CC BY
49
36 Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области №4 (11) Т. 2 2015
УДК 616. 72-002-053 - 06:617.723-053-097 ББК 54.18 + 56.7
ЗНАЧЕНИЕ ИЛ-10 В РАЗВИТИИ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ УВЕИТЕ У ПАЦИЕНТОВ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ
О.С. ПЛЕНКИНА, ГБОУВПО ЮУГМУМинздрава России, г. Челябинск, Россия Е.В. ЯДЫКИНА, ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
e-mail: yadlena@mail.ru
Аннотация
Определение соотношения ИФН-у и ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов с ЮИА может явиться перспективным направлением ранней диагностики увеита у пациентов с ЮИА и разработке специфических методов цитокинотерапии.
Ключевые слова: увеит, ювенильный идиопатический артрит, интерлейкин-10, интерлейкин-17, фактор некроза опухолей-альфа, интерферон-гамма.
Актуальность: Ювенильный
идиопатический артрит (ЮИА) - артрит неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет при исключении другой патологии суставов. ЮИА одно из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся у детей. Заболеваемость ЮИА составляет 2-16 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет [2]. Гетерогенность патогенетических механизмов ЮИА на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях определяет многообразие клинических и
иммунологических проявлений данного
заболевания [1]. Увеит является основным экстраартикулярным проявлением системного заболевания, встречающейся у 9-20% [14, 17] пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. Однако значимость проблемы увеита определяется не столько с его распространенностью, сколько тяжестью и высоким инвалидизирующим эффектом. Увеит при ЮИА чаще протекает в виде хронического переднего увеита, но описаны и другие клинические варианты, развитие которых зависит от типа артрита, пола, возраста ребенка и других факторов [3-6, 8-13, 15-16].
Развитие и прогрессирование воспаления при ЮИА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и
приобретенных дефектов ("дисбалансом") нормальных (иммуно) регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую
активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко физиологические стимулы [6], приводящие к выработке большого числа гуморальных медиаторов, среди которых особое место занимают цитокины.
В последнее десятилетие именно изменение цитокинового профиля рассматривают в качестве возможных пусковых механизмов развития увеита на фоне ЮИА. Важное значение отводится изучению ИЛ-10, который подавляет дифференцировку и активность Th-1 лимфоцитов, играющих ключевую роль в развитии аутоиммунного воспаления. Изменение уровня ИЛ - 10 при увеитах в целом были описаны ранее [3], однако сведений о влиянии ИЛ - 10 на развитие увеита,
ассоциированного с ЮИА, а также его связи с другими цитокинами, недостаточно.
Цель: Оценить значение ИЛ-10 в развитии иммунного воспаления увеита при увеите у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.
Материалы и методы: За период с 2008 по 2014 год наблюдалось 143 ребенка, проходивших обследование и лечение в кардиоревматологическом отделении МБУЗ ДГКБ №8 г. Челябинска и офтальмологическом отделении стационара МБУЗ ДГКБ №2 г. Челябинска с диагнозом: ювенильный
идиопатический артрит. Возраст детей варьировал от 2 до 15 лет, средний возраст 7,2±4,2 лет. По половому составу ЮИА
Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области №4 (11) Т.2 2015 37
зарегистрирован у 89 (62,2%) девочек и 54 (37,8%) мальчиков.
Осмотр офтальмолога проводился как при самостоятельном обращении пациентов, так и по направлению кардиоревматолога. Всем пациентам осуществлялось стандартное офтальмологическое обследование,
консультация ревматолога и дополнительное клинико-лабораторное обследование. Для исключения иной причины заболевания одновременно проведено обследование методом ИФА на различные инфекционные агенты, способные вызывать внутриглазное воспаление. Исследование уровня цитокина ИЛ-10, ИЛ-17, ФНО-а, IFN-y в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с применением набора реагентов, выпускаемых "Вектор - Бест" (г. Новосибирск), на аппарате Personal Lab. (Adaltis, Italy) в лаборатории НИИ Иммунологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск. Результаты выражали в пг/мл. Исследованы следующие группы пациентов: 20 пациентов с увеитом на фоне ЮИА, 33 пациента с ЮИА, но без увеита и 35 пациентов составила группа контроля (на момент обследования у них отсутствовали заболевания ревматической природы и другие острые заболевания). Все данные обработаны статистически (SPSS, 21). Достоверность различий рассчитывалась по U-
критерию Крускала-Уоллеса, применяемому для малых выборок; различия считались достоверными при р<0,05. В качестве коэффициента корреляции применялся коэффициент Спирмена (r). Корреляция считалась достоверной при р<0,05.
Результаты и обсуждения: Диагноз увеита выставлен 63 (44%) пациентам.
Увеит развился у 25 мальчиков (39,7%) и 38 девочек (60,3%). Воспаление на одном глазу протекало у 29 (40%) пациентов, из них 19 (65,5%) девочек и 10 (34,5%) мальчиков. Воспаление сосудистой оболочки на обоих глазах отмечалось у 34 (60%) пациентов, из них 19 (55,9%) девочек и 15 (44,1%) мальчиков.
Увеит, ассоциированный с ЮИА, протекал в виде хронического переднего увеита у 50 пациентов (79,3%), у 7 (12,1%) имел место панувеит, у 2 (3,4%) развился срединный и еще у 1 (1,7%) задний увеит. У 3 пациентов со спондилоартритом наблюдались следующие варианты увеита: у 2 (75%) - хронический передний увеит и у 1 пациента (25%) панувеит.
Для определения роли ИЛ-10 у детей с увеитом, ассоциированным с ЮИА у детей мы провели количественный анализ ИЛ-10 в сыворотке крови у детей, страдающих артритом без признаков внутриглазного воспаления и с установленным диагнозом "увеит". Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Содержание ИЛ-10 в сыворотке крови у разных групп пациентов
Показатель Увеит + ЮИА ЮИА без увеита Контроль
n=20 n=33 n=35
Среднее значение ИЛ-10 (пг/мл) 8,4±2* 6,7±1* 4,2 ±0,5*
* - р<0,05 (критерий Крускала-Уоллеса)
На основе анализа данных, приведенных в таблице 1, выявлено статистически достоверное повышение показателей ИЛ-10 у больных с увеитом, ассоциированным с ЮИА, по отношению к группе пациентов с ЮИА без увеита и в контрольной группе, несмотря на то, что все дети первых двух групп получали базисную терапию (большинство пациентов получали метотрексат, двое пациентов Хумиру). У пациентов с увеитом показатели ИЛ - 10 варьировали от 2,733 до 119,345 пг/мл, в то время как, у пациентов с ЮИА без увеита не превышали 23,846 пг/мл.
Самый низкий показатель отмечался у мальчика с ремиссией артрита и увеита в течение 2 лет. Самый высокий показатель ИЛ-
10 зарегистрирован у девочки 13 лет с непрерывно рецидивирующим течением двустороннего увеита на фоне олигоартикулярного варианта ЮИА. При этом олигоартрит у ребенка был установлен в Згода, а в возрасте 4 лет развился хронический передний увеит, характеризующейся непрерывно рецидивирующим течением с высокой активностью воспаления в виде: отека роговицы, большого количества преципитатов на эндотелии, клеточной реакции передней камеры 4 балла, отека и гиперемии радужки, задних синехий по зрачковому краю. Такое течение воспалительного процесса привело к развитию осложненной катаракты на обоих глазах, которая явилась показанием к
38 Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области №4 (11) Т. 2 2015
хирургическому лечению. Суставной синдром последние 5 лет контролировался базисной терапией метотрексатом 15 мг/в неделю, ремиссия по увеиту не была достигнута. Ввиду отсутствия препаратов, блокирующих выработку ИЛ-10, учитывая каскадность действия цитокинов, а также необходимость достижения ремиссии по увеиту для проведения хирургического лечения, ребенку ревматологом был назначен адалимумаб (Хумира).
Рисунок 1. Корреляционная взаимосвязь ИЛ-10 с возрастом и полом.
В настоящее время девочка находится под наблюдением, проведено хирургическое лечение осложненной катаракты на обоих глазах с промежутком в 3 месяца, обострения увеита не было.
Нами проанализировано изменение уровня ИЛ-10 у пациентов с увеитом, ассоциированным с ЮИА, в зависимости от возраста и пола. Как видно из рисунка 1, достоверно значимой корреляционной взаимосвязи между уровнем ИЛ-10, возрастом и полом детей с увеитом, ассоциированным с ЮИА, выявлено не было (p>0,05).
Несмотря на то, что основной целью нашей работы явилось изучить роль ИЛ-10 в развитии увеита, ассоциированного с ЮИА, мы исследовали также содержание других цитокинов (ИЛ-17, ФНО-а и IFN-y) в сыворотке крови пациентов этих же трех групп для рассмотрения корреляционного взаимодействия между ИЛ-10 и другими медиаторами воспаления.
Таблица 2
Содержание цитокинов в сыворотке крови у разных групп пациентов
Показатель (среднее значение) Увеит + ЮИА ЮИА без увеита Контроль р
n=20 n=33 n=35
ФНО-а (пг/мл) 9,6±3,1 9,5±1,2 5,2 ±0,3 0,026
ИЛ-17 (пг/мл) 5,8±0,4 5,6±0,1 4,7±0,3 0,000
IFN-y (пг/мл) 16,0±0,8 19,1±0,6 14,5±0,8 0,000
На основе анализа данных, приведенных в таблице 2, выявлено статистически достоверное повышение показателей ИЛ-17, ФНО-а у больных с увеитом, ассоциированным с ЮИА, по отношению к контрольной группе. Уровень IFN-y в группе пациентов с увеитом, ассоциированным с ЮИА оказался ниже, чем в группе пациентов с ЮИА без увеита. Такой дисбаланс можно объяснить более высокой концентрацией ИЛ-10 в сыворотке крови у пациентов первой группы, основной функцией которого является угнетение выработки IFN-y.
Кроме оценки количественного уровня цитокинов, мы изучили корреляционную зависимость изменения показателей ИЛ-10 с ИЛ-17, ФНО-а и IFN-y в сыворотке крови, обследованных пациентов. Согласно полученным данным корреляционная зависимость не была установлена, что возможно связано с малой выборкой пациентов.
Известно, что в иммунном воспалении играют роль 3 субпопуляции Т-хелперов (Th): Th-1, Th-2, Th-0, которые синтезируют
различные по механизму действия цитокины. Принято считать, что при ЮИА преобладает Th-1 субпопуляция CD4+ Т - лимфоцитов, специализирующихся на продукции ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-12 (провоспалительные
цитокины) [1-4, 7]. Th-2 пути активации
иммунитета уделяется недостаточное внимание. Однако в реализации биологических эффектов важную роль играют также те медиаторы воспаления, которые при определенных условиях оказывают
супрессивное влияние, в частности ИЛ-10, который относится к Th-2 профилю. В нашем исследовании мы провели сравнительный анализ детей, страдающих ЮИА, без признаков внутриглазного воспаления и с развернутой клиникой увеита, который позволил выявить достоверные различия в концентрации ИЛ-10 в
Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области №4 (11) Т. 2 2015 39
сыворотке крови, а также одновременное повышение уровня ИЛ-17, ФНО-а При этом важным диагностическим критерием можно считать дисбаланс в соотношении ИФН-у и ИЛ-10, в сторону Th-2 хелперов в группе пациентов с увеитом, что является признаком дефекта клеточно - опосредованной иммунной защиты. Полученные нами данные могут свидетельствовать о важной роли ИЛ-10 в развитии увеита на фоне ЮИА, а также способствовать совершенствованию методов лечения этой группы пациентов.
Выводы. 1. В сыворотке крови пациентов с увеитом, ассоциированным с ЮИА, отмечено статистически достоверное повышение концентрации ИЛ-10.
2. Определение соотношения ИФН-у и ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов с ЮИА может явиться перспективным направлением ранней диагностики увеита у детей с ЮИА и разработке специфических методов
цитокинотерапии. Уровень ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов с увеитом на фоне ЮИА важно учитывать при оценке тяжести течения воспаления сосудистой оболочки.
Список литературы
1. Александрова, Е.Н. Роль Т-клеток в патогенезе ревматоидного артрита / Е.Н. Александрова, А.А. Новикова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 4 (2). - С. 3-8.
2. Баранов, А.А. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом, 2013 / А. А. Баранов, Е.И. Алексеева, Т.М. Базарова, С.И. Валиева, и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - №1, Т. 12. - C. 1-15.
3. Дроздова, Е.А. Увеит при ревматических заболеваниях / Е.А. Дроздова, Л.Н. Тарасова, С.Н. Теплова Увеит при ревматических заболеваниях. - М.: Издательство Т / Т, 2010.
4. Дроздова, Е.А. Роль нарушения процессов регуляции иммунного ответа в патогенезе увеита, ассоциированного с ревматическими заболеваниями / Е.А Дроздова, С. Н.Теплова // Вестник офтальмологии. - 2008. - №3 (124). - С. 2326.
5. Катаргина, Л.А. Эндогенные увеиты у детей и подростков / Л.А. Катаргина, А.В. Хватова. - М.: Медицина, 2000. -319с.
6. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов // русский медицинский журнал. - 2002. - №6, Т. 10. - С. 294 - 301.
7. Старикова, А.В. Клинические и иммунологические критерии прогнозирования течения, исходов и выбора лечебной тактики при увеитах, ассоциированных с поражением суставов у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2003. -14с.
8. Edelsten, C. Epidemiology of visual loss in pediatric uveitis / C. Edelsten, M. Stanford, E.Graham // XXXIX International Congress of ophthalmology. - Sydney,2003 - P.138.
9. Edelsten, C. An evaluation of baseline risk factors predicting severity in juvenile idiopathic arthritis associated uveitis and other chronic anterior uveitis in early childhood / Lee V., Bentley C.R., Kanski J.J. et al. // Br. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86. - P. 51 - 56.
10. Foster, H. The eyes have it!' The need to improve awareness and access to early ophthalmological screening for juvenile idiopathic arthritis associated uveitis / H. Foster, A. V. Ramanan // Rheumatology (Oxford). - 2009. - Vol. 48, № 4. - P. 330331.
11. Grassi, A. Prevalence and outcome of juvenile idiopathic arthritis - associated uveitis and relation to articular disease / Corona F., Casellato A., Carnelli V. et al. // J. Rheumatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 1139 - 1145.
12. Heiligenhaus, A Prevalence and complications of uveitis in juvenile idiopathic arthritis in a population. Based nation -nide study in Germany: suggested modification of the current guidelines / Neiwerth M., Ganser G., Heinz C. et al. // Rheumatology. - 2007 - Vol. 46. - P. 1015 - 1019.
13. Kesen, M.R. Juvenile Idiopathic Arthritis - related uveitis / M.R. Kesen, V. Setlur, D.A. Goldstein // Ophtalmol. Clin. -2008. - Vol.48, № 3. - P. 21 - 38.
14. Kotaniemi, K. Recent advances in uveitis of juvenile idiopathic arthritis / K. Kotaniemi, A. Savolainen, A. Karma, et al. // Surv. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 48. - P. 489-502.
15. Sanjeevi, C.B. Polymorphism at NRAMP1 and D2S1471 loci associated with juvenile rheumatoid arthritis / Miller E.N., Dabadghao P., Rumba I. et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 1397-1404.
16. Saurenmann, R.K. Risk Factors for Development of Uveitis Differ Between Girls and Boys with Juvenile Idiopathic Arthritis / Levin A.V., Feldman B.M., Rose J.B., et al. // Arthritis and Rheumathism. - 2010 - Vol. 62, № 6. - P. 1824-1828.
17. Skarin, A., Long - term follow - up of patients with uveitis associated with Juvenile Idiopathic Arthritis: A cohort study/ A. Skarin, E. Renate, B. Elisabeth // Ocular Immunology & Inflammation. - 2009/ - Vol. 17. - P. 104 - 108.
40 Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области №4 (11) Т. 2 2015
THE VALUE OF IL -10 IN THE DEVELOPMENT OF IMMUNE INFLAMMATION IN UVEITIS IN PATIENTS WITH JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS
O.S. PLENKINA, SUSMU, Chelyabinsk, Russia E.V. YADYKINA, SUSMU, Chelyabinsk, Russia e-mail: yadlena@mail.ru
Abstract
The development of uveitis on the background of JIA is accompanied by an increase in the concentration of IL-10, IL-17 and TNF-a in the serum of patients which must be considered when evaluating the severity and activity of Determining the ratio of IFN-y and IL-10 in the serum of patients with JIA may be a promising avenue for early diagnosis in patients with uveitis on the background of JIA and developing specific methods cytokinetherapy.
Keywords: uveitis, juvenile idiopathic arthritis, intrlerleukin-10, intrlerleukin-17, tumor necrosis factor-alpha, interferon-gamma.
