CC BY
43
УДК 616.72-007.248-053.4/6-06:617.723-053.4/6
Дроздова Е.А., Ядыкина Е.В. южно-Уральский государственный университет, г челябинск E-mail: [email protected]
ЗНАЧЕНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-17 В РАЗВИТИИ УВЕИТА У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ (ЮИА)
Увеиты, ассоциированные с ЮИА составляют около 75 % всех передних увеитов в детском возрасте. Увеит имеет тяжелое течение с развитием осложнений, которые составляют до 40 % случаев и могут привести к снижению остроты зрения и к слепоте при отсутствии своевременного лечения. Среди факторов риска развития увеита на фоне ЮИА отдельное место отводится роли цитокинов. Особый интерес в настоящее время проявляют к изучению интерлейкина-17 (ИЛ-17). При ЮИА доказана связь развития суставного синдрома с гиперпродукцией ИЛ-17, однако, недостаточно изучена роль ИЛ-17 в развитии увеита, ассоциированного с ЮИА.
Исследование проведено за 7 лет. Наблюдалось 143 пациента с диагнозом ювенильный идио-патический артрит. Увеит развился у 63 (44 %) пациентов: у 25 мальчиков (39,7 %) и 38 девочек (60,3 %). Воспаление на одном глазу протекало у 29 (40 %) пациентов, из них 19 (65,5 %) девочек и 10 (34,5 %) мальчиков. Воспаление сосудистой оболочки на обоих глазах отмечалось у 34 (60 %) пациентов, из них 19 (55,9 %) девочек и 15 (44,1 %) мальчиков (97 глаз). Для определения роли ИЛ-17 у детей с увеитом, ассоциированным с ЮИА у детей мы провели количественный анализ ИЛ-17 в сыворотке крови у детей, страдающих артритом без признаков внутриглазного воспаления и с установленным диагнозом «увеит». Выявлено статистически достоверное повышение показателей ИЛ-17 у пациентов с увеитом, ассоциированным с ЮИА, по отношению к группе пациентов с ЮИА без увеита и в контрольной группе (р< 0,05).
Определение концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови пациентов с ЮИА может явиться перспективным направлением ранней диагностики увеита у детей с ЮИА и разработке новых методов лечения.
Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, увеит, интерлейкин-17.
Актуальность
Среди внутриглазных воспалительных заболеваний три четверти занимают передние увеиты. Частота новых случаев заболевания в мире ежегодно составляет от 4,3 на 100000 детского населения до 27,2 на 100000 взрослого населения, при этом в структуре детских увеитов системные увеиты занимают 37 % [8], [10]. Увеит при ЮИА чаще протекает в виде хронического переднего увеита, но описаны и другие клинические варианты, развитие которых зависит от типа артрита, пола, возраста ребенка и других факторов [1]-[4], [9], [11]—[15]. Увеит имеет тяжелое течение с развитием осложнений, которые составляют до 40 % случаев и могут привести к снижению остроты зрения и к слепоте при отсутствии своевременного лечения [1], [8]. Развитие и прогрессирование воспаления при ревматических заболеваниях обусловлено аутоиммунными механизмами, в основе которых лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, приводящее к развитию иммунного ответа против нормальных тканей. Этот процесс опосредуется сложным взаимодействием генетических, иммунологических факторов, различных инфекционных агентов и других внешнесредовых воздействий,
дефектов гормональной и нейроэндокринной регуляции [2]-[4]. Основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется большим числом гуморальных медиаторов. Среди них особое место занимают цитокины -низкомолекулярные белки, обеспечивающие процесс межклеточных взаимодействий [7]. В настоящее время именно изменение цитоки-нового профиля рассматривают в качестве возможных триггерных механизмов развития увеита на фоне ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). Особый интерес в настоящее время проявляют к изучению интерлейкина-17 (ИЛ-17), являющегося провоспалительным ци-токином, способным индуцировать синтез различных медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-1, 6), приводя к развитию аутоиммунных реакций. При ЮИА доказана связь развития суставного синдрома с гиперпродукцией ИЛ-17 [5], однако, недостаточно изучена роль ИЛ-17 на развитие увеита, ассоциированного с ЮИА.
Цель
Оценить значение ИЛ-17 в развитии увеита у детей с ювенильным идиопатическим артритом.
Дроздова Е.А., Ядыкина Е.В.
Значение интерлейкина-17в развитии увеита...
Материалы и методы
За период с 2008 по 2014 год наблюдалось 143 ребенка, проходивших обследование и лечение в кардиоревматологическом отделении МБУЗ ДГКБ N° 8 г. Челябинска и офтальмологическом отделении стационара МБУЗ ДГКБ № 2 г. Челябинска с диагнозом: ювенильный идио-патический артрит. Возраст детей варьировал от 2 до 15 лет, средний возраст 7,2 ± 4,2 лет. По половому составу ЮИА зарегистрирован у 89 (62,2 %) девочек и 54 (37,8 %) мальчиков.
Осмотр офтальмолога проводился как при самостоятельном обращении пациентов, так и по направлению кардиоревматолога. Всем пациентам осуществлялось стандартное офтальмологическое обследование, консультация ревматолога и дополнительное клинико-лабораторное обследование. Для исключения иной причины заболевания одновременно проведено обследование методом ИФА на различные инфекционные агенты, способные вызывать внутриглазное воспаление. Исследование уровня цитокина ИЛ-17 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с применением набора реагентов, выпускаемых «Вектор - Бест» (г. Новосибирск), на аппарате Personal Lab. (Adaltis, Italy) в лаборатории НИИ Иммунологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск. Результаты выражали в пг/мл. Исследованы следующие группы пациентов: 20 пациентов с увеитом на фоне ЮИА, 33 пациента с ЮИА, но без увеита и 35 пациентов составила группа контроля (на момент обследования у них отсутствовали заболевания ревматической природы и другие острые заболевания). Все данные обработаны статистически (SPSS, 21). Достоверность различий рассчитывалась по U-критерию Крускала - Уоллеса, применяемому для малых выборок; различия считались достоверными при р < 0,05.
Увеит развился у 25 мальчиков (39,7 %) и 38 девочек (60,3 %). Воспаление на одном глазу протекало у 29 (40 %) пациентов, из них 19 (65,5 %) девочек и 10 (34,5 %) мальчиков. Воспаление сосудистой оболочки на обоих глазах отмечалось у 34 (60 %) пациентов, из них 19 (55,9 %) девочек и 15 (44,1 %) мальчиков.
Увеит, ассоциированный с ЮИА, протекал в виде хронического переднего увеита у 50 пациентов (79,3 %), у 7 (12,1 %) имел место пану-веит, у 2 (3,4 %) развился срединный и еще у 1 (1,7 %) задний увеит. У 3 пациентов со спонди-лоартритом наблюдались следующие варианты увеита: у 2 (75 %) - хронический передний увеит и у 1 пациента (25 %) панувеит.
Для определения роли ИЛ-17 у детей с увеитом, ассоциированным с ЮИА у детей мы провели количественный анализ ИЛ-17 в сыворотке крови у детей, страдающих артритом без признаков внутриглазного воспаления и с установленным диагнозом «увеит». Результаты представлены в таблице 1.
На основе анализа данных, приведенных в таблице 1, выявлено статистически достоверное повышение показателей ИЛ-17 у больных с уве-итом, ассоциированным с ЮИА, по отношению к группе пациентов с ЮИА без увеита и в контрольной группе, несмотря на то, что все дети первых двух групп получали базисную терапию (большинство пациентов получали метотрексат,
Корреляционной зависимости нет
Результаты и обсуждения
Диагноз увеита выставлен 63 (44 %) пациентам.
Таблица 1. Содержание ИЛ-17 в сыворотке крови у разных групп пациентов
Рисунок 1. Корреляционная взаимосвязь ИЛ-17 с возрастом и полом
Показатель Увеит + ЮИА ЮИА без увеита Контроль
n=20 n=33 n=35
Среднее значение ИЛ-17 (пг/мл) 5,8±0,4* 5,6±0,1* 4,7 ±0,3*
: - р < 0,05 (критерий Крускала - Уоллеса)
Медицинские науки
двое пациентов - Хумиру). У пациентов с увеи-том показатели ИЛ - 17 варьировали от 5,0 до 11,36 пг/мл, в то время как, у пациентов с ЮИА без увеита не превышали 7,94 пг/мл.
Самый низкий показатель отмечался у пациента с ремиссией артрита и увеита в течение 1 года. Самый высокий показатель ИЛ-17 зарегистрирован у девочки 13 лет с непрерывно рецидивирующим течением увеита на фоне оли-гоартикулярного варианта ЮИА. При этом оли-гоартрит у ребенка был установлен в 3 года, а в возрасте 4 лет развился хронический передний увеит, характеризующийся непрерывно рецидивирующим течением с высокой активностью воспаления в виде: отека роговицы, большого количества преципитатов на эндотелии, клеточной реакции передней камеры 4 балла, отека и гиперемии радужки, задних синехий по зрачковому краю. Суставной синдром последние 5 лет контролировался базисной терапией мето-трексатом 15 мг/в неделю, ремиссия по увеиту не была достигнута. Ввиду отсутствия генно -инженерных препаратов, блокирующих выработку ИЛ-17, учитывая каскадность действия цитокинов, ребенку ревматологом был назначен адалимумаб (Хумира). В настоящее время девочка находится под наблюдением, оценить эффективность препарата в отношении воспаления сосудистой оболочки глаза пока не представляется возможным, ввиду короткого срока наблюдения (один месяц).
Нами проанализировано изменение уровня ИЛ-17 у пациентов с увеитом, ассоциированным с ЮИА, в зависимости от возраста и пола.
Как видно из рисунка 1, достоверно значимой корреляционной взаимосвязи между уровнем ИЛ-17, возрастом и полом детей с увеитом, ассоциированным с ЮИА, выявлено не было.
Известно, что в иммунном воспалении играют роль 3 субпопуляции Т-хелперов (ТЪ): ТЪ-1, ТЪ-2, ТЪ-0, которые синтезируют различные по механизму действия цитокины. При-
нято считать, что при ЮИА преобладает ТЪ-1 субпопуляция CD4+ Т - лимфоцитов, специализирующихся на продукции ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-12 [1] - [4], [7]. В 2003 году был открыт новый тип Т-хелперов - ТЪ-17, продуцирующих ИЛ-17. Дифференцировка ТЪ-17 происходит независимым от ТЪ-1 и ТЪ-2 путем. ИЛ-17 проявляет выраженную провоспали-тельную активность, способен индуцировать синтез различных медиаторов воспаления, способствуя развитию аутоиммунного процесса. В литературе представлены данные о влиянии концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови на развитие деструктивных изменений в суставах при ЮИА [7], выявлено повышение концентрации ИЛ-17А в слезной жидкости у взрослых пациентов с аутоиммунными увеитами [6]. В нашем исследовании мы провели сравнительный анализ детей, страдающих ЮИА, без признаков внутриглазного воспаления и с развернутой клиникой увеита, который позволил выявить достоверные различия в концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови. Полученные нами данные могут свидетельствовать о важной роли ИЛ-17 в развитии увеита на фоне ЮИА, а также способствовать совершенствованию методов лечения этой группы пациентов.
Выводы:
1. В сыворотке крови детей с увеитом, ассоциированным с ЮИА, отмечено статистически достоверное повышение концентрации ИЛ-17.
2. Определение концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови пациентов с ЮИА может явиться перспективным направлением ранней диагностики увеита у детей с ЮИА и разработке новых методов лечения.
Уровень ИЛ-17 в сыворотке крови детей с увеитом на фоне ЮИА необходимо учитывать при оценке тяжести течения воспаления сосудистой оболочки.
10.09.2015
Список литературы:
1. Дроздова, Е.А. Увеит при ревматических заболеваниях / Е.А. Дроздова, Л.Н. Тарасова, С.Н. Теплова. - М.: Издательство Т / Т, 2010.
2. Дроздова, Е.А., Теплова С.Н. Роль нарушения процессов регуляции иммунного ответа в патогенезе увеита, ассоциированного с ревматическими заболеваниями / Е.А Дроздова, С. Н.Теплова // Вестник офтальмологии. - 2008. - №3 (124). - С. 23-26.
3. Катаргина, Л.А. Эндогенные увеиты у детей и подростков / Л.А. Катаргина, А.В. Хватова. - М.: Медицина, 2000. - 319с.
4. Старикова, А.В. Клинические и иммунологические критерии прогнозирования течения, исходов и выбора лечебной тактики при увеитах, ассоциированных с поражением суставов у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2003. - 14с.
5. Тепикина, Е. Н. Значение ИЛ - 17 в диагностике и лечении различных вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей и подростов: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Самара, 2011. - 26с.
Дроздова Е.А., Ядыкина Е.В.
Значение интерлейкина-17в развитии увеита..
6. Трунов, А. Н. Дисбаланс цитокинов в слезной жидкости у пациентов с аутоиммунными увеитами / А. Н. Трунов, Н. С. Арбе-ньева, А. Л. Шваюк и др. // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2013. - №4 (153). - С. 270 - 273.
7. Хаитов, Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.
8. Edelsten, C. Epidemiology of visual loss in pediatric uveitis / C. Edelsten, M. Stanford, E.Graham // XXXIX International Congress of ophthalmology. - Sydney,2003 - P. 138.
9. Edelsten, C. An evaluation of baseline risk factors predicting severity in juvenile idiopathic arthritis associated uveitis and other chronic anterior uveitis in early childhood / Lee V., Bentley C.R., Kanski J.J. et al. // Br. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86. - P. 51 - 56.
10. Foster, H. The eyes have it!' The need to improve awareness and access to early ophthalmological screening for juvenile idiopathic arthritis associated uveitis / H. Foster, A. V. Ramanan // Rheumatology (Oxford). - 2009. - Vol. 48, № 4. - P. 330-331.
11. Grassi, A. Prevalence and outcome of juvenile idiopathic arthritis - associated uveitis and relation to articular disease / Corona F., Casellato A., Carnelli V. et al. // J. Rheumatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 1139 - 1145.
12. Heiligenhaus, A. Prevalence and complications of uveitis in juvenile idiopathic arthritis in a population. Based nation - nide study in Germany: suggested modification of the current guidelines / Neiwerth M., Ganser G., Heinz C. et al. // Rheumatology. - 2007 - Vol. 46. - P. 1015 - 1019.
13. Kesen, M.R. Juvenile Idiopathic Arthritis - related uveitis / M.R. Kesen, V. Setlur, D.A. Goldstein // Ophtalmol. Clin . - 2008. -Vol.48, № 3. - P. 21 - 38.
14. Sanjeevi, C.B. Polymorphism at NRAMP1 and D2S1471 loci associated with juvenile rheumatoid arthritis / Miller E.N., Dabadghao P., Rumba I. et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 1397-1404.
15. Saurenmann, R.K. Risk Factors for Development of Uveitis Differ Between Girls and Boys with Juvenile Idiopathic Arthritis. / Levin A.V., Feldman B.M., Rose J.B., et al. // Arthritis and Rheumathism. - 2010 - Vol. 62, № 6. - P. 1824-1828.
Сведения об авторах:
Дроздова Елена Александровна, профессор кафедры офтальмологии факультета дополнительного образования Южно-Уральского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук,
e-mail: [email protected]
Ядыкина Елена Владимировна, аспирант кафедры кафедры офтальмологии факультета дополнительного образования Южно-Уральского государственного медицинского университета, главный внештатный детский офтальмолог Управления Здравоохранения г. Челябинска, e-mail [email protected]
