Кислотосупрессивная терапия: достигнутые результаты и дальнейшие пути развития Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ВВИвИВаВВВИВВВВВВВВвВВИВ

УДК: 615.243.4+616.329

Кислотосупрессивная терапия: достигнутые результаты и дальнейшие пути развития

И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, Н.В. Жукова

Кафедра терапии и семейной медицины ФПО Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского, Симферополь

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, интрагастральная кислотность

В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) прочно вошли в практику гастроэнтерологов, терапевтов, семейных врачей, и вряд ли сегодня можно встретить врача, который не имеет собственного опыта применения разных представителей этого класса лекарственных средств.

Хотя в последние годы наши представления о пептических язвах кардинальным образом изменились, знаменитый постулат К. Шварца "без кислоты нет язвы", сформулированный еще в 1911 г., по-прежнему остается краеугольным камнем этиологии и патогенеза гастрита и пептической язвы[2,25].

Его значимость подтверждается тем, что ИПП обязательно включаются во все стандартные режимы ан-тигеликобактерной терапии, оговоренные в Маастрихтских консенсусах^, П,Ш)[3].

Однако при оценке эффективности этой терапии в литературе отмечается, что с рекомендованными режимами антигеликобактерной терапии, приблизительно у 20 % пациентов будет невозможно достигнуть эрадика-

ции Helicobacter pylori (H.pylori). Среди причин обуславливающих неэффективность эрадикационной

терапии наравне с бактериальной резистентностью, комплаинсом и особенностями пациентов, отмечается неравнозначное влияние на pH желудка кислотосупрессивных препаратов, за счет различия продолжительности времени, в течение которого разные ИПП поддерживают внутри-желудочную pH выше определенного порога[24, 32]. Например, поддержание внутрижелудочной pH выше 3 коррелирует с заживлением дуоденальной язвы, выше 4 с заживлением и эрозивного эзофагита и язвы желудка. В терапии пациентов с кровотечением из пептической язвы, для оптимального предотвращения разрушения тромба кислой средой, требуется поддержание внутрижелудоч-ной pH по крайней мере на уровне 6. Однако эта цель не всегда достижима доступными в настоящее время ИПП.

Сейчас, наряду с омепразолом, синтезированным в 1979 г. и официально рекомендованным для клинического применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме, в клинической практике широко применяют ланзопразол, пантопра-

зол, рабепразол и первый оптический левовращающий изомер омепразола -эзомепразол[10]. На Х Европейской гастроэнтерологической неделе в Женеве в 2002 г. представляли результаты клинических испытаний еще одного ИПП — тенатопразола, по предварительным данным, более эффективного, чем уже широко применяющихся в клинике препараты.

Все ИПП являются производными бензимидазола(Рис. 1.), имеющими в основе единое молекулярное ядро, что обуславливает общность их свойств: быстрое всасывание в тонкой кишке, отсутствие кумуляции, короткий период полувыведения и незначительный почечный клиренс и собственная антигеликобактерная ак-тивность[2], влияние время дозирования и приема пищи на их эффективность, наличие истинной или относительной резистентности.

Считается, что по своему конечному клиническому эффекту в сопоставимых дозах все ИПП примерно одинаковы. Однако, невзирая на общий механизм действия препаратов, в нашей и зарубежной литературе накоплены многочисленные данные, говорящие о неравнозначном влиянии ИПП на уровень интрагастральной рН. Их различия касаются в основном скорости наступления и продолжительности кислотоснижающего, антигеликобактерного эффекта, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами, ме-таболизирующимися системой цитохрома Р450[23].

Табл. 1

Ингибиторы протонной помпы представленные на фармацевтическом рынке Украины

ИПП Оригинальные препараты Генерики

Омепразол — Гасек, омез, омеп

Ланзопразол — ланзап, ланза

Пантопразол Контролок пантосан,пантокар

Эзомепразол Нексиум

Рабепразол Париет рабимак, рабизол

белка (при при- лом Н+К +-АТРзы может полностью менении панто- разрушаться восстанавливающими празола) или за агентами, нарушающими дисуль-счет синтеза но- фидные связи (глутатион, дитиотреи-вого белка и тол), тогда как ингибирующая актив-восстановления ность пантопразола устойчива в при-дисульфидных сутствии этих агентов, в следствии связей ИПП с того, что остаток цистеина 822, с кото-ПН (при при- рым он связывается, менее доступен менении для восстанавливающих агентов.

остальных

ИПП). Это обу- Из-за возможной неустойчивости словлено тем, ковалентных связей с ПН, не достига-что все ИПП, ется теоретически предсказанный пе-при активной Н риод ингибирования желудочной се-+К +-АТРазе, креции ИПП(приблизительно 54 реагируют с часа), который на практике различа-тиольным ется среди ИПП. Период необходи-

остатком на ци- мый для синтеза новых ПН и восста-стеине 813, на- новления желудочной секреции у ходящемся, со- людей составляет от менее чем 15 ча-Широкий спектр ИПП представ- гласно данным кристаллографии и сов для ланзопразола, до 28 часов для ленный на фармацевтическом рынке молекулярного моделирования, на омепразола и приблизительно до 46 Украины как брендовыми, так и гене- внутрипросветной поверхности насо- часов для пантопразола[2]. рическими препаратами(Табл. 1) тре- са, в его преддверии. Различные ИПП

бует оценки и сравнения выраженно- дополнительно связываются с други- В случае с ИПП, связывающимися с сти и длительности их антисекретор- ми остатками цистеина: ланзопразол цистеином 822, который является ной активности. с цистеином 321, омепразол и эзоме- недоступным и резистентным к

празол^-омепразол) с цистеином 892, восстанавливающим агентам, восста-Мишенью для ИПП является Н+/К а пантопразол и тенатопразол с ци- новление секреции кислоты может +АТФ-аза (протонный насос, ПН) па- стеином 822. Цистеины 321, 813 и 822 зависеть только от синтеза новых ПН. риетальных клеток, находящаяся на находятся в протонно-транспортной Таким образом, медленно накаплива-их апикальной мембране и состоя- области Н+К +-АТРазы, тогда как ци- ющиеся и активизирующиеся ИПП, щая из двух субъединиц, а- и р. а - стеин 892 на внешней внутрипросвет- связывающиеся с цистеином 822, бу-субъединица представляет собой по- ной поверхности, вне транспортной дут иметь более длительный период липептидную цепь длиной около области, так что связывание ИПП с ингибирования кислотной продук-1000 аминокислот, которая несколько цистеином 892 не затрагивает транс- ции. Это может в принципе влиять на раз пересекает мембрану клетки, портную способность ПН. Цистеины их клинический эффект, например формируя ионный канал и каталити- 321 и 813 находясь во внутрипросвет- на качество и длительность контроля ческий центр на цитоплазматической ном преддверии насоса, доступном кислотной секреции ночью. части полипептидной цепи. р -субъ- для восстанавливающих агентов, ко-

единица является гликопротеином, торые могут полностью разорвать ин- Химические радикалы, "надстрой-не участвующим непосредственно в гибирующие связи. Пантопразол ки ядра", индивидуализирующие процессе транспорта, играющим важ- имеет два пути ингибирования свойства разных ИПП, обуславлива-ную роль в доставке вновь синтезиро- транспорта, связывая участки цистеи- ют не только различие мест связыва-ванной субъединицы к нов 813 и 822. Последний, цистеин ния с молекулой Н+/К+_АТФ-азы, но

мембране[2,20]. 822, в отличие от более доступных и особенности трансформации моле-

цистеинов 321 или 813, расположен кулы в активную форму, различную Блокируя ПН, ИПП блокируют глубоко в пределах шестого транс- стабильность в кислой среде и взаи-финальный процесс кислотной про- мембранного сегмента АТФ-азы. модействие с системой цитохрома дукции независимо от вида стимуля- Имеются современные данные гово- Р450. ции рецепторного аппарата парие- рящие, что ингибирование омепразо-тальной клетки, воздействуя исключительно на активные ПН.

Степень восстановления желудочной секреции после ингибирования ИПП зависит от синтеза белка, активации бездействующих насосов, и восстановления ингибированных молекул насоса эндогенными восстанавливающими агентами, которые нарушают ковалентную связь между ИПП и насосом.

0СНа *1 1 СН,

Фи-оГ

Омепразол

Н3С о о сн, Пантопразол

Лансопразол

Рабепразол Эзомепразол

Рис. 1: Химическая структура используемых в настоящее время ИПП

Восстановление секреции после применения ИПП происходит двумя путями: только за счет синтеза нового

□ Эрадикация

Рис. 2: Уровень эрадикации H.pylori в зависимости от полиморфизма гена кодирующего CYP2C19

Значения pKa азота пиридинового топразола служит для иллюстрации кольца(рКа1), которые определяют влияния pKa2 на уровень активации, проницаемость клеточных мембран поскольку эти два ИПП имеют при первом протонировании, приво- подобные pKal (3.83). pKa2 ланзопра-дящем к селективному накоплению зола (0.62) выше, чем пантопразола ИПП в париетальной клетке, распо- (0.11) (Табл. 2), означая, что уровень лагаются среди ИПП от 3.0 до 4.9 активации ланзопразола будет выше (Табл. 2). Радикалы на кольце пири- чем пантопразола[27]. дина влияют на способность к прото-ai- протонирование пиридинового кольца нированию и следовательно на уро- Хотя pKal действительно влияет на

a2- протонирование бензимидазольного или вень протонирования при данном активацию ИПП, максимальный уро-

имидазопиридинового кольца pH. Например, ланзопразол и рабе- вень активации ИПП больше зависит

празол имея в своей основе бензими- от второго протонирования, pKa2, Хотя все ИПП подвергаются накоп- дазольное кольцо, отличаются струк- особенно в кислых условиях. Так же лению, активации в кислой среде и турно только по радикалам пириди- предполагается, что pKa2, как глав-ингибируют H+K +-АТРазу через ко- нового кольца (Рисунок 1). В такой ный детерминант уровня активации, валентное связывание, они различа- ситуации, более высокое pKa1 (рабе- влияет на стабильность ингибирова-ются между собой по протеканию празол, 4.53) связано с большей ну- ния желудочной секреции. этих процессов. клеофильностью пиридина и, следовательно, более быстрым преобразо- После всасывания в тонкой кишке

Все ИПП являются слабыми основа- ванием в активную форму препарата. любой ИПП попадает в печень, где ниями. Вследствие этого ИПП как до- Однако, ИПП также отличаются при совершается так называемый метабо-статочно гидрофобные молекулы втором этапе - протонировании бен- лизм «первого прохождения». Мета-легко проникают через клеточные зимидазола (или имидазопиридина в болизм любого ИПП осуществляется мембраны. случае тенатопразола) - определяе- двумя изоферментами системы цито-

мом как уровень активации ИПП в хрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4. Об-В кислой среде секреторных ка- кислой среде париетальной разующиеся метаболиты неактивны нальцев, со значениями рН ниже значения рК ИПП протонируются, превращаясь из предшественников лекарства в циклический сульфена-мид, немедленно реагирующий с SH_группой ПП по типу ковалентной связи и блокирующий кислотную продукцию. Быстрая активация ИПП, то есть их превращение в циклический сульфенамид, происходит только в кислой среде при рН<3,0.

При более высоких, то есть нейтральных значениях рН внутри клетки это превращение происходит медленно.

Сам процесс протонирования про- клетки(рКа2) (Табл. 2), такая реакция и выводятся почками и с калом.

текае в два этапа: вначале происходит происходит быстро в кислом пропротонирование пиридинового коль- странстве париетальной клетки или Метаболизм омепразола s-ме-

ца(рКа1), а затем бензимидазольного на поверхности активно продуциру- фенитион 4-гидроксилазой

или имидазопиридинового ющей кислоту H+K +-АТРазы (pH (CYP2C19): влияние на эрадикацию

кольца(рКа2). ~0.8). Сравнение ланзопразола и пан- Helicobacter pylori

Табл. 4

Фармакокинетические и фармакодинамические показатели ИПП

Препарат Омепразол Ланзопразол Пантопра зол Рабепразол Эзомепразол

Биодоступность 35%-40% первый прием 65% при повторных 81-91% 70-80 % 51,8-52 % 40мг - 64% первый прием 89% при повторных 20 мг 50% и 68%

Время достижения max. конц. в крови 1-3 ч. 1,5-2,2 ч. 2,7 ч. 3-4 ч. 1-2 ч.

Максимальная концентрация в крови, ммоль/л 0.7 2.25 5.73 в дозе 20 мг: 0.48 в дозе 40 мг: 2.4

Связывание с белками плазмы 95% 97% 98% 96,3-97% 95%

Период полувыведения 0,7 ч. 1 - 1,2ч. 0,9-1,9 ч 0.7-1.5 ч. ч. .3 1 ,9 0,

Собственная антигеликобактерная активность 50 мг/мл 6,25 мг/мл 128 мг/мл 1,56 мг/мл 35 мг/мл

Линейная фармакокинетика Нет есть (для оральной дозы 15-60 мг.) есть есть (для оральной дозы 10-40 мг) нет

Факторы влияющие на абсорбцию Пища антациды, пища нет влияние пищи не исследовано пища

Mentis A., Rokkas T. Gut.— 2000.— Vol. 47, suppl. 3.— P. 409 B.R. Yacyshyna,b A.B.R. Thomsona, Digestion 2002;66:67-78

Табл. 3

Пути метаболизма ИПП

Препарат Ферментативные системы

Омепразол CYP2C19, CYP3A4 +++

Ланзопразол CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 +++

Пантопразол CYP2C19, CYP3A4 и сульфотрансферазой +

Рабепразол CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 и неферментный путь +/-

Эзомепразол 73% - CYP2C19, 27% - CYP3A4 +/-

Табл. 2

Уровни протонирования различных ИПП

ИПП pKa1 pKa2

омепразол 4,0-4,13 0.79

ланзопразол 3.83-4,01 0.62

пантопразол 3,0 - 3,96 0.11

рабепразол 4.53- 4,9 0.62

эзомепразол 4,0-4,13 0.7

тенатопрозол 4.04 -0.12

рК -величина рН, при которой протонирует-ся 50% соединений

Табл. 5

Метаболизм ИПП при печеночной недостаточности

Препарат Период полувыведения AUC Максимальная концентрация

Омепразол 20 мг t в 4-4,5 раза t в 8 раз t в 3 раза

Ланзопразол 30 мг t в 5-7 раз t в 6 раз t в 3-4 раза

Пантопразол 40 мг tв 4 раза tв 3 раз t в 2 раза

Рабепразол 20 мг t в 2-3 раза, (3,7 ч). t на 100% t на 50 %

Эзомепразол 40 мг. t на 29% t на 76 % Не меняется

Furuta. T. et al Ann. Intem. Med. 1998; 129:1027-1030

Из-за возможности мутации гена, кодирующего CYP2C19, в человеческой популяции существуют три группы людей с разным метаболизмом ингибиторов протонной помпы: 1) гомозиготы с интенсивным метаболизмом, 2) гетерозиготы (одна мутантная аллель) с промежуточным вариантом метаболизма и 3) гомозиготы (две мутантные аллели) с низкой скоростью метаболизма [33]. Период полувыведения, клиренс, AUC ингибиторов протонной помпы зависят от полиморфизма гена, кодирующего CYP2C19 (Рисунок 2.).

Например, период полувыведения в группе людей с интенсивным метаболизмом составляет около 1 часа, у людей с низкой скоростью метаболизма - от 2 до 10 часов. Имеются исследования, свидетельствующие, что рабепразол менее других ингибиторов протонной помпы зависит от метаболизма, обусловленного CYP2C19, так как основной путь его превращений в организме - неферментный, с образованием тиоэфира рабепразола

[14].

Активность CYP2C19 в значительной степени определяется этнической принадлежностью. У гена CYP2C19 имеется 8 аллелей, большинство из которых (CYP2C19*3, *4, *5, *6, *7 и *8) редко определяются у лиц европеоидной и негроидной рас [22]. Напротив, в Азии, прежде всего среди японцев и китайцев, распространены аллели CYP2C19*2 (m1 мутация) и CYP2C19 *3 (m2 мутация). Аллель CYP2C19*3 обусловливает большую распространенность

медленных инактиваторов в данной этнической подгруппе по сравнению с другими [22]. Среди азиатского населения медленными инактиваторами являются примерно 13-23%, в то время как среди белого населения и афроамериканцев - около 1-6%

[15].Метаболизм пантопразола, эзоме-

празола, рабепразола менее всего зависит от CYP2C19(Табл. 3

), что также благоприятно отличается на профиле взаимодействий этих препаратов с другими лекарственными средствами.

В тоже время, при анализе взаимодействий ИПП с другими лекарственными препаратами, отмечается наличие взаимодействия омепразола и эзомепразола с кларитромицином, приводящее к повышению концентрации последнего, что может иметь клиническое значение в антигелико-бактерной терапии.

Все используемые ИПП имеют хороший профиль безопасности, с возникновением небольшого процента нежелательных побочных эффектов, главным образом диареи, метеоризма, головной, абдоминальной боли, тошноты, рвоты и отсутствием необходимости коррекции ИПП при печеночной недостаточности(Табл. 5), при этом максимальная концентрация и АиС рабепразола и эзомепра-зола практически не изменяются.

В литературе имеются данные о несколько большем уровне побочных

эффектов рабепразола, обусловленным, как считают авторы, его способностью активироваться при низких значениях рН, угнетая активность ПН в других клетках организма.

В мировой литературе имеется так же информация о резистентности к ИПП[6,7, 12,28], которая, хотя и редко встречается в 5-10 % при ГЭРБ и в 2-8 % при пептической язве [12,81]. Увеличение дозы ИПП будет часто купировать эту 'относительную' резистентность. Однако, у небольшой группы пациентов, будет наблюдаться 'истинная' резистентность к оме-празолу ( рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной

дозы препарата), вследствие аномалий строения ПН, из-за мутаций ци-стеинов 813 и 822, [18]. Существует ли резистентность другим ИПП, в настоящее время изучается.

Важное влияние на эффективность ИПП оказывает комплаинс пациентов. Как показывают литературные данные ИПП часто принимается неправильно.

В американском обзоре только 27 % пациентов с ГЭРБ принимали ИПП правильно (за 60 минут перед любым приемом пищи), а 9.7 % дозировали его оптимально (за 15-60 минут перед первым приемом пищи в сутки), из 1 046 врачей общей практики США, 36 % давали рекомендации пациентам относительно того, когда и как принимать препарат.

Хотя в настоящее время доступные ИПП эффективны и безопасны, они все еще далеки от идеального антисе-креторного соединения, дозозависимого, способного достигать полного круглосуточного кислотного контроля, с предсказуемыми фармакокинетическими и фармакодинамически-ми свойствами. [13], имеющего высокое оральное бионакопление, быстрое начало действия и незначительное, клинически уместное взаимодействия с пищей или другими препа-ратами[30].

Для получения идеального ИПП, способного к достижению полного кислотного контроля с первой дозой, исследуются разные направления. Разрабатываются соединения, метаболизм которых позволил бы удлинить период высвобождения препарата из лекарственной формы.

Исследуется возможность удлинения плазменной полужизни ИПП, повышения эффекта первой дозы. Таким соединением является тенато-празол, состоящий из имидазопири-динового кольца, связанного с кольцом пиридина сульфинилметиловой цепью [26, 91] с удлиненным периодом полужизни (приблизительно 8 часов).

Разрабатываются конкурирующие с калием имидазопиридиноподобные блокаторы (предварительно названные антогонистами кислотой помпы, связывающие экстрацитоплазматиче-скую поверхность ПН, действующие как обратимые К +- конкурирующие антагонисты) к настоящему времени показавшие быстрое, с первого дня, начало действия, а так же улучшен-

Табл. 6

Оценка эффективности Гасека

Гасек 20 мг. 2 раза в день

Купирование болевого синдрома 3-4 сутки

Рубцевание язвы Желудка 16 (94,1%)

двенадцатиперстной кишки 19(100 %)

Уменьшение выраженности воспаления при атрофическом гастрите 20(95,2%)

Латентный период, мин 135±14,1

Резистентность к впервые принятой дозе 4(7,01%)

Побочные эффекты 3(5,3%)

ный контроль дневной и ночной вну-трижелудочной pH при назначении два раза в день в сравнении с ежедневным приемом ИПП [29, 4, 11].

Перспективным направлением в повышении эффективности ИПП является изучение стереоспецифиче-ского катаболизма и разработка энан-тиомеров.

Только 2% И-изомера метаболизиру-ется с помощью CYP3А4. Являющийся S-изомером эзомепразол метаболи-зируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73%). Остальные 27% метаболизируются через СТР3А4 до сульфона. Следствием этого является более низкий клиренс эзоме-празола по сравнению с омепразолом и И-изомером (в 3 раза против И-изо-мера), что определяет его более высо-

ском потенциале стереоселективных препаратов, как эзомепразол.

В тоже время имеется потребность в относительно недорогих препаратах, эффективно угнетающих кислотную секрецию.

Нами было проведена оценка влияния на рН желудка омепра-зола(Гасек).

Материал и методы

Обследовано 57 больных (36 мужчины и 21 женщин) с язвенной болезнью с локализацией язвенного дефекта в желудке(17 пациентов), двенадцатиперстной кишке(19 пациентов), хроническим неатрофическим гастритом (21 пациентов). Возраст больных составил от 19 до 48 лет.

Эзомепразол является первым и единственным из имеющихся в настоящее время изомером ИПП р-изо-мер омепразола), существенно отличающимся по метаболизму от других препаратов этого класса.

Все другие представители этого класса являются смесью И- и S-изомеров в равной пропорции (рацемат). Важно отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселек-тивно и метаболизм ингибиторов протонной помпы также стереоселек-тивен. Эзомепразол полностью мета-болизируется цитохромом Р450, но соотношение метаболизируемых

разными его изоферментами И- и S-изомеров различно. И-изомер почти полностью метаболизируется

CYP2C19 (98%; 5-гидрокси-метаболит - 94%, 5-О-десметил- метаболит - 4%).

кую биодоступность. Вероятно, такой метаболизм эзомепразола может снизить зависимость его эффективности от полиморфизма CYP2C19[5].

У больных ГЭРБ АиС на 5 день приема эзомепразола по 20 мг в сутки была на 80% больше, чем при применении омепразола в той же дозе. При приеме эзомепразола по 40 мг 1 раз в день (доза, признанная стандартной) его АиС на 5 день лечения составили 500% по отношению к таковой при приеме стандартной дозы омепразола (20 мг).

Так же изучается стереоселектив-ный метаболизм ланзопразола [16,17, 21], пантапразола [31, 9] и рабепразо-ла [19]. Полученные результаты говорят о перспективности изучения этого направления и значимом клиниче-

Диагноз подтверждали клиническими и инструментальными (ФГС с биопсией) данными. Выраженность антисекреторного эффекта ИПП оценивалась с помощью многочасового рН-мониторинга при помощи компьютерной системы на аппарате ''Оримэт'' НАГ 1Д-02, в состав которой входили: одноканальный рН-ми-крозонд с активным электродом, внешний хлористосеребрянный электрод, мобильный накопитель данных и персональный компьютер с программой для обработки результатов. рН микрозонд калибровался в стандартных буферных растворах. При проведение исследований зонд вводился трансназально таким образом, чтобы активный электрод располагался в теле желудка. Мобильный накопитель фиксировал изменения внутрижелудочного рН через каждые

8 секунд.

Скрининговая оценка показатели рН-метрии проводилась экспресс-методом определения интрагастраль-ной рН.

Многочасовая рН-метрия проводилась пациентам, не получавшим до этого не менее 7 дней антисекретор-ных препаратов(полученные данные у пациентов всех групп соответствовали выраженной и умеренной гипе-рацидности 0.86 - 1.59), после приема первой дозы препаратов и спустя 5 суток после начала лечения. Препарат назначался в дозе 20 мг. 2 раза в день.

При оценке действия препарата учитывались: наличие резистентности к впервые принятой дозе АСП (отсутствие повышения рН до 4,0 при приеме препарата), скорость антисе-креторного ответа, продолжительность латентного периода( отрезка времени от момента приема препарата до подъема интрагастрального

Табл. 7

Процент времени с различными уровнями рН в течение периода наблюдения при многочасовой рН-метрии на фоне приема первой дозы Гасека

Табл. 8

Процент времени с различными уровнями рН в течение периода наблюдения при многочасовой рН-метрии спустя 5 суток после начала лечения

омепразол (Гасек)

ФИ pH %

5 (0,86-1,29) 0,00

4 (1,30-1,59) 4,55

3 (1,60-2,29) 9,50

2 (2,30-3,59) 25,66

1 (3,60-6,99) 52,29

0 (7,00-8,50) 7,00

Латентный период(135±14,1мин) несколько продолжительнее, чем у других ИПП, тем не менее, достаточен для эффективного воздействия препарата после приема первой дозы.

При оценке эффективности действия препарата (процент времени с рН>4,0 в течение периода наблюдения), на пятый день приема, по данным рН, нарастал кислотоснижающий эффект Гасека, вызывая достаточное, хотя и менее выраженное, чем у ИПП последующих генераций, угнетение кислотной продукции, что создавало условия для заживления язвенного дефекта (Табл. 7,8).

омепразол (Гасек)

ФИ pH %

5 (0,86-1,29) 0,6

4 (1,30-1,59) 11,35

3 (1,60-2,29) 18,50

2 (2,30-3,59) 41,06

1 (3,60-6,99) 27,29

0 (7,00-8,50) 1,20

рН>4,0), эффективность действия препарата( процент времени с рН>4,0 в течение периода наблюдения).

Критериями эффективности проводимой терапии являлись: купирование клинических симптомов забо- Литература

Выводы

Несмотря на преимущества последующих генераций ИПП, их более выраженную и длительную кислотную супрессию, Гасек показывает достаточную кислотосупрессивную активность (Рис. 4.), невысокий уровень побочных эффектов, хорошую переносимость, клиническую эффективность, что наряду с затратами на терапию с его включением, дает возможность рекомендовать Гасек в терапии кислотозависимых заболеваний.

левания, подъем уровня внутрижелу-дочного рН до рекомендуемого уровня, рубцевание язвы.

Результаты и обсуждение

На фоне проводимой терапии у большинства больных на 2-4 сутки от начала лечения уменьшилась выраженность или полностью купировался болевой синдром (Табл. 6).

Рубцевание язвенного дефекта с локализацией в двенадцатиперстной кишке произошло у всех наблюдаемых, в желудке у 16 пациентов.

Резистентность к впервые принятой дозе 4(7,01%) и уровень побочных эффектов 3(5,3%) были минимальны.

1 . Лапина Т.Л., Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике, Фарматека №9 (60)

2 . Лопина О.Д., Механизм действия ингибиторов протонного насоса. РЖГГК, №2, 2002.

3 . Логинов А.Ф., «МААСТРИХТ-3» - современная тактика диагностики и лечения инфекции helicobacter pylori, Фарматека № 12 (127)

4 . Andersson K, Carlsson E: Potassium-competitive acid blockade: a new therapeutic strategy in acid-related diseases. Pharmacol Ther 2005; 108:294-307.

5 . Andersson T. B., Enantiomer/Enantiomer Interactions between the S- and R- Isomers of Omeprazole in Human Cytochrome P450 Enzymes: Major Role of CYP2C19 and CYP3A4, J. Pharmacol. Exp. Ther., November 1, 2005; 315(2): 777 - 787.

6 . Amin MR, Postma GN, Johnson P, Digges N, Koufman JA: Proton pump inhibitor resistance in the treatment of laryngopharyngeal reflux. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 125:374-378.

7. Bardhan KD: Is there any acid peptic disease that is refractory to proton pump inhibitors? Aliment Pharmacol Ther 1993;7(suppl 1):13-31.

8 . Bell NJV, Burget D, Howden CW, et al. Appropriate

acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992:51(suppl. 1):59-67.

9. Cao H, Wang MW, Sun LX, Ikejima T, Hu ZQ, Zhao WH: Pharmacodynamic comparison of panto-prazole enantiomers: inhibition of acid-related lesions and acid secretion in rats and guinea-pigs. JPharm Pharmacol

2 O O5;57:923-927.

10 . Fellenius E., Berglindh T., Sachs G. et al. Substituded benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H /K )AT Pase. Nature, 1981, 290: 159— 161.

11 . Geibel JP: Role of potassium in acid secretion. World J Gastroenterol 2005; 11:5259-5265.

12 . Galmiche JP, Sacher-Huvelin S: Reflux gastro-oesophagien resistant aux inhibiteurs de la pompe a protons. Hepato-Gastro 2002;9:159-163.

13. Huber R, Kohl B, Sachs G, Senn-Bilfinger J, Simon WA, Sturm E: Review article: the continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:363-378.

14. Ishizaki T, Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors - emphasis on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(suppl. 3):27-36.

15. Joseph F Solus et al., Genetic variation in eleven phase I drug metabolism genes in an ethnically diverse population Pharmacogenomics, Oct 2004, Vol. 5, No. 7, 895-931.

16. Kim KA, Shon JH, Park JY, Yoon YR, Kim MJ, Yun DH, Kim MK Cha IJ, Hyun MH, Shin JG: Enantioselective disposition of lansoprazole in extensive and poor metabolizers of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther 2002;72:90-99.

17. Kim KA, Kim MJ, Park JY, Shon JH, Yoon YR, Lee SS, Liu KH, Chun JH, Hyun MH, Shin JG: Stereoselective metabolism of lansoprazole by human liver cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2003;31:1227-1234.

18. Leite L, Lambrecht N, Sachs G, Castell D, Lagerstrom P: Is omeprazole resistance due to mutations of cysteine 813 or 822 in the acid pump ? Gastroenterology 1995;108:A147.

19. Mano N, Oda Y, Takakuwa S, Chiku S, Nakata H, Asakawa N: Plasma direct injection high-performance liquid chromatographic method for simultaneously determining E3810 enantiomers and their metabolites by using flavoprotein-conjugated column. J Pharm Sci 1996;85:9O3-907.

20 . Modlin I., Sachs G. Acid related diseases // Biology

and treatment.— /shhnetztorVerlag GmbH D.,

Konstanz, 1999.

21 . Miura M, Tada H, Yasui-Furukori N, Uno T, Sugawara K, Tateishi T, Suzuki T: Effect of clarithromycin on the enantioselective disposition of lansoprazole in relation to CYP2C19 genotypes. Chirality 2005; 17:338-344.

22 . Olbe L. Proton pump inhibitors. Basel, Birkhauser Verlag, 1999.

23 . Salas M, Ward A, Caro J: Are proton pump inhibitors the first choice for acute treatment of gastric ulcers? A meta analysis of randomized clinical trials. BMC Gastroenterol 2002;2:17-23.

24. Scarpignato C, Pelosini I: Antisecretory drugs for eradication of Helicobacter pylori: antibacterial activity and synergism with antimicrobial agents. Progr Basic Clin Pharmacol 1999; 11:136-180.

25. Schwarz^ K. 1910, Beitr. Klin. Chir. 67, 96

26 . Sachs G: Improving on PPI-based therapy of GORD. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1): S35-S41.

27 . Stedman CAM, Barclay ML: Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000;

14:963-978.

28 . Son tag SJ: Persistent gastroesophageal reflux disease symptoms on standard proton-pump inhibitor therapy. Gastroenterol Clin North Am 2002;31(suppl 4):S77-S84.

29 . Tonini M, De Giorgio R, De Ponti F: Novel therapeutic strategies in acid-related disorders. Expert Opm Ther Patents 2003; 13:639-649.

30 . Tytgat GN: Shortcomings of the first-generation proton pump inhibitors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13(suppl 1):S29-S33.

31 . Tanaka M, Yamazaki H, Hakusui H, Nakamichi N, Sekino H: Differential stereoselective pharmacokinetics

of pantoprazole, a proton pump inhibitor in extensive and Esomeprazole and Other Proton Pump Inhibitors in of the kinetic disposition and metabolism of E3810, a poor metabolizers of pantoprazole - a preliminary study. Eradicating Helicobacter pylori, Digestion new proton pump inhibitor, and omeprazole in relation to Chirality 1997;9:17—21. 2006;73:178-186 (DOI: 10.1159/000094526) S-mephetoin-4’-hydroxylation status. Clin Pharmacol Ther

32 . Xia Wang, A Meta-Analysis: Comparison of 33 . Yashida S, Horai Y, Tomono Y, et al. Comparison 1995;58:143~54.

Кислотосупресивна терапія: досягнуті результати і подальші шляхи розвитку

І.Л. Кляритська, В.В. Кривий

У статті розглянуті сучасні інгібітори протонної помпи, проведене порівняння їх властивостей. Оцінені притаманні їм недоліки та розглянуті подальші шляхи розвитку препаратів цієї групи.

Acid Suppression therapy: attained results and further ways of development

I.L. Klyaritska, V.V. Kryvy

There is considered modern proton pump inhibitors(PPI) in the article, comparison of their properties. Appraised failings of the PPI and the further ways of development the drugs of this group are considered.