Значение кислотной супрессии в антигеликобактерной терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ИВИВвИВВВИЯВВВВвВИВИИВ

УДК: 616.33-008.9+616-08:615

Значение кислотной супрессии в антигеликобактерной терапии

И.Л. Кляритская, В.В. Кривой

Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, рабепразол, выраженность, продолжительность кислотной супрессии, эффективность эрадикации

После принятия 3-го Маастрихт- воязвенной терапии достигается при под- ственно влияющие на эрадикацию ского консенсуса в 2005 году в держании интрагастрального рН выше H. ру1оп, в различных популяциях паци-медицинском сообществе про- 4,0 в течение более 16 часов в сутки при ентов, учитывая особенности метаболиз-должается активное обсуждение преиму- пептической язве желудка[6, 8] и двена- ма назначаемого препарата в этих груп-ществ и недостатков всех препаратов, дцатиперстной кишки[6]. Для эрадикации пах.

входящих в антигеликобактерную H. ру1оп целесообразно повышение рН В связи с этим активно продолжаются терапию. Актуальность этой дискуссии до 5,0 (оптимально до 6,0-7,0), когда бак- исследования продолжительности и сте-обусловлена растущим уровнем неэффек- терии максимально быстро вступают в пени супрессии различных ИПП в тече-тивной эрадикации Helicobacter pylori фазу деления, становясь чувствительны- ние суток, в особенности в ночные часы (H. ру1оп), достигающей в отдельных ми к антибиотикам [1]. [7, 9].

регионах 20 %. Данные многоцентровых рандомизиро- Furuta. T. et al. Ann. Intern. Med. 1998;

Эффект ингибиторов протонной помпы ванных контролируемых исследований в 129:1027-1030 (ИПП) имеет значительное влияние на основном свидетельствуют о том, что все Одним из важных факторов, влияю-эффективность антигеликобактерной имеющиеся ИПП при кислотозависимых щим на ожидаемый кислотосупрессив-терапии( Scarpignato и Pelosini) за счет заболеваниях в сопоставимых дозах до- ный эффект, являются изменения метабо-собственных антибактериальных свойств статочно эффективно способствуют за- лизма ИПП за счет полиморфизма гена в отношении H. ру^п, повышения вну- живлению дефекта слизистой оболочки кодирующего изофермент

трижелудочного pH, позволяющего ми- пищевода, желудка или двенадцатиперст- 2C19(CYP2C19) цитохромома P450 в пе-кроорганизму достигать фазы роста и ной кишки к концу курса лечения. чени, проявляющегося значимым варьи-

становится более чувствительным к анти- Поэтому во врачебной практике эффек- рованием фармакокинетики, антисекре-бактериальным препаратам, повышения тивны все оригинальные ИПП зареги- торного эффекта у различных пациентов. стабильности и эффективности антибио- стрированные на Украине. Однако досто- В зависимости от генетических изме-тиков, уменьшения пассажа по желудку и верных исследований, сравнивающих нений, затрагивающих активность этого вязкости слизи, и как следствие, увеличе- равнозначные группы омепразола, эзоме- фермента, выделяют группы с быстрым ния времени нахождения пищи в желудке празола, рабепразола и пантопразола, (гомозиготным (гомБМ) и гетерозигот-и проникновения в слизь антибактериаль- нет[2]. ным (гетБМ)) и медленным метаболиз-

ных препаратов. Между тем продолжается изучение мом ( ММ). Фармакокинетика и фармако-

Оптимальная эффективность проти- значения различных ИПП в комплексной динамика ИПП отличаются среди различ-

антигеликобак- ных групп генотипа CYP2C19. Например, терной терапии период полувыведения в группе пациен-на уровень эради- тов с интенсивным метаболизмом состав-кации и синдром ляет около 1 часа, а у пациентов с низкой возврата клини- скоростью метаболизма от 2-х до 10 ча-ки. Исследуемые сов, самые низкие уровни интрагастраль-особенности ме- ного pH ИПП в период лечения регистри-таболизма ИПП руются в группе гомБМ, а самые высокие позволят отве- в группе ММ.

тить на вопрос, Генетический полиморфизм CYP2C19, во всех ли ситуа- обусловленный мутациями в одном или циях можно ожи- обеих аллелях, встречается у 30—60% дать равнознач- людей в зависимости от расы и отражает-ные кислотосу- ся на показателях эффективности лечения прессивные эф- инфекции H. ру^п (Рис. 1). фекты, непосред- Этот недостаток присущ в первую оче-

100 80 60 40 20 0

□ Эрадикация

быстрые промежуточные медленные

Рис. 1: Метаболизм омепразола s-мефенитион 4-гидроксилазой (CYP2C19) и полиморфизм гена кодирующего CYP2C19: влияние на эрадикацию Helicobacter pylori

ИПП первого поколения так же имеют существенный профиль межлекарственных взаимодействий. Оме-празол, эзомепра-зол, пантопразол метаболизируют-ся цитохромами 2С19 и 2D6, лан-зопразол — цито-

редь ИПП первого поколения (омепразол, хромами 2С19 и 3А4, тогда как рабепра-пантопразол и ланзопразол), так как их зол — в основном неферментными путя-биодоступность значимо зависит от гене- ми[3].

Рис. 2: Многочасовой мониторинг пациента Т. на фоне приема первой дозы 20 мг. «Разо».

тического полиморфизма, что обуславливает значительные индивидуальные различия в скорости достижения антисекреторного эффекта. Достижение кислотосу-

Кроме того, продолжительность ночного кислотного прорыва (НКП), часто наблюдаемого даже при назначении ИПП дважды в день, может также влиять на

прессивного эффекта в этой ситуации мо- успех терапии. При этом следует отме-жет достигаться либо увеличение дозы тить, что наименьшая частота НКП отме-ИПП (для омепразола до 40 мг три раза в чена при использовании рабепразола [5]. день) либо использованием ИПП менее По данным Mentis A. и Rokkas T. мини-зависящих от генетического полиморфиз- мальная концентрация рабепразола, име-ма(Ваггу Marshall, 2007). ющая собственную антигеликобактерную

Средний 24 - часовой интрагастраль- активность(1,56 мг/мл), значительно ный рН при использовании рабепразола ниже, чем у других ИПП (омепразол- 50

Табл. 1.

Оценка эффективности «Разо»

Группа стандартной терапии, 38 пациентов Группа высоких доз ИПП при НКП, 14 пациентов

Купирование болевого синдрома 1-2 сутки 2-3 сутки

Рубцевание язвы у 36 пациентов 100% у 16 пациентов 100%

Эрадикация H. pylori у 32 пациентов 88,9% у 15 пациентов 93,3%

Побочные эффекты: Всего пациентов Метеоризм Диарея Головная боль 5 (13,9%) 3 2 1 2 (12,5%) 2 2 1

менее всего зависит от генотипа СУР2С19, позволяя получить более предсказуемый кислотосупрессивный эффект в генетически разнородной популяции, что особенно важно в регионах с отсутствием данных о распространенности мутаций СУР2С19[4].

При повторном приеме рабепразола, в отличие от омепразола, биодоступность препарата не изменяется. В то же время у некоторых людей с дефицитом СУР2С19 биодоступность ИПП первого поколения не повышается, и, следовательно, не усиливается его кислотосупрессивное действие.

мг/мл, эзомепразол-35 мг/мл, пантопра-зол-128 мг/мл, ланзопразол-6,25 мг/мл).

Все вышеперечисленное делает рабе-празол предпочтительным среди остальных ИПП при использовании в эрадика-ционной терапии.

Цель работы

- изучить эффективность использования различных доз «Разо» в составе трех-компонентного антигеликобактерного лечебного комплекса у больных с Н. ру1оп-ассоциированной пептической язвой, по данным клинико-лабораторных и инстру-

ментальных исследовании. Материал и методы

Обследовано 52 больных (36 мужчин и 16 женщин) с пептической язвоИ с локализацией язвенного дефекта в желудке(34 пациента), двенадцатиперстной кишке(28 пациентов). Средний возраст больных составил 31,6 (21 - 48) лет.

Диагноз установлен на основании клинических и инструментальных (видео-эзофагодуоденоскопии при помощи видеоэндоскопов Fujinon 88 (Япония) с биопсией и быстрым уреазным тестом) данных. Все пациенты были инфицированы H. pylori. Антисекреторный эффект ИПП оценивался с помощью многочасового рН-мониторинга при помощи компьютерной системы на аппарате "Оримэт" НАГ 1Д-02, в состав которой входили: одноканальный рН-микрозонд с активным электродом, внешний хлори-стосеребрянный электрод, мобильный накопитель данных и персональный компьютер с программой для обработки результатов. При проведение исследований зонд вводился трансназально, располагаясь в кислотопродуцирующей зоне тела желудка. Мобильный накопитель фиксировал изменения внутрижелудочно-го рН с интервалом 8 секунд.

Многочасовая рН-метрия проводилась пациентам, ранее не получавшим ИПП не менее 7 дней перед приемом первой дозы препарата и на третьи сутки от начала терапии. В исследовании использовался рабепразол «Разо» (Dr. Reddy^s) в дозе 20 мг 2 раза в день за 30 минут до еды в схеме стандартной антигеликобактерной терапии первой линии.

Оценка эрадикации проводилась спустя 4 недели после прекращения терапии при помощи 13С-мочевинного дыхательного теста на аппарате «IRIS» либо быстрого уреазного теста при проведении контрольной ФГДС.

Для обеспечения комплаенса с больными проводили разъяснительную работу. На время лечения рекомендовалось исключить прием алкоголя и курение. В процессе лечения больные вели дневник наблюдения, в котором ежедневно отмечали наличие и выраженность жалоб, присоединение новых симптомов, которые могли бы свидетельствовать о побочных эффектах.

Табл. 2

Результаты многочасовой рН-метрии пациентов

Показатель 1-е сутки 3-е сутки 5-е сутки

Латентный период, мин. на фоне приема «Разо» 20 мг 2 раза в день 130±16,1 мин.

Недостаточная кислотная супрессия в комбинации с ночным кислотным прорывом 16 ( 30,77%) пациентов 15( 28,85%) пациентов

Средняя продолжительность время с рН>4,0 на фоне приема «Разо» 20 мг 2 раза в день в группе без НКП 18,1(16,8-19,2) часов 18,6(17,4-19,7) часов

Средняя продолжительность время с рН>4,0 на фоне приема «Разо» 40 мг 3 раза в день в группе с НКП 12,1(11.6-13,2) часов 17,8(13.5-19,9) часов 18,3(16.9-20,5) часов

Средний показатель рН: • на фоне приема «Разо» 20 мг 2 раза в день • на фоне приема «Разо» 40 мг 3 раза в день 6,84 ± 0,24 4,67 ± 0,38 6,92 ± 0,18 6,77 ± 0,53 6,81 ± 0,14

Максимальный показатель рН • на фоне приема «Разо» 20 мг 2 раза в день • на фоне приема «Разо» 40 мг 3 раза в день 8,46 ± 0,37 7,31 ± 0,63 8,57 ± 0,43 8,43 ± 0,27 8,51 ± 0,48

Рис. 3: Многочасовой мониторинг пациента М. на третий день тройной антигеликобактерной терапии с «Разо» 20 мг дважды в день с НКП

При оценке действия препарата учитывались: скорость антисекреторного ответа и продолжительность латентного периода (отрезка времени от момента приема препарата до подъема интрагастрального была увеличена до 40 мг. 3 раза в день.

чала терапии при проведении рН-метрии регистрировался НКП со значениями рН 1,5-2,3 на протяжении 4-5 часов, а суммарное время со значением рН менее 4-х составляло 12,1(11.6-13,2) часов, что говорило о недостаточной кислотной супрессии на фоне приема стандартной дозы ИПП (Табл. 2.; Рис. 4.).

Данной группе пациентов доза «Разо»

рН>4,0), эффективность действия препарата (процент времени с интрагастраль-ным рН>4,0 в течение периода наблюдения), средние значения рН, наличие рези-

При контрольной рН-метрии на 5-е сутки явления НКП купировались у всех пациентов этой группы (Рис. 5.).

На фоне проводимой терапии у боль-начала лечения

стентности к впервые принятой дозе ных на 1-3 сутки от ИПП (рН в теле желудка ниже 4 на протя- уменьшилась выраженность или полно-жении более 12 ч при суточном рН-мони- стью купировался болевой синдром. Руб-торировании на фоне двукратного приема цевание язвенного дефекта произошло у

всех пациентов.

Побочные эффекты в виде метеоризма, диареи (стул до 4 раз в сутки), головной боли, как в группе получавшей «Разо» (5 пациентов) в стандартной дозировке, так и в группе получавшей препарат в двойной дозировке (2 пациента) были минимальными и не потребовали отмены препарата (Табл. 1). Эрадикация H. pylori достигнута у 47 пациентов. Уровень неудач эрадикации значимо различался между группами, составив 88,9% (у 5-ти па-емого уровня, рубцевание язвы, эрадика- циентов) в группе стандартной дозировки ция H. pylori. ИПП и 93,3% (у 1-го пациента) в группе

Результаты исследований обрабатыва- получавшей повышенную дозу ИПП (Р < ли методами вариационной статистики с 0,05).

учетом критерия Стьюдента. Для оценки По данным рН-метрии отмечался до-достоверности результатов принимали статочно короткий латентный уровень значимости Р < 0,05. период(130±16,1минут), с быстрым повы-

шением рН до 6,0-7,5, стабильно сохра-Результаты и °бсУждение нявшемся на протяжении большей части

мониторинга (Табл. 2), что говорит о бы-При проведении рН-метрии в начале стром и эффективном воздействии препа-исследования до назначения антигелико- рата на кислотную продукцию уже после бактерной терапии у 32 пациентов отме- приема первой дозы (Рис. 2). чалась гиперацидность (рН 0.86 - 1.59), у Назначение повышенных доз ИПП при 20 пациентов - нормацидность (рН 1.60 - недостаточной кислотной супрессии и 2.20). При проведении рН-мониторинга НКП, зарегистрированных у 16 пациен-на 3 сутки от начала терапии у тов, позволяло достичь требуемых уров-большинства пациентов (36 человек) ней интрагастрального рН (Табл. 2). За регистрировалась выраженная гипоацид- время исследования абсолютной рези-ность с значениями рН более 4-х в сред- стентности к «Разо» зарегистрировано не нем на протяжении 18,1(16,8-19,2) часов. было.

У 16 пациентов на 1-е и 3-е сутки от на- При оценке эффективности действия

Рис. 4: Многочасовой мониторинг пациента М. на пятый день тройной антигеликобактерной терапии с «Разо» 40 мг. трижды в день.

стандартной дозы препарата).

Критериями эффективности проводимой терапии являлись: купирование клинических симптомов заболевания, подъем внутрижелудочного рН до рекоменду-

препарата, на третии день приема, по данным рН-метрии, при отсутствии НКП, кислотосупрессивный эффект «Разо» оставался стабильным, с рН>4,0 на протяжении более 18 часов исследования, что создавало оптимальные условия для заживления язвенного дефекта и антиге-ликобактерного эффекта тройной терапии (Табл. 2, Рис. 3).

Выводы

Рабепразол («Разо», Dr. Reddy's) в стандартной дозе 20 мг дважды в день показал высокую эффективность, хорошую скорость купирования симптомов при пептической язве с качественным удержанием уровня рН в границах достаточных для заживления язвенного дефекта и созданием оптимальных условий для действия антибактериальных препаратов. При этом у «Разо» независимо от назначенной дозы отмечается небольшое число побочных эффектов, не требующих отмены препарата, что учитывая клиническую эффективность, наряду с затратами на антигеликобактерную терапию с его включением, дает возможность рекомендовать «Разо» в терапии кислотозависи-мых заболеваний.

В то же время у части пациентов на фоне приема стандартной дозы препарата (20 мг. 2 раза в день) наблюдаются явления НКП.

Повышение дозы препарата (40 мг. 3 раза в день) ликвидирует НКП и повышает уровень эрадикации у пациентов с пеп-тической язвой, не приводя при этом к повышению числа побочных эффектов от проводимой терапии.

Литература

1. Ивашкин В.Т., Шептулин АА. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии. Рос. мед. журн., 2001. №1. с. 14-19.

2. Передерий В.Г., Чернявский В.В., Кислотосупрес-сивная терапия с позиций доказательной медицины и клинической практики. Сучасна гастроентерологя, № 1 (39), 2008р.

3. Симон В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ // Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2002. № 6. С. 25- 30.

4. Adachi K. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprasole or rabepra-sole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, N 10. P. 1259 — 1266.

5. Klok R.M., Postma M.J., van Hout B.A., Brouwers J.R. Meta_analysis: comparing the efficacy of proton pump inhibitors in short term use / / Aliment. Pharmacol. Therapeut. 2003. 17(10). P. 1237—1245.

6. Modlin IM, Sachs G: Acid Related Disease: Biology and Treatment: Section 2. The Regulation of Gastric Acid Secretion. Konstanz, Germany, Schnet^tor Verlag, 1998.

7. Scarpignato C, Pelosini I: Antisecretory drugs for eradication of Helicobacter pylori: antibacterial activity and synergism with antimicrobial agents. Progr Basic Clin Pharmacol 1999; 11:136-180.

8. Wolfe MM, Sachs G: Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118: S9-S31.

9 . Xia Wang, A Meta-Analysis: Comparison of Es-omeprazole and Other Proton Pump Inhibitors in Eradicating Helicobacter pylori, Digestion 2006;73:178-186 (DOI: 10.1159/000094526)

Значення кислотно)' супресп у ант^елкобактершй Tepaniï

1.Л. Кляритська, В.В. Кривий

У статт розглянутi сучасш шпбгтори протонно!" помпи, проведене nopiB^H^ ïx властивостей. Проведена ощнка впливу рабепразолу на рН хворих на пептичну виразку та хрошчний атрофiчний гастрит.

Importance acid suppression in Helicobacter pylori eradication I.L. Kfyaritska, V.V. Kryvy

There is considered modern proton pump inhibitors(PPI) in the article, comparison of their properties. The estimation of influence rabeprazole on pH patients with peptic ulcer and atrophic gastritis.