CC BY
10иВИИЯИИиИЕИИ
УДК: 616-085:615
Антигеликобактерная терапия после Маастрихт-3, 2005 г.
И.Л. Кляритская
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: антигеликобактерная терапия, резистентность, комплайенс, режимы спасения, последовательная терапия, высокодозовая терапия
Сегодня инфекция Н. pylori счита- биотиками [7-12]. • H. pylori и ГЭРБ - эрадикация H.
ется важнейшим этиопатогенети- Учитывая существенную необходи- pylori не вызывает ГЭРБ; эрадикация H. ческим фактором не только ЯБ, мость упреждающего реагирования на но и хронического гастрита, ассоцииро- рост резистентности пилорического ге-ванного с последним в 75-92% случаев, ликобактера к рекомендованным Ма-дуоденита (гастродуоденита), MALT-лим- астрихтским консенсусом-2 стандартам фомы и рака желудка (H. pylori отнесен в терапии H. pylori-ассоциированной пато-1994 г. экспертами ВОЗ к канцерогенам I логии ЖКТ, в 2005 г. во Флоренции были группы риска в отношении развития рака разработаны дальнейшие рекомендации желудка) [1-5]. по ее лечению, получившие название
В настоящее время антигеликобактер- "Маастрихт-3". Суть указанных рекомен-ная терапия считается основным стан- даций в следующем: дартом лечения H. pylori-ассоциирован- • Увеличение длительности эрадикаци-ных кислотозависимых заболеваний, что онной терапии до 14 дней (14-дневная отражено в международных (Маастрихт- терапия на 12% эффективнее, чем 7-ские соглашения-1-3, соответственно дневная).
1996, 2000 и 2005 гг.) и Российских реко- • 7-дневные схемы могут быть при-мендациях по лечению гастроэнтерологи- менены, если качественными "локальны-ческих больных [6; 13-20]. Подходы к ми исследованиями" продемонстрирова-диагностике широко известны и включа- ны ее эффективность и рентабельность. ют применение одного из доступных ме- • Показания к эрадикационной терапии тодов (за исключением цитологического соответствуют прежнему соглашению, за pylori не влияет на результаты терапии ввиду его низкой чувствительности), исключением расширения показаний на ГЭРБ ИПП у европеоидов; у больных предпочтительно неинвазивных (уре- пациентов, длительно принимающих ас- ГЭРБ с предполагаемым длительным азный дыхательный тест, определение ан- пирин или другие НПВП (но следует по- приемом ИПП необходимо проводить тигена в кале и иммуноферментный ме- мнить, что только эрадикационная диагностику H. pylori и эрадикационную тод). терапия недостаточна для предотвраще- терапию.
"Революция", совершенная открытием ния симптоматических язв. • Эрадикационная терапия в возраст-
H. pylori, в традиционном понимании • Атрофический гастрит - эрадикация ном аспекте - не существует отдельных этиопатогенеза ЯБ и других H. pylori- H. pylori останавливает распространение показаний для проведения эрадикации H. ассоциированных кислотозависимых за- атрофического гастрита и может приво- pylori у детей и подростков (лечение про-болеваний ЖКТ коренным образом изме- дить к регрессии атрофии, но эффект в водится, как у взрослых, с расчетом су-нила традиционные подходы к лечению отношении кишечной метаплазии не точных доз препаратов, исходя из массы заболевания, выведя на первый план ан- установлен. тела). У пожилых могут быть несколько
тибиотикотерапию. При этом арсенал антисекреторных средств сохранен как существенная, базисная, составляющая Табл. 2 комплексной эрадикационной терапии, так как ИПП, в значительной мере снижая кислотность желудка, существенно уменьшают количество H. pylori, находящихся в стационарной фазе, и увеличивают пропорцию делящихся микроорганизмов, делая их уязвимыми перед анти-
Табл. 1
Резистентность к Кл. и М. (Vakil и Megraud, Gastroenterology 2007)
Страна Год Кл. М.
США 1999-2002 12.9 25.1
Европа
Болгария 1996-2004 12.6 25.6
Финляндия 2000-2002 2 38
Италия 2004-2005 21.3
Нидерланды 2004-2005 21.3
Швеция 1998-2001 1.5 16.2
Великобритания 2000-2003 7 24
Средний Восток
Иран 2001-2002 16.7 57.5
Кувейт 2003-2005 0 67
Азия
Гонконг 2003-2004 7.8 39.2
Бангладеш 1999-2001 10 77.5
Африка
Кения 2003-2004 6.4 100
Препарат Ферментативные системы
Омепразол CYP2C19, CYP3A4
Ланзопразол CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6
Пантопразол CYP2C19, CYP3A4 и сульфотрансферазой +
Рабепразол CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 и неферментным путем +/-
Эзомепразол 73% - CYP2C19, 27% - CYP3А4 +/-
Рис. 1
цину.
• Терапия второй линии (ИПП 2 раза в день + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат в прежних дозах, метро-нидазол 1500 мг/сут), а если она недоступна, назначается: ИПП 2 раза в день + амокси-циллин 2000 мг/сут + тетрациклин 2000 мг/сут или ИПП 2 раза в день + амоксициллин 2000 мг/сут + фу-
уменьшены дозы антибактериальных разолидон 400 мг/сут. препаратов с учетом возраста. • Подходы к диагностике соответствуют прежнему соглашению, за исключением положения: быстрый уреазный тест дает возможность диагностировать H. pylori и назначать эрадикакационную терапию.
• Терапия первой линии: ИПП 2 раза в день + кларитромицин + амоксициллин (или метронидазол) в прежних дозах может быть назначена, если резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к кларитромици-ну не превышает 10%, к метронидазолу -40%.
• Квадротерапия в качестве схемы первой линии (ИПП 2 раза в день + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат в прежних дозах, метронидазол - 1500 щихся странах) мг/сут) может быть назначена, если рези- ✓тетрациклин (0 - 5%)
распр°страненных ✓амоксициллин (0 - 1%)
Причины неудач антигеликобактерной терапии (АГТ)
✓ Резистентность
✓ Плохой комплайенс ✓Метаболизм ИПП ^Р2С19) ✓Недостаточная кислотосупрессия во
время лечения
Резистентность к антибиотикам
(Табл. 1)
Глобальная резистентность к антибиотикам:
✓ кларитромицин (5 - 25%)
✓ метронидазол (50 - 80% в развиваю-
9,8% (на юге Европы — 18,8%, на севере — около 4%, в центре ее — около 9%). У кларитромицин-чувствительных больных уровень эрадикации равен 87,8%, а у кла-ритромицин-резистентных не превышает 30%. Эти данные позволили сделать вывод, что кларитромицин не должен применяться, если резистентность к нему превышает 15—20%. Поэтому в странах с высокой кларитромицин-резистентно-стью и высокой метронидазол-резистент-ностью предпочтительнее сразу в качестве первой линии лечения назначать квадротерапию.
Уровень эрадикации зависит и от соблюдения комплайенса пациентами, в группе пациентов, строго соблюдающих комплайенс, уровень эрадикации был выше на 12,8% в сравнении с общей группой, достигших эрадикацию. (Рис. 1)
Рис.1
Эффективность эрадикации зависит и от метаболизма ингибиторов протонной помпы. Метаболизм всех ИПП осуществляется изоферментами системы цито-хрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4 (Табл. 2).
Метаболизм ингибиторов протонной помпы
Период полувыведения, клиренс, область под кривой концентрации/времени (АиС) ИПП зависят от полиморфизма гена, кодирующего CYP2C19
По скорости метаболизма различают
стентность наиболее штаммов H. pylori в данном регионе к кларитромицину превышает оговорен- Исследования показали, что средний ный порог и имеется гиперчувствитель- уровень резистентности НР к кларитро-ность к амоксициллину или кларитроми- мицину в Европе находится на уровне
Быстрые Промежуточные Медленные
Рис. 2: Метаболизм CYP2C19: Эрадикация Helicobacter pylori: медленные - эрадика-ция100%; промежуточные - 60%; быстрые - 28,6%.
✓быстрые инактиваторы: ✓гомозиготные
✓ гетерозиготные (промежуточные инактиваторы)
✓медленные инактиваторы
✓ генотипы (т1/т1, т2/т2, т1/т2) Активность CYP2C19 определяется этнической принадлежностью. Среди Азиатского населения медленные инактива-торы составляют 13-23%; среди Европейцев и афроамериканцев медленные инак-тиваторы - 1-6%. Период полувыведения ИПП в группе с интенсивным метаболизмом - около 1 часа, в группе с низким метаболизмом - 2 - 10 часов.
Наивысший уровень эрадикации установлен у пациентов с медленным метаболизмом ИПП, самый низкий - при быстром метаболизме [22]. (Рис.2).
В исследованиях при изучении показателей кислотосупрессии, резистентности к кларитромицину, метронидазолу и метаболизма ИПП и эффективность эради-кации получены следующие результаты:
✓Уровни интрагастрального рН связа-
Табл. 3
Некоторые препараты с низкой биодоступностью при приеме per os и взаимодействие ЛС
Препарат Метаболизирующий энзим % биодоступности
Amiodarone CYP3A 46±22
Amitriptyline CYP2DS, CYP3A 48±11
Aspirin Esterases S8±3
Captopril S-methyltransferase -75
Cyclosporine CYP2C19, CYP3A 28±18
Diclofenac CYP2C9 54±2
Diltiazem CYP3A 38±11
Erythromycin CYP3A 35±25
Felodipine CYP3A 15±8
Imipramine CYP1A2, CYP2DS, CYP3A 42±3
Labetalol Glucuronosyltransferase 18±5
Losartan CYP2C9, CYP3A 36±15
Lovastatin CYP3A <5
6-Mercaptopurine TPMT 12±7
Metoprolol CYP2D6 38±14
Midazolam CYP3A 44±17
Morphine Glucuronosyltransferase 24±12
Naloxone Glucuronosyltransferase -2
Nicardipine CYP3A 18±11
Omeprazole CYP2C19, CYP3A 53±29
Propafenone CYP2D6 5-10
Propranolol CYP2DS, CYP1A2 26±10
Spironolactone Thioesterase 25±9
Tacrolimus CYP3A 25±10
Terbutaline Sulfotransferase 14±2
Verapamil CYP3A 22±8
ны с уровнями излечения стандартным тройным режимом (ИПП + А + Кл.).
✓Уровень интрагастрального pH - предиктор терапевтического результата стандартного тройного режима.
✓24-часовое интрагастральное значение pH (выше чем 6.0) и процент времени pH <4.0 в течение всего последозового 24-часового периода (менее 10 %) являются прогностическим предиктором для успешного излечения тройной терапией с ИПП, А, и Кл.
✓Повышение интрагастральной pH с 3.5 до 5.5 увеличивает эффективность in vitro амоксициллина, более чем 10-кратно.
✓Адекватная кислотосупрессия позволяет H. pylori достигать фазы роста и становиться более чувствительным к антибиотикам.
✓Кислотосупрессия в течение эрадика-ционной терапии отличалась среди групп генотипа CYP2C19, средняя pH у пациентов PM (медленным метаболизмом) была значительно выше, чем у гетерозиготных EM (быстрым метаболизмом) или гомозиготных EM пациентов.
✓ Средняя 24-часовая pH (6.4, диапазон: 5.0-7.6), у пациентов с успешной эрадикацией была значительно выше, чем с неудачей эрадикации при тройной терапии.
✓При проценте времени pH <4.0 менее 10 % и средней 24-часовой pH выше 6.0, эрадикация достигается, даже при Кл.-ре-зистентных штаммах H. pylori.
✓При 24-часовой pH в период тройной терапии с ИПП + А +Кл. ниже 4.4 или проценте времени pH <4.0 длиннее 40 %, эрадикация не достижима.
✓ Уровень эрадикации для инфекции H. pylori при стандартной тройной терапии в течение 1 недели при гомозиготном EMs CYP2C19 был значительно ниже по сравнению с достигнутым при гетерозиготном EMs и PMs: а именно, 72.7 % при гомозиготном EMs, 92.1 % при гетерозиготном EMs, и 97.8 % при PMs
✓ Связанное с генотипом CYP2C19 различие в метаболизме ИПП влияет на уровни эрадикации при тройной терапии на основе ИПП.
✓Интрагастральная pH при тройной эрадикационной терапии коррелировала со статусом генотипа CYP2C19.
✓ Пациенты с гомозиготным генотипом EM CYP2C19 требуют усиленного лечения (с более частым дозированием ИПП (например ИПП 4 р/сут.) для достаточной кислотосупрессии в течение 24-часового последозового периода.
При назначении стандартных доз ИПП не удается достигнуть клинического эффекта у всех пациентов. Подавление желудочной секреции стандартными дозами ИПП варьирует в широких пределах (50-100%).
В исследовании [30-32] сравнивалась эффективность эрадикации H. pylori при тройном режиме: эзомепразол 20 мг, ри-фабутин 150 мг, амоксициллин 1000 мг два раза в день в течение 7 дней (ERA) и высокодозовая двойная терапия: омепра-зол 40 мг, амоксициллин 1000 мг три раза в день в течение 14 дней (OA в высоких дозах) как спасательной терапии H. pylori, резистентного к М и Кл., у пациентов с, по крайней мере, одной неудачной попыткой эрадикации H. pylori, и определялось влияние полиморфизма CYP2C19 на успех лечения [33-35]. Результаты этих исследований:
✓ Двойная терапия с О в высоких дозах и А - эффективны у пациентов с рефрактерной инфекцией H. pylori, сопоставима с тройной терапией на основе рифабути-
Табл. 4
Общие лекарственные субстраты, ингибиторы и индукторы CYP3A, согласно классам
♦CYP3A субстраты ♦Ингибиторы CYP3A ♦ Индукторы CYP3A
♦Блокаторы кальциевых каналов ♦ Иммунодепрессанты ♦ Бензодиазепины ♦Статины ♦ Макролиды ♦Антиретровирусные препараты ♦Другие: ♦Лозартан ♦Силденафил ♦ Блокаторы кальциевых ка налов ♦Азольные противогрибковые препараты ♦ Макролиды ♦Антиретрoвируnные препараты ♦Рифампицин ♦Противасудорожные средства ♦Антиретровирусные препараты
Когда терапия первой линии терпит неудачу? Какова альтернатива сегодня?
Vakil и Megraud. Gastroenterology 2007
Неудача
Терапия с предварительным
определением чувствительности к антибиотикам
Квадротерапия: (ИПП два раза в день М.500 мг
3 раза в день Т.500 мг
4 раза в день Вис. 4 раза в день)
Рис. 3: Алгоритм действия при неэффективности терапии первого ряда.
✓ О/А в высоких дозах в настоящее время рекомендуется как один из нескольких вариантов эмпирической спасательной терапии инфекции H. pylori в отсутствии обследования на антибактери-
✓ Двойная терапия с высокими дозировками О (40 мг три раза ежедневно) и А (750 мг три раза ежедневно) достигла уровня излечения 91 % у белых людей, даже при том, что большинство пациентов имело генотипы экстенсивного метаболизма.
бактериальной чувствительности, трудность в соблюдении комплайенса [Clax-ton Clin Therap 2001].
Тройные режимы с резервными антибиотиками также имеют «За» и «Против»:
Лево флоксацин
✓ Требует дальнейшей ратификации
✓Появляется резистентность
Фуразолидон
✓Не широко доступен
✓Высокая дозировка ведет к высокой частоте побочных эффектов
Рифабутин
✓ Обратимая миелотоксичность
✓Может вызывать образование штаммов Mycobacterium tuberculosis резистентных к Р
✓Предпочтительно ограничить его использование
Табл. 5
Уровень супрессии кислотной продукции и клинические эффекты
Уровень кислотосупрессии Клинические эффекты
50% Рубцевание язвы
75% Заживление ГЭРБ
85% Излечение Нр
95% Лучшие условия для излечения Нр
Результаты исследований, посвященных эффективности последовательной терапии
[36-43]:
✓ Сравнение head-to-head между последовательным режимом и стандартной 7-дневной тройной терапией было выполнено в 8 рандомизированных испытаниях (93.7 % против 75.9 %; p <0.001).
альную чувствительность
✓Тройная терапия на основе рифабу-тина и высокодозовая двойная терапия -лучшая альтернатива квадротерапии и может быть рекомендована как терапия третей или четвертой линии.
✓ 1-недельная тройная терапия с ERA и O/A в высоких дозах эффективна и безопасна для спасательной терапии инфекции H. pylori, резистентной к М и Кл.
✓Поэтому доза 120 мг омепразола в двойной терапии может достигать достаточно высокого уровня излечения инфекции H. pylori у людей с генотипами экстенсивного метаболизма.
Если терапия первого ряда неэффективна, какие стратегии сегодня приемлемы и, как действовать интернисту и гастроэнтерологу? Какие положительные и отрицательные стороны каждой из существующей стратегии?
Исходы генотипов
при различии
Стратегия на основе чувствительности, кроме того, что это высокоспециализиро-Двойная терапия с О (20 - 40 mg/d) и А ванное лечение, имеет ряд ограничитель-(2000 mg/d) не достигала адекватных ных сторон: высокую стоимость, широко уровней излечения H. pylori -ассоцииро- не доступна, большинство клиник и лабо-ванной ПЯ у белых людей. раторий не проводят исследование анти-
Табл. 6
Эрадикация H pylori, сравнительные исследования последовательного и стандартного режимов терапии с учетом резистентности к Кл. и М. [45-47].
Условия Последовательная терапия, % Стандартная терапия, % Р
Clarithromycin Resistant Susceptible 88.9 94.7 28.6 94.5 0.0034 0.8065
Metronidazole Resistant Susceptible 97.1 94.3 90.9 80 0.5526 0.009
Clarithromycin and metronidazole Resistant 0 28.6 0
✓ Сравнение head-to-head между последовательным режимом и стандартными 10 - дневными тройными режимами было выполнено в четырех рандомизированных испытаниях (93.4 % против 79.6 %; р <0.001).
✓Последовательный режим более эффективен, чем 7 - и 10- дневная тройная терапия.
✓Последовательный режим не затронут факторами риска неудачи тройной терапии.
Последовательная терапия и
фармакоэкономика\ [44 - 46]
✓Последовательная терапия по стоимости выше, чем 7- дневная тройная терапия, но ниже, чем 10 - дневный тройной режим.
✓Последовательный режим на 15-20 % более эффективный, чем стандартные 7-10 дней тройные терапии.
Табл. 7
Результаты исследований, посвященных эффективности последовательной терапии
Автор Год n Излечение ITT(%)
Zullo 2000 52 98
De Francesco 2001 63 94
Focareta 2002 94 96
Zullo 2003 522 92
Hassan 2003 152 93
Focareta 2003 174 95
De Francesco 2004 162 93
De Francesco 2004 45 96
De Francesco 2004 116 95
Francavilla 2005 38 95
Zullo 2005 89 95
Zullo 2005 40 95
Scaccianone 2005 72 95
Francavilla 2006 40 95
Vaira 2007 146 91
Общее количество 1805 93,5
Аргументы «За» последовательную _
✓ Удлинение приема и увеличение
терапию
дозы ИПП повышают уровни излечения.
✓ Короткая, начальная двойная терапия с А, понижает бактериальную нагрузку в желудке, чтобы улучшить эффективность немедленно последующего короткого курса тройной терапии
✓Режимы, содержащие А предотвращают селекцию вторичной резистентности к Кл.
✓Альтернативные режимы показаны при низком уровне местных результатов:
♦ по следовательный
♦тройной на основе левофлоксацина
Будущее антигеликобактерной терапии:
Нео6ходимость увеличения д° ИПП ✓Ратификация альтернативных режи-доказана в исследовании [47]: мов
✓ИПП один раз в день менее эффективны, чем ИПП два раза в день при тройной терапии;
✓ 10 %-20 % пациентов с ГЭРБ показывают недостаточную кислотосупрессию при приеме ИПП два раза в день;
✓В Европе > 80% населения с быстрым метаболизмом (ЕМ) ИПП;
✓Тройная терапия при ЕМ имеет низкий уровень эрадикации в сравнении с медленным метаболизмом (РМ) (р <0.0001).
В ранних исследованиях с амоксицил-лином и вариациями дозирования ИПП доказано повышение эффективности эра-дикации в зависимости от доз ИПП [48]:
Амоксициллин 1000 мг два раза в день
♦+ О 20 мг два раза в день -в 50%
излечение
♦+ О 40 мг два раза в день - излечение в 60%
♦+ О 80 мг два раза в день - излечение в 80%
♦+ О 40 мг три раза в день - излечение в 80%
Таким образом,
✓Тройная терапия приемлема, если имеются хорошие результаты в регионе (рекомендуемый курс - 10-14 дней)
✓Комбинированные таблетированные препараты для повышения комплайенса
✓ Новые направления в терапии Литература
1. Ивашкин В.Т., Шептулин АА. Избранные лекции по гастроэнтерологии. М.: МЕДпресс; 2001.
2. Лапина ТЛ. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Н. руЬп-ассоциированных заболеваний. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001; 1: 21-6.
3. Ивашкин В.Т., Мегр о Ф., Лапина ТЛ. Helicobacter pylori:революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х, 1999.
4. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных H. pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? Эксп. клин. гастроэнтерол. 2004; 1: 12-8.
5. Malfertheiner Р, Megraud F, O'Morain C et al. Current concepts In the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2-2000 consensus report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167-80.
6. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of H. pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002; 359:
14-22.
7. Elizalde J, Mendez A, Gomez J et al. Gastric mucosal bloodflow changes in Helicobacter pylori infection and NSAID-induced gastric injury. Helicobacter 2003; 8:
122-31.
8. Matsukawa Y, Aoki M, Nishinarita S et al. Prevalence of H. pylori in NSAID users with gastric ulcer. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 947-50.
9. Lai К, Lau C, Ip W et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a doubleblind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 799-805.
10. de Leest H, Steen K, Lems W et al. Eradication of Helicobacter pylori has no beneficial effectfor prevention of peptic ulcers in patients with long-term NSAID treatment: a randomized, double blind placebo controlled trial. Gastroenterol 2004; 126: 611.
11. Leodolter A, Wolle K, Peitz U et al. Helicobacter
pylori genotypes arid expression of gastritis in erosive gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 498-502.
12. Hamlet A, Olbe L. The influence of Helicobacter pylori infection on postprandial duodenal acid load and duodenal bulb pH in humans. Gastroenterol 1996; 111:
331-440.
13. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: 8-13.
14. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2 - 2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (2): 167-80.
15. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998; 1: 105-7.
16. Григорьев ПЯ. Рекомендации врачу по лечению больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. ГМЦ МЗ РФ РГМУ МЗ РФ. 2002; 4 с. 22.
17. Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR et al. Prospective double blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication Campilobacter pylori. Lancet 1998; 36: 1437-42. 18. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Петрова Е.Г. Побочные действия современной антигеликобак-терной терапии. Клин. мед. 2002; 6: 7-12. 19. Hudson N, Brydon WG, Eastwood MA et al. Successful H. pylori eradication incorporating a one-week antibiotic regimen. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:47-50.
20. Маев И.В, Самсонов А.А Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с H. pylori (материалы консенсуса Ма-астрихт-3). Consilium medicum, Гастроэнтерология №1. - 2006.
21. Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response. The New England Journal of Medicine.- 2005.-N 21, V. 352:2211-2221.
22. Furuta T, Ohashi K Kosuge K, et al. CYP2C19 genotype status and effect of omeprazole on intragastric pH in humans. Clin Pharmacol Ther 1999;65:552-561.
23. Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. N Engl J Med 2005, Volume 352:2211-2221.
24. Furuta T, Shirai N, et al. Effect of high-dose lan-soprazole on intragasticpH in subjects who are homozygous extensive metabolizers of cytochrome P4502C19. Clin Pharmacol Ther 2001;70:484-92.
25. Furuta T, Shirai N, et al.Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin. Clin Pharmacol Ther 2001;69:158-68.
26. Sugimoto M, Furuta T,et al. Influences of proin-flammatory and anti-inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of clarithromycin-sensitive strains of Helicobacter pylori by triple therapy. Clin Pharmacol Ther 2006;80:41 -50.
27. Furuta T, Shirai N,et al.. Polymorphism of inter-leukin-1beta affects the eradication rates of Helicobacter pylori by triple therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:22-30.
28. Furuta T, Shirai N, et al. High-dose rabeprazole/ amoxicillin therapy as the second-line regimen after failure to eradicate H. pylori by triple therapy with the usual doses of a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxi-cillin. Hepatogastroenterology 2003;50:2274-8.
28. Sugimoto M, Furuta T, et al.Different dosage regimens of rabeprazole for nocturnal gastric acid inhibition in relation to cytochrome P450 2C19 genotype status. Clin Pharmacol Ther 2004;76:290-301.
29. Furuta T, Shirai N, et al.Effect of high-dose lanso-prazole on intragastic pH in subjects who are homozygous extensive metabolizers of cytochrome P4502C19. Clin Pharmacol Ther 2001;70:484-92.
30. Miehlke S, Kirsch C, Schneider-Brachert W, et al. A prospective, randomized study of quadruple therapy and high-dose omeprazole/amoxicillin therapy for treatment of Helicobacter pylori resist ant to both metronidazole and clarithromycin. Helicobacter 2003; 8:310-9.
31. Gisbert JP, Pajares JM. Helicobacter pylori 'rescue' therapy after failure of two eradication treatments. Heli-cobacter 2005; 10:363-72.
32. Miehlke S., Hansky K., et al., Aliment Pharmacol Ther 24, 395-403.- 2006.
33\ al-Assi MT, Cole RA, Karttunen TJ, el-Zimaity H, Genta RM, Graham DY. Treatment of Helicobacter
pylori infection with omeprazole-amoxicillin combination therapy versus ranitidine/sodium bicarbonate-amoxicillin. Am J Gastroenterol. 1995; 90:1411-4.
34. Unge P. Review of Helicobacter pylori eradication regimens. Scand J Gastroenterol. 1996; 31(Suppl
2155:74-81.
35. Bayerdorffer E, Miehlke S, Mannes GA, Sommer A, Hochter W, Weingart J, et al. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers. Gastroenterology.
1995; 108:1412-4.
36. Focareta R, Forte G, Ciarleglio A, et al.Helicobac-terpylori eradication: one week triple therapy vs. 10-day sequential regimen. Dig Liver Dis. 2002;34(Suppl 1) A14.
34. Zullo A, Vaira D, Vakil N, et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. Aliment Pharmacol Ther 2003;14:419-6.
38. Focareta R, Forte G, Forte F, et al. Could the 10-days sequential therapy be considered a first choice treatment for the radication of Helicobacter pylori infection? Dig Liver Dis. 2003;35(Suppl 4) :S33.
39. De Francesco V, Zullo A, Hassan C, et al. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomized study. Dig Liver Dis
2004;33:332-6.
40. Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta S P, et al. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology 2006;129:1414-9.
41. Zullo A, Gatta L, De Francesco V, et al. High Helicobacter pylori eradication with sequential therapy in elderly patients with peptic ulcer: a prospective controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:1419-24.
42. Zullo A, Hassan C, Campo S M A. Elevata effi-cacia della terapia sequenzjale nel trattamento dell'infezjo-ne da Helicobacter pylori. Ospedale e Territorio — Ga-stroenterologia 2004;5:87—90.
43. Scaccianoce G, Hassan C, Panarese A, et al.Heli-cobacter pylori eradication with either 7-day or 10-day triple therapies, and with 10-day sequential regimen. Can J Gastroenterol 2006;20:113-7.
44. De Francesco V, Zullo A, Margiotta M, et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori infection does not share the risk factors of triple therapy failure. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:407-14.
45. Vaira D, Zullo A, Vakil N, et al. Sequential therapy versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Int Med 2007;146:556-63.
46. Hassan C, De Francesco V, Zullo A, et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients: improving the cost of pharma-cotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:641-6.
47. De Francesco V, Della Valle N, Stoppino V, et al. Effectiveness and pharmaceutical cost of sequential treatment for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:993-8.
48. Miehlke S; Mannes GA; Lehn N; Hele C; Stolte M; Bayerdorffer E. - TI - An increasing dose of omeprazole combined with amoxycillin cures Helicobacter pylori infection more effectively. -SO - Aliment Pharmacol Ther 1997 Apr;11(2):323-9.
Антигелкобактерна тератя тсля MaacTpixT-3, 2005 р.
1.Л. Кляритська
Розглянут причини невдач антигелжобактерноТ терапп сьогодш i дороги оптимiзацiï цього напряму, а також пер-спективи лжування Helicobacter ру1оп-асоцшован1х захворювань, заснованих на рекомендащях Мааст^хтських консенсуов, а також результатах багатоцентрових подвшних плацебо- контрольованих дослщженнях. Ключовi слова: антигелжобактерна тератя, резистентшсть, комплайенс, режими порятунку, послщовна тератя, високодозова тератя.
Helicobacter pylori eradication after Maastricht-3, 2005
I.L. Klyaritskaya
Reasons of failures of Helicobacter pylori eradication are considered today and ways of optimization of this direction, and also prospects of treatment of Helicobacter of the pylori-associated diseases, based on recommendations of Maastricht of consensuses, and also results multicenter double placebo- the controlled researches.
Keywords: Helicobacter pylori eradication, resistance, compliance, modes of rescue, successive therapy, high-dose therapy.
