CC BY
234
н.А. андреичев, З.м. галеева 6150
Казанский государственный медицинский университет
Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии
I Андреичев Иаиль Александрович
кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и кардиологии 420111, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 2а, кв. 55, тел. (843) 292-40-81, e-mail: [email protected]
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет ключевую роль в регуляции уровня артериального давления и водно-электролитного баланса. Прямой ингибитор ренина — алискирен, уменьшая активность ренина плазмы, оказывает кардио- и нефропротекторный эффекты. Антигипертензивный эффект не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. Антигипертензивный эффект алискирена и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокато-ров рецепторов ангиотензина II, антагонистов кальция сопоставим. Алискирен эффективен у пациентов с ожирением, сахарным диабетом, нарушенной функцией почек и метаболическим синдромом.
Ключевые слова: ренин-ангиотензин-альдостероновая система, алискирен, артериальная гипертензия, сахарный диабет, лечение, органопротекция.
N.A. ANDREIcHEv, Z.M. GALEEvA
Kazan State Medical University
Direct renin inhibitors — aliskiren in the treatment of arterial hypertension
Renin-angiotensin-aldosterone system plays a key role in the regulation of blood pressure and fluid and electrolyte balance. Direct renin inhibitor — aliskiren, decreasing plasma renin activity, providing cardio- and nephroprotective effects. Antihypertensive effect is independent of gender, race, age, body mass index. Antihypertensive effect of aliskiren and the angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium antagonists is comparable. Aliskiren is effective in patients with obesity, diabetes, renal dysfunction and metabolic syndrome.
Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system, aliskiren, hypertension, diabetes mellitus treatment, organs protection.
В ходе изучения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) были разработаны подходы по регулированию ее фармакологической активности. Первый компонент РААС — ренин был идентифицирован 110 лет назад. В дальнейшем было показано его значение в регуляции активности РААС при патологических состояниях, ставшее основой для разработки прямых ингибиторов ренина (ПИР). РААС играет ключевую роль в регуляции уровня артериального давления (АД) и водно-электролитного баланса. Повышение активности РААС играет большую роль в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронических заболеваниях почек, системном атеросклерозе. РААС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также потенциации синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций. Основные эффекты РААС реализуются через ангиотензин И (АТМ) посредством стимуляции специфических рецепторов.
Активация рецепторов ангиотензина подтипа 1 (АТ1) приводит к вазоконстрикции, стимулирует высвобождение вазо-прессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина. Физиологическая роль других подтипов рецепторов ангиотензина (АТ3, АТ4 и АТх) продолжает изучаться. АТМ способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы, повышению экспрессии генов фетального фенотипа, играет большую роль в ремоделировании миокарда и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), АТМ участвует в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза, содействует формированию и прогрессированию АГ, ХСН, атеросклеротическому повреждению сосудов, диабетической и недиабетической нефропатии, ангиопатии при сахарном диабете (СД), эклампсии беременных, болезни Альцгеймера. Прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний не зависит от вазопрессорного эффекта АТМ [1].
Секреция ренина является первым этапом в повышении синтеза АТ1, АТ11 и других продуктов каскада РААС. Реализация последующих эффектов РААС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы, индуцируя увеличение АТ11 [2].
До недавнего времени существовали следующие ингибиторы РААС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов АТ11 (БРА). Механизм действия иАПФ следующий: подавляется активность АПФ, что приводит к уменьшению эффектов АТ11 и замедлению деградации вазопрессоров (брадикинина и простагландина Е2). БРА конкурентно ингибируют рецепторы АТ11 и уменьшают эффекты АТ11. Рецепторы к ренину и проренину расположены на поверхности клетки. Активация ренином клеточного сигнального пути приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии. В последние годы контроль за активностью РААС осуществлялся путем ограничения продукции АТМ, блокады рецепторов АТ11 и альдостерона, благодаря ограничению секреции ренина, преимущественно путем использования в-адреноблокаторов. Многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РААС с помощью иАПФ, БРА или альдостерона скорее постулируется, чем реально достигается, так как развивается феномен «ускользания» антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РААС при их длительном применении. Для преодоления указанного феномена используются комбинации иАПФ + БРА, иАПФ + в-адреноблокатор, иАПФ + спиронолактон. Появление ПИР рассматривается как способ достижения более полного контроля активности РААС и преодоления феномен «ускользания» [3].
Первые ПИР синтезированы в 70-х годах ХХ века, но первым препаратом, пригодным для приема внутрь, стал алискирен (А). А., связываясь с активной частью молекулы-мишени, предотвращает ее взаимодействие с ангиотензиногеном. Уменьшая активность ренина плазмы (АРП), А. оказывает кардио- и не-фропротекторный эффекты. Ингибиторы РААС стимулируют АРП, в результате наблюдаются следующие эффекты: ва-зоконстрикция в клубочке, воспаление, фиброз (почки); гипертрофия, фиброз, вазоконстрикция (сердце); гиперплазия, гипертрофия, воспаление, окисление липидов, фиброз (сосуды); вазоконстрикция (мозг). А. действует в точке активации РААС и уменьшает АРП. В отличие от иАПФ и БРА, А уменьшает уровень АТ1, А11 и АРП. Ренин обладает ферментативной, а также рецептор-опосредованной активностью [4].
Фармакокинетика А
Клинические исследования показали, что переносимость А сопоставима с плацебо. Продолжительность действия этого препарата превышает 24 часа, а почечная вазодилатация может сохраняться до 48 часов. Период полувыведения А составляет примерно 40 часов, что обеспечивает однократный прием в сутки. Рекомендованная стартовая доза А составляет 150 мг с дальнейшим увеличением до 300 мг. Фармакокинетические характеристики А не зависят от гликемии натощак и концентрации в плазме крови гликолизированного гемоглобина. Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде с желчью, экскреция с мочой составляет <1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД [5]. Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, вар-фарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиази-ду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину
не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Стах (максимальная концентрацию препарата) и АиС (площадь под кривой «концентрация — время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросе-мидом АиС и Стах фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно [6]. Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкрат-ное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60-70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями [7].
Антигипертензивная эффективность А
АРП — показатель, необходимый не только для диагностики редко встречающихся вторичных форм АГ (реноваскулярной). Клиническое и прогностическое значение АРП заключается в следующем: показатель повышается при АГ в сочетании с другими факторами риска (мужской пол, курение, СД 2-го типа, ожирение (Ож.), метаболический синдром) и при наличии поражения органов мишеней (ПОМ) (стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации); рост АРП ренина бывает ятро-генным, спровоцированным иАПФ и/или диуретиков (петлевые, тиазидовые), обусловливающих почечные потери натрия: при этом наблюдается дальнейшая активация РААС, что приводит к утрате контроля над АД и прогрессирование ХСН; увеличение АРП всегда предрасполагает к усугублению ПОМ и потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и почечных осложнений; повышенная АРП — самостоятельный фактор для фармакологического воздействия ПИР, позволяющего добиться снижения АД и торможения прогрессирования ПОМ. А. может претендовать на роль эффективного антигипер-тензивного препарата в режиме монотерапии и в комбинациях с другими препаратами. Показаниями к применению ПИР являются: гиперрениновые варианты АГ, норморениновые АГ, при которых проренин и опосредованная активация прорениновых рецепторов приводит к деструкции тканей. ПИР показаны не только при реноваскулярной АГ и ХСН, но и при увеличенной плазменной концентрации проренина (АГ с гиперактивацией симпатической нервной системы, метаболический синдром, СД 2-го типа, менопауза).
Монотерапия А. обеспечивает дозозависимое снижение диастолического АД (ДАД) и систолического АД (САД) у пациентов с мягкой и умеренной АГ [8]. Оценка эффективности и безопасности А. у 672 больных АГ 1-11 степеней (ст.) в 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании выявило дозозависимое снижение САД и ДАД. Антигипертензивное действие А сохранялось в течение двух недель после его отмены; А хорошо переносился; частота нежелательных явлений не отличалась от плацебо. А — торговое название расилез (Р) — в дозе 150
мг снижает САД на 13 мм рт. ст., а ДАД на 10,3 мм рт. ст., а в дозе 300 мг снижает САД от 15 до 22 мм рт. ст. (в зависимости от ст. АГ), а ДАД — на 11 мм рт. ст. А обеспечивает контроль АД в ранний утренний период. После отмены А не возникает феномена «рикошета» [8]. Объединенный анализ клинических исследований, включавших 8481 больного [9]. получавших монотерапию А или плацебо, показал, что однократный прием А в дозе 150 или 300 мг/сут., обусловливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно, по сравнению со снижением на 5,9 мм рт. ст. у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо — на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТІ [10]. Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла [11]. Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохраняться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.
В 2009 г. опубликованы результаты мультицентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность А и ГХТЗ (начальная антигипертензивная терапия); при необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин [12]. К завершению периода монотерапии (12-я неделя) стало ясно, что А приводит к более выраженному снижению АД, чем ГХТЗ (-17,4/-12,2 мм рт. ст. против -14,7/-10,3 мм рт. ст., р<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества [13]. Больные с Ож, у которых полная (25 мг/ сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ>40 кг/м2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана
+ ГХТЗ, у 43,8% — с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% — с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I-II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. — 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.
Установлена способность А. снижать АД и уменьшать альбуминурию [14]. В исследовании AVOID [15] у 599 больных диабетической нефропатией с АГ оценивали влияние комбинации максимальных доз лозартана и А на альбуминурию (по соотношению альбумин/креатинин мочи). Присоединение А (300 мг/сут) к лозартану (100 мг/сут) сопровождалось достоверным уменьшением соотношения альбумин/креатинин мочи на 20% в группе в целом (100%), а у 24,7% — на 50% и более. В группе лозартан + плацебо, уменьшение соотношения альбумин/ креатинин мочи на 50% и более достигнуто только у 12,5% пациентов (р<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локальнопочечной дисфункции эндотелия.
А при комбинированной терапии АГ
У пациентов с мягкой и умеренной АГ без и с Ож. А. + ГХТЗ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. Большее количество пациентов достигают контроля уровня АД с комбинацией А + ГХТЗ, чем при использовании других комбинаций с ГХТЗ [16]. У пациентов с АГ и СД А + рамиприл достоверно лучше снижают АД, чем оба компонента монотерапии. А обеспечивает достоверно лучший контроль АД, чем рамиприл [17]. У пациентов с мягкой и умеренной АГ А + валсартан достоверно лучше снижают АД, чем оба компонента монотерапии [18]. А достоверно снижает АД при комбинировании с амлодипи-ном в дозе 5 мг/сут. А увеличивает уровень контроля АД по сравнению с амлодипином в дозе 5 мг/сут [19]. А. ± ГХТЗ эффективны при долгосрочной терапии АГ. А + валсартан ± ГХТЗ обеспечивают долгосрочную гипотензивную эффективность (промежуточный анализ 6 месяцев терапии) [20].
В 2009 г. опубликован дизайн исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) (часть программы ASPIRE HIGHER), в котором изучается влияние двойной блокады РААС с помощью комбинации А и стандартной терапии (иАПФ или БРА) у больных СД 2-го типа с высоким риском ССО и почечных осложнений, частично обусловленных ростом АРП. Первичная цель данного исследования состоит в оценке эффективности добавления А к стандартной терапии по влиянию на комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть и осложнения: успешная реанимация, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, незапланированная госпитализация по причине ХСН; развитие терминальной ХПН, удвоение сывороточного креатинина, смерть от причин, связанных с поражением почек) [21]. Данное исследование должно продлиться около 4 лет, а результаты его призваны обосновать применение комбинации А. с иАПФ или БРА для торможения прогрессирования кардиоренального синдрома при СД 2-го типа. Наибольшую эффективность А можно ожидать при тех вариантах АГ, при которых отмечается тенденция к повышению АРП (формирующаяся эссенциальная АГ, Ож., метаболический синдром, СД 2-го типа, ХПН). Подавляющему большинству больных АГ уже на первом этапе лечения необходима комбинированная антигипертензивная
терапия и, как показано в одном из недавно опубликованном клиническом исследовании [22], в составе комбинаций А сохраняет свою активность независимо от исходной АРП. Рост АРП у больных АГ рассматривается как диагностический маркер и как независимый фактор риска потенциально фатальных ССО. Фармакологическая модуляция АРП представляет собой один из наиболее перспективных подходов к управлению риском ССО у больных АГ, сочетающейся с поражением почек, метаболическим синдромом и Ож. [23]. Исследование AVOID (Aliskiren in the evaluation of prOteinuria In Diabetes) (часть программы ASPIRE HIGHER) спланировано для оценки возможностей конкретного антигипертензивного препарата в защите органов-мишеней в различных ситуациях, характеризующихся очень высоким риском потенциально фатальных осложнений (гипертрофия ЛЖ, СД 2-го типа, ХСН). Промежуточные результаты позволяют утверждать, что прямая блокада ренина с помощью А является одной из наиболее доступных стратегий для улучшения долгосрочного прогноза. В исследовании ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) А вызывал уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, отражающее регресс его гипертрофии, у больных АГ и избыточной массой тела. Комбинация А и лозартана обеспечивала дальнейшее снижение индекса массы миокарда ЛЖ на дополнительные 20% по сравнению с монотерапией лозартаном, однако данное различие не достигло статистически достоверной величины [24]. По результатам исследования ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment study), присоединение А к стандартной схеме лечения ХСН с признаками неблагоприятного прогноза (стойкое повышение плазменной концентрации натрийуретического пептида) и АГ позволило добиться дальнейшего улучшения соотношения величины митральной регургитации к площади митрального отверстия и трансмитрального кровотока. Благодаря А удалось достичь снижения концентрации маркеров дезадаптивной нейрогуморальной активации (плазменные уровни мозгового натрий-уретического пептида и его N-аминотерминального предшественника (NT-pro BNP), концентрация альдостерона в моче, АРП) [25]. Перспективы в применении А с целью торможения развития поражения почек определяются его высокой безопасностью, очевидно, значительно превосходящей другие блокаторы РААС (иАПФ, БРА и антагонисты альдостерона) в связи с меньшим риском нарастания креатининемии и калиемии. Экскретиру-ясь преимущественно с желчью, а не с мочой [5], А сохраняет антигипертензивное действие, но не приводит к ухудшению почечной функции у больных со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации. Именно в нефрологии агрессивная блокада РААС с помощью одновременно применяемых нескольких классов лекарственных препаратов может оказаться эффективной с точки зрения предупреждения терминальной ХПН. А уменьшает альбуминурию (достоверно превосходящее монотерапию каждым из препаратов) и вероятность необратимого ухудшения функции почек в группе пациентов (при про-теинурии >1 г/сут), что показано в исследовании COOPERAТЕ (COmbination treatment of angiOtensin-II recePtor blockEr and angiotensin-conveRting-enzyme inhibitor in non-diAbeTic rEnal disease) [26]. Исследование ONTARGET (OngoiNg Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) показало, что комбинация иАПФ и БРА сопряжена с большей вероятностью артериальной гипотензии и гиперкалиемии,
а, по сравнению с монотерапией этими препаратами, ассоциируется с ростом частоты начала программного гемодиализа и удвоения креатининемии у больных с высоким риском и ПОМ [27]. Объектами демонстрации нефропротективных свойств А. могут быть следующие клинические ситуации: АГ/метабо-лический синдром или СД 2-го типа с альбуминурией; АГ, ас-
социированная со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации; АГ при хронических заболеваниях почек с про-теинурией (в том числе нефротической) и без нее (например, тубуло-интерстициальные нефропатии); реноваскулярная АГ различного происхождения; пациенты, у которых по разным причинам отмечено нарастание креатининемии или гиперка-лиемии при применении иАПФ или БРА; терминальная ХПН, в том числе леченная программным гемодиализом или постоянным амбулаторным перитонеальным диализом; реципиенты почечного трансплантата [28, 29].
Новый класс антигипертензивных лекарственных средств (ПИР) требует проведения дополнительных исследований в отношении увеличения объема доказательств, касающихся замедления прогрессирования ПОМ.
А, очевидно, показан большинству категорий пациентов, страдающих АГ, и это обстоятельство нашло отражение в российских рекомендациях по АГ по диагностике и лечению АГ (четвертый пересмотр, 2010) в качестве дополнительного класса антигипертензивных препаратов для комбиированной терапии [30]. При развитии поражения почек А может оказаться эффективным для предупреждения терминальной ХПН и улучшения прогноза этих больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists. A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. — 1995. — Vol. 155 (13). — Р 1361-1368.
2. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. — 2000. — Vol. 52 (1). — Р 11-34.
3. Brown M. J. Aliskiren // Circulation. — 2008. — Vol. 118 (7). — Р 773-784.
4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Pivotal role of the renin/ prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin // Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109 (11). — Р 1417-1427.
5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. — 2002. — Vol. 39 (1). — Р 1-8.
6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. et al. Assessment of the pharmacokinetic interaction between the oral direct renin inhibitor aliskiren and furosemide: a study in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 81 (Suppl 1). — S. 110 (PIII-78).
7. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51 (5). — S. 519-528.
8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension // Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — S. 1157-1163.
9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. — 2008. — Vol. 117 (25). — S. 3199-3205.
10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. et al. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age or gender in patients with hypertension (abstr) // Clin. Hypertension. — 2007. — Vol. 9 (Suppl. A). — S. A157.
11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Hypertension. — 2008. — Vol. 26. — S. 589-599.
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru,www.pmarchive.ru
