на функцию почек у пожилых отмечено статистически значимое нарастание уровня креатинина, несмотря на контроль АД в соответствии с целевыми значениями [13].
Современные рекомендации по лечению АГ в качестве препаратов выбора для пациентов сахарным диабетом и диабетической нефропатией (ДН) предписывают назначение ингибиторов АПФ. Это связано с тем, что ингибиторы АПФ способны контролировать не только системную, но и внутриклубочковую гипертензию, играющую важнейшую роль в прогресси-
Еолезни мочевыводящих путей 2,0
Поликистоэ 2,5
Неясные
случаи
ровании диабетического поражения почек. При этом известно, что у большинства пациентов с сахарным диабетом АГ протекает на фоне снижения акгивности ренина плазмы крови.
Как показали наши исследования. АГ на фоне гипоренинемии часто сопровождается гиперреактивностью системы ре-нин-ангиотензин-альдостерон. Это обстоятельство может являться существенным фактором в механизмах развития заболевания и мишенью для обеспечения антигипертензивной и органопротективной активности ингибиторов АГ1Ф [4]. С другой стороны, можно предположить, что отсутствие гиперреактивности РААС у пациентов с АГ требует назначения лекарственных препаратов других групп. В последние годы установлено, что нарушение работы медленных кальциевых каналов в клетке может служить основой патогенеза АГ |6]. В такой ситуации особое значение приобретает использование антагонистов кальциевых каналов (АКК) для коррекции АГ и защиты органов-мишеней от повреждения.
Цель настоящего исследования: изучить параметры активности и реактивности РААС у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом типа 2 с признаками диабетической нефропатии и на основе их анализа разработать способы оптимизации выбора антигипертензивной терапии, направленной на восстановление нормальной реактивности РААС, а также провести кли-нико-инструментальную оценку эффективности антигипертензивной терапии, направленной на восстановление параметров реактивности РААС, с изучением влияния выбранного режима антигипертензивной терапии на показатели функциональной активности почек и углеводного обмена в изучаемой группе пациентов.
Материалы и методы
В основу работы положены результаты комплексного обследования 192 больных с АГ, сахарным диабетом типа 2 и сочета-
нием этих заболеваний. Показатели реактивности РААС использовали в качестве критериев выбора режима антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2. Среди обследованных больных было 144 пациента, страдающих АГ и сахарным диабетом типа 2 с признакам ДН — основная группа. В качестве контроля обследованы 25 пациентов с АГ. 23 пациента с сахарным диабетом типа 2 без АГ и 17 практически здоровых лиц. Степень тяжести течения сахарного диабета типа 2 выставлялась на основании критериев, предложенных ВОЗ, и у обследованных больных носила среднетяжелый характер. Все больные были сопоставимы по полу, возрасту, длитель-ности и тяжести как АГ, так и сахарного диабета типа 2. У всех пациентов отсутствовали признаки ХПН и серьезные сопутствующие заболевания внутренних органов, способные оказать влияние на динамику изучаемых показателей.
Артериальное давление измерялось по метода Короткова. Параметры центральной гемодинамики оценивали реографи-ческим методом. Функциональное состояние РААС изучали на основании определения базальной активности ренина плазмы, ангиотензина I и концентрации аль-достерона в плазме периферической крови радиоиммунным методом, а также на основе исследования показателей реактивности РААС в условиях острой фармакологической пробы с фуросемидом. Для определения концентраций альдостерона плазмы использовали стандартные радио-иммуннологические наборы ALDO— RIACT, а концентраций ангиотензина 1 и ренина плазмы — REN-CT 2 (CIS bio international, France). Для оценки функционального состояния почек проводили исследование суточной экскреции белка с мочой. При отсутствии протеинурии определяли микроальбуминурию, т. е. выделение альбумина в пределах 20-200 мг/л (30-300 мг/сут). Микроальбуминурию оп-
ределяли иммунохимическим хроматофа-фическим методом. Кроме того, проводили радиоизотопную ангиореносцинтифа-фию с расчетом скорости клубочковой фильтрации. У всех больных определяли концентрацию креатинина. мочевины и электролитов сыворотки крови. Оценку' углеводного обмена осуществляли на основании измерения гликемии натощак, через 120 мин после стандартной пищевой нафузки, глюкозурии и концентрации инсулина в плазме крови. Концентрации инсулина в плазме крови исследовали ра-диоиммунным методом с помощью стандартного набора РИО-ИНС ПГ-.1125 (Белоруссия). У всех обследованных пациентов в соответствии с результатами оценки реактивности РААС проводили антигипер-тензивную терапию ингибитором АПФ -эналаприлом (эднит) в суточной дозе 5-10 мг, антагонистом кальциевых каналов (АКК) — верапамилом (изоптин БЯ) в суточной дозе 180-240 мг и их комбина-циией. Оценивали влияние антигипертен-зивной терапии на функциональное состояние почек, активность РААС и углеводный метаболизм. В течение первого меся-
ца исследования пациенты проходили лечение в условиях эндокринологического стационара, в дальнейшем наблюдались амбулаторно, с лабораторным контролем биохимических параметров влияния анти-гипертензивной терапии через 180 дней от начала лечения. Анализ полученных показателей проводили с помощью профамм БИОСТАТ 4.03 и STATISTICA 5.0. Достоверность межфупповых различий оценивали по /-критерию Стьюдента. Достоверность различий между показателями оценивали по критериям Уилкоксона, Ман-на-Уитни. Полученные различия считали статистически значимыми при значениях критерия р < 0,05.
Результаты и обсуждение
При оценке исходного функционального состояние почек у пациентов с АГ и СД типа 2 отмечали, что продолжительность диабета в большей степени, чем длительность АГ, влияет на профессивное ухудшение работы почек. В то же время АГ, безусловно, приводит к ускорению развития диабетической нефропатиии. Результаты исследования приведены в табл. 1.
Таблица 1
Клинико-лабораторная характеристика функционального состояния почек у пациентов с АГ и СД2 в зависимости от скорости клубочковой фильтрации
Показатели 1 группа 2 группа 3 группа
СКФ, мл/мин 112,27±9,43 62,28±10,04 152,21 ±13,2
Длительность СД 2, год 2,88±0,54 8,86±0,25 2,95±0,27
Длительность АГ, год 3,22±0,49 6,07±0,48 9,21 ±0,52
Протеинурия, мг/сут 980,0±170,0 1560±210,0 705,75±136,8
МАУ, мг/сут 171,4±11,3 230,60±24,16 173,6±10,7
Концентрация креатинина в плазме крови, ммоль/л 79,5±6,6 80,1 ±7,4 79,2±8,1
Концентрация мочевины в плазме крови, ммоль/л 7,4±0,50 7,2±0,54 6,6±0,63
Концентрация № в плазме крови, ммоль/л 144,1 ±1,33 143,3±1,29 147,1 ±1,13
Концентрация К в плазме крови, ммоль/л 4,12±0,07 4,20±0,03 4,13±0,05
Поскольку’ в группу обследуемых больных включались только пациенты с ненарушенной азотвыделительной функцией почек, при определении концентрации кре-атинина и мочевины в сыворотке крови обследуемых больных, получили нормальные величины обсуждаемых показателей.
При оценке скорости клубочковой фильтрации выделяли три группы пациентов: первая группа — с нормальной скоростью клубочковой фильтрации, вторая
— с гипофильтрацией и третья — с гиперфильтрацией.
В первую группу включили 16 человек, скорость клубочковой фильтрации у которых колебалась в нормальных пределах (100-120 мл/мин) и в среднем составила 112,27 ± 9,43 мл/мин. Вторую группу составили 83 больных с гипофильтрацией со средней величиной скорости клубочковой фильтрации 62,28 ± 10.04 мл/мин. В третью группу вошли 45 пациентов с гиперфильтрацией со средней скоростью клубочковой фильтрации 152,21 ± 13,2 мл/мин.
Помимо изменений показателей клубочковой фильтрации, клиническими про-явлениями нефропатии у больных АГ и сахарным диабетом типа 2 являются прогрессирующая протеи нурия и микроальбуминурия. Препараты, снижающие АД, но при этом не влияющие на протеину-рию, как правило, не имеют самостоятельного нефропротективного эффекта. Исходя из этого, у больных с АГ и сахарным диабетом типа 2 исследовали суточную мочу для определения количества экскре-тируемого белка. У 79 пациентов была выявлена протеи нурия (1760 ± 280 мг/сут), микроальбуминурия (180.9 ± 11,4 мг/сут.) определялась у 56 обследуемых больных.
Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что определение экскреции белка является необходимым условием оценки функционального состояния почек у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2. Из 16 пациентов с нормальными показателями СКФ у 8 была
выявлена протеинурия и у 4 — микроальбуминурия. В этих случаях речь шла, скорее всего, о переходном состоянии от гиперфильтрации к гипофильтрации. При этом изолированная оценка скорости клубочковой фильтрации могла привести к ошибочному заключению о нормальном функциональном состоянии почек у наших пациентов.
В последние годы микроальбуминурия рассматривается не только в качестве пре-дикгора развития ХПН и суррогатной точки в оценке нефропротективного действия антигипертензивных средств, но и как независимый фактор риска развития осложнений АГ |1].
На рис. 2 представлены данные метаанализа частоты развития осложнений у пациентов с АГ в зависимости от наличия м и кроал ьбу мину ри и.
В ходе оценки активности РААС в нашем исследовании удалось выделить две группы больных с АГ и сахарным диабетом типа 2: с низко- и норморениновым типом АГ. При этом наибольшее число больных имели низкую активность ренина плазмы и только у 23% пациентов наблюдалась нормальная активность фермента.
В то же время нами был выявлен дисбаланс внутри самой РААС. Так, при низкой активности ренина плазмы отмечались нормальные концентрации альдосте-рона и ангиотензина I, сопоставимые с таковыми у больных с нормальной активностью ренина плазмы. Результаты оценки активности РААС приведены в табл. 2.
При сравнительном анализе уровня АРП и клинических данных выявлялась отчетливая обратная зависимость между АРП и длительностью сахарного диабета типа 2. В то же время не было выявлено значимых взаимосвязей между АРП и длительностью АГ, полом, возрастом и величиной АД.
Для оценки реактивности РААС у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 использовали пробу с диуретиком фуро-
семидом, являющимся активатором системы ренин ангиотензин альдостерон.
Исследования показали, что в ответ на прием 40 мг фуросемида в норме выделяется в среднем 1118,4 ± 96,75 мл мочи. В соответствии с этим, в зависимости от величины диуреза в ответ на прием фу-
росемида, были выделены три группы больных.
Первая группа, с нормальной диуретической реакцией, — диурез за 4 часа после приема фуросемида находился в пределах величин, полученных у здоровых лиц. и составил в среднем 904,5 ± 38,6 мл.
п = 11 343 чел.
Инсульт
ИМ
Поражение периф. артерий
ГЛЖ
Ретинопатия
■ Нет микроальбуминурии □ Микроальбуминурия
во всех случаях р < 0,001
ИБС
Гиперлипидемия
Рис. 2. Частота выявления сопутствующей паталогии при АГ в зависимости от наличия микроальбуминурии [Luft, Agraval, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999]
Таблица 2
Базальная активность показателей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и АД у больных с АГ и СД 2 в зависимости от активности ренина плазмы
Показатели РААС Все больные Низкорениновые больные Норморениновые больные
АРП нг/мл/ч 1,17 ±0,13 0,98 ±0,06 1,60 ±0,09*
AI нг/мл 0,54 + 0,02 0,51 ±0,02 0,57 ±0,04
АЛД пг/мл 324,19 ±23,23 257,70 ±15,35 409,68 ±21,13*
САД мм рт.ст. 186,0 ±3,39 185,6 ±5,4 186,6 ±4,6
ДАД мм рт.ст 110,7 ±1,57 109,3±3,46 112,8 ± 2,7
СДАД мм рт.ст. 134,6 ±2,11 134,9±5,74 135,4 ±4,61
Обозначения: АРП - активность ренина плазмы, АІ - ангиотензин I, АПД - альдостерон, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, СДАД - среднединамическое артериальное давление.
Примечание : * - показатели норморениновой группы больных достоверно (р < 0,001 ) отличаются от показателей низкорениновой группы больных.
Вторая группа, с повышенной диуретической реакцией, — диурез существенно превышал нормальные величины и составил в среднем 1758,6 ± 92,8 мл. Эти больные были охарактеризованы как больные с гиперреакцией на фуросемид.
И, наконец, в третью группу были включены больные, диурез у которых за 4 часа после назначения фуросемида составил в среднем 483,3 ± 67.4 мл, что отражало снижение диуретической реакции в данной фуппе.
Дальнейший детальный анализ показал, что реактивность РААС после однократного приема фуросемида отличалась в зависимости от величины диуреза и базального уровня активности ренина плазмы.
Контрольные исследования, проведенные у 25 больных АГ без сахарного диабета, показали, что адекватный прирост активности ренина плазмы в ответ на усиление экскреции натрия под влиянием фуросемида составляет 35-40%. В соответствии с этим все пациенты были разделены на три фуппы в зависимости от типа реактивности РААС.
В первую группу, названную нами «гиперреакторы», были включены пациенты, у которых уровень прироста активности ренина плазмы превышал 40%. Учитывая значительные колебания прироста
активности ренина плазмы в фуппе «гиперреакторов», мы разделили ее на 2 под-фуппы: подфуппа А — 20 больных, прирост активности ренина плазмы у которых в среднем составил 60,1 ± 7,67%, и подфуппа В — 7 больных с приростом активности ренина плазмы в среднем 233,4 ± 72,1%. При наличии невысокого базального уровня активности ренина плазмы отмечали значительную гиперреактивность РААС. Подгруппа В состояла из пациентов с исходной гипоренинемией.
Вторая группа (69 человек) была сформирована из больных, имевших нормальный прирост активности ренина плазмы в ответ на повышенную экскрецию нафия. Данные больные были названы «нормо-реакторами». В среднем прирост активности ренина плазмы у обсуждаемых больных составил 39,8 ± 8,72%.
И, наконец, в третью фуппу (48 человек) были включены пациенты, имевшие низкий прирост активности ренина плазмы. составивший в среднем 15,9 ± 4,26%. Больные третьей фуппы были определены как «гипореакторы».
Динамика основных показателей РААС в зависимости от типа реактивности под влиянием фуросемида представлена в табл. 3.
Исходя из анализа реактивности РААС, выделили три фуппы больных для прове-
Таблица 3
Динамика показателей РААС в зависимости от типа реактивности на фоне проведения фармакологической пробы с фуросемидом у больных с АГ и СД2
Показатели 1 группа 2 группа 3 группа
Подгруппа А Подгруппа В
АРП исходи, (нг/мл/ч) п/фур. (%)прирост 0,99±0,19 1.58±0,15* 60,1 ±7,67 0,81 ±0,09 2.63±0,61 * 233,4±72,1 1,68±0,13 2,29±0,16* 39,8±8,72 1,02±0,10 1,18±0,11 15,9±4,26
А1 исходи, (нг/мл) п/фур. 0,58±0,04 0,69±0,06 0,62±0,07 0,74±0,09 0,62±0,09 0,79±0,06 0,59±0,10 0,78±0,10
АЛД исходи, (пг/мл) п/фур. 218,8±24,16 290,0±29,20 230,9±26,58 319,3±34,21 398,8±22,5 519,4±29,1 * 392,7±21,6 562,5±26,3*
Примечание: (*) - показатели достоверно (р<0,05) отличаются от исходных
дения патогенетически обоснованной ан-тигипертензивной терапин.
Первая группа больных с гиперреак-тивной РААС требовала терапии, направленной на подавление системы. В такой ситуации мы считали целесообразным назначение ингибиторов АПФ. Данное предположение было подтверждено результатами фармакологической пробы с эналаприлом.
Во второй группе больных, имевших нормальную реактивность РААС, предполагалось проведение комбинированной терапии, включающей ингибиторы АПФ.
И. наконец, мы считали нецелесообразным назначение ингибиторов АПФ пациентам третьей группы, так как в данном случае отмечали пониженную реактивность РААС. В этой группе отмечалась
120
положительная реакция на фармакологическую пробу с верапамилом.
Для подтверждения выдвинутых предположений о значении реактивности РААС в реализации эффектов антигипертензив-ных средств у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 проводили патогенетически обоснованное лечение: в первой группе
— монотерапия эналаприлом, во второй группе — эналаприлом в комбинации с верапамилом и в третьей группе — монотерапия верапамилом.
Результаты влияния среднесрочной дифференцированной антигипертензив-ной терапии пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 на показатели САД/ДАД представлены на рис. 3.
Во всех группах дифференцированное назначение антигипертензивных препара-
190
до лечения
Ч------^------------------------1-
30 дней лечения 180 дней лечения
■■1 ДАД эналаприл ят ДАД верапамил
■■ ДАД эналаприл + верапамил -ф- САД эналаприл
-О” САДверапамип -9- САД эналаприл + верапамил
Рис. 3. Динамика показателей САД и ДАД на фоне дифференцированной антигипертензивной терапии
пациентов с АГ и СД 2 типа
тов с учетом реактивности РААС сопровождалось достоверным снижением (р < 0,001) показателей САД и ДАД уже в течение первого месяца терапии, при этом достигались общепринятые целевые значения САД < 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст.
В дальнейшем на фоне антигипертензивной терапии эналаприлом, верапами-лом и их комбинацией, проводимой в течение 6 месяцев, отмечали достижение целевых уровней АД, рекомендуемых для пациентов с АГ и сахарным диабетом. Только при назначении монотерапии верапа-милом достигнутые уровни САД недостоверно превышали целевые значения для больных АГ и сахарным диабетом.
Важным аспектом оптимального выбора антигипертензивного препарата у пациентов с АГ и сахарным диабетом является влияние на показатели углеводного обмена. При всех вариантах антигипертензивной терапии на фоне неизмененного режима приема таблетированных сахаропонижающих пероральных препаратов в нашем исследовании отмечали улучшение метаболизма глюкозы и снижение уровней инсулина в плазме крови.
При назначении эналаприла отмечали достоверное снижение (р < 0,001) концентрации глюкозы натощак (с 7.47 ± 0.20 до 5,98 ± 0,10 ммоль/л ) и достоверное (р <
0,001) снижение концентрации инсулина в сыворотке крови до нормальных значений уже через 30 суток терапии (с 37,2 ± 2,71 до 18,6 ± 1,58 мкЕд/мл )
Применение верапамила сопровождалось уменьшением гликемии в плазме крови натощак с 7,3 ± 0.122 ммоль/л до 5,4 ± 0,105 (р < 0,001), концентрация инсулина в плазме крови снижалась с 35,4 ± 2.30 до 19,7 ± 2.41 мкЕд/мл (р < 0.001).
В группе получавших комбинированную терапию эналаприлом и верапамилом у пациентов отмечалось субкомпенсиро-ванное течение сахарного диабета. При этом на фоне проводимой терапии полная компенсация гликемии наступала к 30
суткам терапии, что сопровождалось достоверным снижением (р < 0,002 ) концентрации глюкозы натощак (с 6,09 ± 0,12 до 5,37 ±0,17 ммоль/л ).
Нормогликемические показатели у всех пациентов сохранялись на протяжении всего срока наблюдения.
Кроме того, проводимая терапия во всех группах сопровождалась устранением глюкозурии и существенным снижением суточного диуреза.
Помимо этого нами выявлено модуляторное влияние патогенетически обоснованной антигипертензивной терапии на РААС, что проявлялось в достоверном увеличении АРП и АЛД у гипорениновых больных при практически неизменных показателях РААС у норморениновых пациентов при всех вариантах терапии. Принимая во внимание, что именно гипоре-ниновые больные обладали наибольшей, патологической реактивностью РААС, становится понятным важное значение модуляторного эффекта антигипертензивной терапии на РААС.
При выборочном проведении фуросе-мидной пробы у пациентов с исходной гиперреактивностью РААС после 6-месяч-ной терапии эналаприлом и у больных с гипореактивностью при назначении верапамила отмечали восстановление нормальной реактивности РААС при наличии нор-моренинемии в обеих изучаемых группах.
При анализе влияния дифференцированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние почек выявлено отчетливое нефропротективное действие как эналаприла, так и верапамила, что проявилось в модуляторном влиянии на показатели скорости клубочковой фильтрации, достоверном снижении про-теинурии и микроальбуминурии уже к 30 суткам терапии.
На рис. 4 представлена динамика изменения скорости клубочковой фильтрации на фоне дифференцированного применения эналаприла, верапамила и их
эналаприл верапамил эналалрил+верапамил
180-, к 180-
120- N 120- 1
1 90- 1 Г 5 90-1 * | ^ * и
0- 0-
до 30 90 180 до через через через до через через через
лечения суток суток суток лечения 30 суток 90 суток 180 суток лечения 30 суток 90 суток 180 суток
-О- скорость клубочковой фильтрации сниженная СКФ -ф- повышенная СК
Рис. 4. Динамика СКФ на фоне антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и СД 2 типа
комбинации. Назначение препаратов не влияло на скорость клубочковой фильтрации у пациентов с нормофильтрацией ни в одной группе.
Терапия эналаприлом в группе пациентов с АГ и сахарным диабетом с гипофильтрацией приводила к достоверному повышению (р < 0.001 ) скорости клубочковой фильтрации уже в течение первого месяца терапии, в дальнейшем скорость клубочковой фильтрации продолжала увеличиваться и к 180 суткам лечения достигала в среднем нормальных значений (103,2 ± 4,5 мл/мин). Известно, что увеличение скорости клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом типа 2 является прогностически неблагоприятным, так как чем выше и дольше сохраняется гиперфильтрация, тем быстрее наступает истощение фильтрационной способности почек. На фоне назначения эналап-рила получено достоверное (р < 0.001) снижение скорости клубочковой фильтрации до нормальных значений (110,7 ± 6,34 мл/мин) у больных с гиперфильтрацией уже к 30 суткам терапии.
Назначение верапамила у больных с гипофильтрацией сопровождалось достоверным повышением (р < 0,01) скорости клубочковой фильтрации к 90 суткам терапии, в дальнейшем скорость клубочковой
фильтрации сохранялась на субнормальном уровне. У пациентов с исходной гиперфильтрацией под влиянием терапии верапамилом наблюдали существенное снижение скорости клубочковой фильтрации (122,1 ± 7.60 мл/мин) уже к 30 суткам терапии (р < 0,002).
При комбинированной терапии эналаприлом и верапамилом в группе больных с гипофильтрацией отмечали достоверное повышение (р <0,01) скорости клубочковой фильтрации к 90 суткам терапии, при этом были достигнуты практически нормальные значения скорости клубочковой фильтрации (101,2 ± 5,1 мл/мин). Отмечали и достоверное (р < 0,002) снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с гиперфильтрацией уже к 30 суткам терапии.
На протяжении всего срока наблюдения достигнутые нормальные уровни скорости клубочковой фильтрации сохранялись во всех группах. Стабилизация показателей скорости клубочковой фильтрации сопровождалась достоверным снижением протеинурии (р < 0,002) и микроальбуминурии (р < 0,01) во всех группах пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 на фоне дифференцированной антигипертензивной терапии. При этом антипротеину-рический эффект был несколько более
выражен в группах, получавших комбинированную терапию ингибиторами АПФ и АКК (рис. 5). Нефропротективная активность верапамила в нашем исследовании была вполне сопоставима с таковой дчя эналаприла.
Если нефропрогективным эффектам ингибиторов АПФ сегодня посвящено огромное количество публикаций, то значение АКК в защите почек от повреждения при АГ явно недооценивается.
Нефропротективные эффекты АКК в значительной степени связаны с влиянием на ауторегуляцию гломерулярного кровотока, поддерживаемого двумя основными механизмами. Один из них — сокращение афферентной артериолы в ответ на увеличение внутригломерулярного давления за счет активируемой растяжением деполяризации мембран гладкомышечных клеток и входа Са2+. Другой механизм более сложный и определяется канальце-во-клубочковой обратной связью — сигнал об изменении состава канальцевой жидкости на уровне плотного пятна передается на афферентный сосуд и приводит к активации потенциалзависимых Са2+-каналов 117). Такая система ауторегуляции почечной гемодинамики позволяет почке поддерживать скорость клубочковой фильтрации в широких пределах колебаний системного АД и регулировать перенос системного АД на капилляры клубочка.
В то же время различные представители АКК по-разному влияют на процессы ауторегуляции почечного кровотока. Так, дигидропиридиновые АКК (дАКК) нарушают естественную способность почек поддерживать этот механизм, приводя к выраженной дилятации афферентной артериолы и, таким образом, к линейной трансмиссии системного АД на капилляры клубочка. Поэтому даже при снижении системного АД гломерулярная гипертензия—гиперфильтрация может сохраняться. В результате, скорость клубочковой фильтрации в начале терапии дАКК остается на достаточном уровне или даже увеличивается, но в дальнейшем снижение функции почек прогрессирует более быстрыми темпами и в экспериментальных, и в клинических условиях [16].
Эти нарушения могут существенно усугубляться при одновременном действии ангиотензина II, в условиях активации системной или почечной РААС, приводя к усугублению гломерулярной гипертензии — важного механизма прогрессирования хронической болезни почек [ 1 41. Именно поэтому дАКК не подходят в качестве монотерапии дтя решения задач нефропротекции
С другой стороны, недигилропириди-новые АКК (недАКК), гак же, как и ИАПФ. в сравнении с дАКК не нарушают ауторегуляцию клубочкового кровотока.
эналаприл
верапамил
эналаприл + верапамил
лечения суток суток суток
лечения 30 сут. 90 сут. 180 сут.
до через через через лечения 30 сут. 90 сут. 180 сут.
-О- микроальбуминурия -Щ- протеинурия
Рис. 5. Динамика СКФ на фоне антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и СД 2 типа
поскольку в меньшей степени влияют на тонус приносящей артериолы [16].
Представления о нефропротективной эффективности различных представителей АКК далеко неоднозначны. В этом отношении наиболее показательной можно считать ситуацию с диабетической нефропатией. Именно для этой почечной патологии характерны нарушения ауторегуляции гломерулярного кровотока, опосредованные Са2+-каналами L-типа, которые занимают одно из центральных мест в ее развитии и прогрессировании [ 14].
Дж. Бэкрис и др. показали, что недАКК (верапамил и дилтиазем) близки к ингибиторам АИФ (лизиноприлу) и значительно более эффективны, чем бета-блокаторы по антипротеинурическому действию и замедлению темпов снижения СКФ при среднем периоде наблюдения 63 ± 7 месяцев [111. В тоже время, исрадипин приводил к 50%-ному росту протеинурии при ДН на фоне сахарного диабета типа 2 [9]. Несмотря на одинаковую степень снижения АД, снижение протеинурии было более выраженным при применении ингибиторов АПФ (в среднем 45 %) и недАКК, но не нифедипина (в среднем 35 %) [18]. Наконец. в исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) было отчетливо продемонстрировано, что амлодипин в сравнении с плацебо не дает никаких преимуществ в снижении риска прогрессирования диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Восстановление нарушенной реактивности РААС у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 с диабетической нефропатией, отмечаемое в нашем исследовании на фоне применения верапамила, позволяет рекомендовать применение недАКК на фоне гипореактивности РААС у данной группы больных.
Повышение клинической эффективности данной группы препаратов может быть достигнуто за счет комбинированной терапии АКК и средств, блокирующих РААС
Веским основанием дтя применения данной комбинации препаратов является существенная роль активации внутри почечной РААС в прогрессировании хронической болезни почек. В то же время основные биологические эффекты ангиотензина I I на клетки нефрона и гладкие мышцы опосредованы изменением концентрации внутриклеточного Са2+ [15]. Поэтому обсуждаемое сочетание лекарств позволяет одновременно снизить локальную продукцию ангиотензина II (за счет действия ингибиторов АПФ) и уменьшить эффекты этой молекулы на пострецептор-ном уровне за счет действия АКК.
Комбинированная терапия периндоп-рилом и верапамилом приводила к более быстрому и достоверному увеличению линейной и объемной скорости кровотока во внутри почечных сосудах при снижении системного АД, что свидетельствует о более значительном снижении пост-гломерулярного сопротивления [3]
Кроме того, комбинированная терапия ингибиторами АПФ и недАКК имеет хорошие перспективы и может привести к усилению нефропротективного эффекта за счет потенцирования антипролиферативного эффекта, блокады действия эндоте-лина. снижения проницаемости гломерулярных базальных мембран и протеинурии. Существенное значение имеет и усиление системного антигипертензивного эффекта, который часто необходим при нефрогенной АГ [4|.
В настоящее время мы располагаем результатами только небольшого количества работ по сравнительному анализу эффекта комбинированной терапии АКК/ингибиторы АПФ и монотерапии этими препаратами у больных с диабетической нефропатией. Тем не менее, эти исследования позволяют сделать предварительный вывод о потенцировании эффектов и усилении нефропротективного действия сочетания препаратов, блокирующих вход Са в клетку и снижающих активность РААС.
Так, сочетание ингибиторы АПФ/АКК эффективно для контроля АД при использовании более низких доз препаратов. В нашем исследовании при комбинации эналаприла и верапамила адекватное ан-тигипертензивное действие наблюдалось при снижении суточной дозы ингибиторов АГТФ и АКК на 37 и 25 % соответственно по сравнению с дозами, применяемыми при монотерапии этими препаратами. Последнее обстоятельство имеет особое значение, поскольку позволяет снижать риск побочных эффектов от высоких доз препаратов при монотерапии и уменьшать стоимость лечения, наряду с потенцированием желательных эффектов.
Наши данные также свидетельствуют о достоверно более выраженном снижении протеинурии при совместной терапии ве-рапамилом и эналаприлом в сравнении с монотерапией ингибиторами АПФ у больных с диабетической нефропатией на фо-несахарного диабета типа 2.
Выводы
1. Изучение функциональной активности почек у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 показало, что развитие процессов органодеструкции с формированием диабетической нефропатии возникает в данной группе больных на ранних стадиях заболевания и требует адекватной терапии в целях профилактики развития хронической почечной недостаточности.
2. Изучение параметров реактивности системы ренин-ангиотензин-альдостерон у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 показало наличие на фоне нор-мо- или гипоренинемии в данной группе больных ПОДФУПП с гипо-, нормо-и гиперреакцией РААС.
3. Для коррекции АГ у пациентов с гиперреактивностью РААС показано назначение эналаприла, при гипореактивности целесообразно применение пролонгированного верапамила. Ком-
бинированная терапия эналаприлом и верапамилом показана в случае нормальной реактивности РААС у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2.
4. Дифференцированное назначение эналаприла. верапамила и их комбинации пациентам с АГ и сахарным диабетом типа 2 на основе анализа параметров реактивности системы ренин-ангио-тензин-альдостерон сопровождается на фоне восстановления нормальной реактивности РААС достижением целевых значений САД/ДАД, улучшением параметров системной гемодинамики, отчетливым нефропротективным действием и корригирующим влиянием на показатели углеводного обмена.
Литература
1. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Лукичева Т.И. и др. Микроальбуминурия: клинические аспекты и пути медикаментозной коррекции. Клин. фарм. и тер. 1999. № 8, с. 23-28.
2. Дедов И. И., Шестакова М. В.. Миленькая Т. М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. М.: Медицина. 2001.
3. Добронравов В.А. Современные подхода к диагностике и лечению диабетической нефропатии (пособие для врачей). Нефрология. 2003. №2, с. 93-100.
4. Зонис Б.Я., Волкова II.И., Соколов О.Ю. Влияние эднита на активность ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы и функцию почек у больных артериальными гипертониями в сочетании с сахарным диабетом. Терапевтический архив. 2000. № 2, с. 53-55.
5. Мухин H.A. Современная нефропротектив-ная стратегия лечения хронических прогрессирующих заболеваний почек. Клин, фармакол. тер. 2001. №11. С. 58-62.
6. Постное Ю.В. О роли недостаточности митохондриального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза гипертен-зиии. Кардиология. 2004. №9, с. 18-22.
7. Шестакова М.В., Кутырина И.М. Ингибиторы ангиотензинпревращающего <{>ермен-
та при заболеваниях почек. Кардиология. 2(Х)2. №9, с. 27-29.
8. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия 2000. СПб., 2001. - 304 с.
9. Bakris G., Copley J., Vicknair N. et al. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney In! 1996. Vol. 50. P. 1641-1650.
10. Bakris G., Williams М., Dworkin L. et al Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kid Dis. 2000. Vol.36. P. 646-661.
11. Bremer B., Mackenzie II Nefron mass as a risk (actor for progression of renal disease. Kidney Int. 1997. Vol. 52 (Suppl 63). P. 124-127.
12. Brenner B.M. The history and future of renoprotection. Kidney Int. 2003. Vol. 64(4). P. 1163-1167.
13. Brown M.J., Castaigne A., de Leeuw P. W, et al. Influence of diabetes and type of hypertension on response to antihypertensive treatment. Hypertension. 2000. V. 35. P. 1038—1042.
14. Carmines P.K., Ohishi K., Ikenaga II. Functional impairment of renal afferent arteriolar voltage-gated calcium channels in rats with diabetes mellitus. ./ Clin Invest. 1996. Vol. 98. P. 2564-2571.
15. Kim S., IwaoH. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases. Pharmacol Rev. 2000. Vol. 52(3). P. 11-34.
16. Kvam F., Ofstad J., Iverson B.M. Effects of antihypertensive drugs on autoregulation of RBF and glomerular capillary pressure in SHR. Am J Physiol. 1998. Vol. 275. P. 576-584.
17. Navar L.G. Integrating multiple paracrine regulators of renal mierovascular dynamics. Am J Physiol Renal Physiol 1998. Vol. 274. P.433-444.
18. Weidmann P., Schneider M., Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: An updated metanalysis. Nephrol Dial Transplant. 1995. Vol. 10 (Supp!9). P. 39-45.
19. Winer N., Sowers J. Vascular complicance in diabetes. Cun Diah Rep. 2003. Vol. 3. P. 230-234.
SELECTION OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS ON THE BASIS OF STUDUING RAAS REACTIVITY O.Yu. Sokolov, N.I. Volkova
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don
In pharmacological test with furosemide, there has been evaluated reactivity of renin-angiotensin-aldosteron system in patients with type 2 diabetes mellitus. This allowed us to reveal patients with normal reactivity and with hypo- and hyperreactivity of RAAS. Acording to parameters of RAAS reactivity the regimens of antihypertensive therapy were developed. Indices of hemodynamics, carbohydrate metabolism and renal activity were evaluated before and after pathogenetically substantiated 180-day antihypertensive therapy through, The results obtained indicate high antihypertensive activity, hemodynamic stabilization, improvement of carbohydrate metabolism and nephrotective activity under differentiated assignment of antihypertensive drugs based on parameters of RAAS reactivity.
Key words: antihypertensive drugs, renin-angiotensin-aldosteron system, type 2 diabetes mellitus.
