CC BY
75
ISSN 2313-7347
© Кунешко Н.Ф., 2016 DOI: 10.17749/2313-7347.2016.10.2.086-093
ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ И ПРИОБРЕТЕННОЙ ФОРМ ТРОМБОФИЛИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РОСТА ПЛОДА
Кунешко Н.Ф.
ГБУЗ ЦПСиР Филиал № 4, Родильный дом № 3, Москва
Резюме
Обзор посвящен проблеме задержки внутриутробного роста плода (ЗВРП). Обсуждается возможная роль в патогенезе ЗВРП генетических форм тромбофилии и циркуляции антифосфолипидных антител, обусловливающих возникновение преэклампсии и плацентарной недостаточности до 30-50% случаев, по данным разных авторов. Представлены подходы к диагностике, лечению и прогнозированию ЗВРП, включающие применение фетоме-трии, кардиотокографии, допплерометрии, исследования иммунореактивности, параметров гемостаза и сосудистых факторов роста.
Ключевые слова
ЗВРП, тромбофилия, антифосфолипидный синдром, диагностика, прогнозирование. Статья поступила: 13.06.2016 г.; в доработанном виде: 09.08.2016 г.; принята к печати: 29.09.2016 г. Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации.
Для цитирования
Кунешко Н.Ф. Значение генетической и приобретенной форм тромбофилии в патогенезе задержки внутриутробного роста плода. Акушерство, гинекология и репродукция. 2016; 3: 86-93.
THE VALUE OF GENETIC AND ACQUIRED THROMBOPHILIA IN THE PATHOGENESIS OF DELAY OF INTRAUTERINE FETUS GROWTH
Kuneshko N.F.
Maternity hospital №3 Department of Health in Moscow
Summary
The review is devoted to a problem of the intrauterine growth restriction (IUGR). The possible role in a pathogenesis of IUGR of genetic forms of a thrombophilia and circulation of the anti-phospholipid antibodies causing a preeclampsia and placental failure to 30-50% of cases according to different authors is discussed. The approaches to diagnostics, treatment and forecasting of IUGR including use of a fetometry, cardiotocography, dopplerometry, a research of an immunoreactivity, parameters of a hemostasis and vascular growth factors are presented.
Key words
Delay of intrauterine fetus growth, thrombophilia, antiphospholipid syndrome, diagnosis, forecasting. Received: 13.06.2016; in the revised form: 09.08.2016; accepted: 29.09.2016. Conflict of interests
The author declares no financial support or conflict of interest with respect to this publication. For citation
Kuneshko N.F. The value of genetic and acquired thrombophilia in the pathogenesis of delay of intrauterine fetus growth. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction. 2016; 3: 86-93 (in Russian).
Corresponding author
Address: ul. Nezhinskaya, 3, Moscow, Russia, 119501. E-mail address: drnartfaruk@mail.ru (Kuneshko N.F.).
Ранняя диагностика, лечение и профилактика задержки внутриутробного роста плода (ЗВРП) продолжает оставаться одной из актуальных проблем современного акушерства.
Задержка внутриутробного роста плода - вторая после недоношенности причина рождения детей с низкой массой тела. Частота задержки внутриутробного развития плода колеблется в разных странах мира от 6,5-30,0% от всех новорожденных [12], из которых около 23% встречаются среди детей с очень низкой массой тела и около 38% с экстремально низкой массой тела [8,11, 27,38].
ЗВРП обуславливает высокие показатели заболеваемости и смертности среди недоношенных детей. По данным зарубежных исследователей, с ЗВРП связано 52% мертворождений. В России нераспознанные наблюдения данного осложнения составляют около 20% в структуре перинатальных потерь [17,19,36]. В последние годы частота встречаемости ЗВРП достигает 26%.
Как вариант антенатальной патологии, ЗВРП характеризуется изменением массоростовых параметров
плода по сравнению с нормативными данными и представляет собой результат сложной поликаузальной реакции плода и плаценты, возникающей при самых различных патологических состояниях материнского организма [12].
Задержка внутриутробного роста плода имеет многофакторную природу и практически невозможно выделить какой-либо единственный фактор развития данного осложнения. Чаще всего в ее развитии участвуют несколько этиологических факторов, один из которых может быть ведущим.
Группу высокого риска возникновения ЗВРП составляют юные первородящие матери в возрасте 15-17 лет. Риск рождения таких детей повышается с возрастом отцов старше 40 лет [12]. Также к факторам высокого риска формирования ЗВРП у беременных относят возраст матери старше 30 лет, никотиновую зависимость и употребление алкоголя во время беременности, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы, осложнения бере-
менности [8]. Так, угроза прерывания беременности также относится к факторам риска возникновения ЗВРП [12]. К основному предрасполагающему фактору риска возникновения ЗВРП относят гестационный пиелонефрит и хронические вирусные инфекции.
Согласно результатам исследования M. Militello и соавт. [34], ЗВРП может быть следствием цитомегало-вирусной инфекции, малярии, парвовируса и краснухи. Кроме того, по данным авторов, в развитых странах частыми причинами являются сосудистые заболевания, обусловленные гипертензией, а также сахарный диабет, болезни почек, коллагенозы.
Mirzaei с соавт. [35] систематизировал факторы, способствующие возникновению ЗВРП, объединив их в три группы. В первую группу вошли материнские факторы: демографические (возраст, социально-экономический статус, расово-этнические особенности); конституциональные (генетические особенности, рост, масса при рождении); соматическая патология (артериальная гипертензия, аутоиммунные болезни, анемия, хронические сердечно-легочные заболевания, хронические заболевания почек, сахарный диабет с сосудистыми изменениями); неадекватное питание и другие факторы (курение, алкоголь, лекарственные средства). Во вторую группу включены маточно-плацентарные факторы: инфаркты плаценты и плацентарный мозаицизм; аномалии развития матки; многоплодная беременность. Третью группу составили плодовые факторы: конституциональные (генетические особенности, пол, положение); наследственные синдромы; внутриутробные инфекции; аномалии плода (врожденные пороки сердечно-сосудистой системы, единственная артерия пуповины, трансфузионный синдром).
В последние годы в вопросе этиологии ЗВРП много внимания отводится тромбофилии, генетически обусловленной или приобретенной (антифосфоли-пидный синдром), которая может способствовать развитию микротромбоза во внутренних органах, в т.ч. и плаценте беременной. Однако роль тромбофи-лии не ограничивается процессами микротромбиро-вания сосудов плацентарного ложа и, соответственно, нарушением маточно-плацентарного кровотока за счет только этой составляющей. На сегодняшний день известны так называемые нетромботические эффекты тромбофилии, наблюдаемые на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбриониче-скую фазу, предопределяющие осложненное течение беременности.
При тромботической тенденции, в случае генетических дефектов системы гемостаза, нарушаются многоступенчатые процессы эндотелиально-гемоста-зиологических взаимодействий и их аутокринно-пара-кринная регуляция, определяющие процессы имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты. Такими дефектами могут быть дефициты протеина С, протеина S, АТ III, мутация фактора V (Лейдена), мутация протромбина, дефицит
гепарин-кофактора II, дефицит протромбина, плазми-ногена, фактора XII, дисфибриногенемия, синдром липких тромбоцитов и другие.
Следует отметить, что при тромбофилии страдают не только ранняя (аваскулярная) фаза имплантации, но и более поздние этапы имплантации (гемотрофная фаза) и плацентации.
По данным различных авторов, практически до 68% беременных с ЗВРП имеют наследственную тромбо-филию. У таких пациенток отмечаются различной степени выраженности изменения во всех звеньях свертывающей системы крови: гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция в плазменном звене, снижение активности антитромбина III и признаки активации внутрисосудистого свертывания, что позволяет отнести данных пациенток в группу высокого риска по тромботическим осложнениям, акушерской и перинатальной патологии.
Изучение взаимосвязи между тромбофилией и риском возникновения ЗВРП занимались многие авторы. De Vries и соавт. [17] изучали тромбофилию у 62 женщин с акушерскими осложнениями и сравнили результаты с данными анамнеза. Оказалось, что у 13 женщин наблюдалась ЗВРП. При этом у женщин с данной патологией отмечалась гипергомоцистеинемия (38%), недостаточность протеина S (23%) и Лейден мутация (12,5%). Kupferminc и соавт. [30,31] исследовали 110 женщин с тяжелой формой преэклампсии, ЗВРП, тяжелой преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. ЗВРП наблюдался у 44 женщин. У 50% женщин с тяжелой формой задержки внутриутробного развития плода обнаружена генетическая тромбофилия. Общая распространенность тромбофилии у женщин с ЗВРП составила 61,4%.
У пациенток с ЗВРП нередко выявляются мульти-генные формы тромбофилии [39,29]. При этом характерной особенностью мультигенных форм тромбофи-лии является высокая частота полиморфизма различных генов тромбофилической направленности.
Исследуя роль тромбофилии в патогенезе ВЗРП, равно как и других акушерских осложнений (привычного невынашивания беременности, преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты), необходимо учитывать ее мультифак-ториальный генез и полиморфизм генетических форм тромбофилии. Тромбофилия, как конечный результат, может быть следствием дефектов различных компонентов системы гемостаза; различных дефектов (различных точечных мутаций) одного и того же компонента; варьировать по степени выраженности в зависимости от гетеро- или гомозиготной формы мутации; сочетаться с другими генетическими или приобретенными дефектами и/или факторами риска.
Изучение проблемы задержки внутриутробного роста плода показало, что частота возникновения этой патологии выше ЗВРП у беременных с акушерской и соматической патологией, особенно при наличии аутоиммунных антител различной этиологии
[41,37,24]. Много внимания привлекает антифосфоли-пидный синдром, который в значительной степени увеличивает как материнскую, так и перинатальную смертность [13,32].
Антифосфолипидный синдром ассоциируется с такой акушерской патологией, как привычное невынашивание (синдром потери плода); преэклампсия и эклампсия; преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Обсуждается его роль в развитии и внутриутробной задержки развития плода, а также неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, искусственного осеменения; послеродового плевропульмонального синдрома. Так, если частота преэклампсии в общей популяции колеблется от 2 до 10% [2,7,10], то у беременных с антифосфоли-пидным синдромом, по данным разных исследований, достигает 50% [3,16,26,32].
Неблагоприятный исход при наличии антифосфо-липидного синдрома у беременных обусловлен возникновением плацентарной недостаточности (30%). К причинам развития плацентарной недостаточности относят нарушение системы гемостаза у беременных с циркуляцией антифосфолипидных антител. Циркулирующие в плазме крови антифосфо-липидные антитела способствуют активации тромбо-цитарного звена гемостаза, нарушению гемостатиче-ского потенциала, потенцированию дисфункции эндотелия. Подобные изменения приводят к локальной ишемии ворсинчатого хориона, нарушению плацентарного кровотока. Последствия патологических изменений при плацентарной недостаточности вызывают гипоксию и гипотрофию плода, повышая перинатальную смертность до 90% [40,42].
При беременности создаются благоприятные условия для реализации патогенного действия антифос-фолипидных антител. Патологические процессы могут проявляться на разных сроках, начиная с момента зачатия. При этом нарушаются процессы имплантации и раннего эмбриогенеза. Антифосфолипидные антитела способны нарушать процесс дифференциации трофобласта, что выражается в изменении адгезивно-сти эмбриона, нарушении слияния синцития, глубины инвазии трофобласта, снижении продукции хориони-ческого гонадотропного гормона, усилении тромботи-ческих тенденций. Эти изменения приводят к снижению белково-синтезирующей и гормональной функции плаценты [8,24,37].
Лечение антифосфолипидного синдрома у беременных с ВЗРП вызывает большие затруднения. Зачастую используется терапия глюкокортикостероидами, теоретическим обоснованием применения которых является их противовоспалительная активность и снижение уровня антифосфолипидных антител при их применении. Впервые для профилактики синдрома потери плода глюкокортикоиды были использованы около 20 лет назад для лечения женщин с привычным невынашиванием беременности. Схема включала в себя также препараты ацетилсалициловой кислоты с
целью подавления синтеза тромбоксана А2 для профилактики тромботических осложнений. Исследование проводилось на группе из семи пациенток, из которых у четверых была диагностирована системная красная волчанка и трое имели тромботические эпизоды в анамнезе. Предложенная схема позволила выносить беременность пяти пациенткам.
Однако уже в 1989 г. были опубликованы данные о неэффективности преднизолона у пациенток с синдромом потери плода и антифосфолипидным синдромом [7,22,28]. Более того, было показано, что преднизолон не только не предотвращает репродуктивные потери, но и несет угрозу как для матери, так и для плода. Частота преждевременных родов при применении глюкокортикоидов достигает 65%; со стороны матери при приеме глюкокортикоидов увеличивается риск развития преэклампсии, артериальной гипертензии, инфекционных осложнений, остеопо-роза, сахарного диабета. Особенно высокий риск у пациенток с преэклампсией в анамнезе, с уже имеющейся артериальной гипертензией, метаболическим синдромом, сахарным диабетом. Кортикостероиды нарушают процесс коллагенообразования и ведут к истончению околоплодных оболочек и преждевременному излитию околоплодных вод. При этом необходимо учитывать риск развития восходящей инфекции на фоне подавленного длительным приемом препаратов иммунитета. Прием кортикостероидов во время беременности является независимым фактором, ведущим к рождению детей со сниженным весом, нарушенной адаптацией в раннем неонатальном периоде, а также на более отдаленных этапах развития. Длительное применение кортикостероидов ведет к реактивации вирусной инфекции и подавлению гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой оси у матери с нарушением стрессорной адаптации.
Некоторые ученые для лечения антифосфолипид-ного синдрома у беременных с ЗВРП рекомендуют использовать антиагреганты, классическим представителем которых является ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота снижает воспалительный ответ и способствует ингибиции прогрес-сирования атероза и атеросклероза, предотвращая окисление липопротеидов низкой плотности.
Показано, что ацетилсалициловая кислота в низких дозах способствует синтезу 11.-3 - важного гуморального фактора роста и развития плаценты. 11.-3 и грану-лоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор способствуют формированию плаценты и росту плода. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу, однако не влияет на липооксигеназу; при этом активируется метаболизм арахидоновой кислоты по липиоксигеназному пути. Увеличение продукции лейкотриенов при применении ацетилсалициловой кислоты приводит к активации синтеза цитокинов, в т.ч. и 11.-3. Таким образом, одним из возможных механизмов действия ацетилсалициловой кислоты является индукция 11.-3. Кроме того,
имеются данные о непосредственном влиянии гепарина [25] и ацетилсалициловой кислоты на процессы апоптоза в трофобласте, что может определять эффект этих препаратов для профилактики осложнений беременности. Все эти данные позволяют говорить о патогенетически обоснованном его применении для профилактики потери плода [9,15,17,30] и, вероятно, ЗВРП при циркуляции антифосфолипидных антител.
Диагностика ЗВРП заключается в выявлении задержки роста плода и определении ее формы по данным эхографии. По результатам фетометрии определяется степень тяжести задержки внутриутробного развития плода. При I степени тяжести задержки роста плода наблюдается отставание на 2 нед. (34,2%), при II степени - в пределах 3-4 нед. (56,6%), при III степени - более 4 нед. (9,2%). Асимметричная форма встречается чаще симметричной, но развивается обычно позднее (в 30-34 нед. беременности).
Одним из наиболее широко распространенных методов функциональной оценки состояния плода является кардиотокография. Наиболее широко применяется нестрессовый тест, который оценивает характер сердечной деятельности плода в естественных условиях. При наличии ЗВРП нестрессовый тест в 12% случаев выявляет тахикардию плода, в 28% - снижение вариабельности базального ритма, в 28% - вариабельные децелерации, и в 13% - поздние децелерации [7,29,39]. Однако в связи со сроками формирования миокардиального рефлюкса визуальная оценка карди-отокограммы возможна только в III триместре беременности. Использование автоматических компьютерных анализаторов кардиотокограмм позволяет избежать визуального субъективизма при оценке кривых сердечной деятельности плода и повысить диагностическую ценность метода.
При анализе общепринятых функциональных тестов в диагностике ЗВРП было выявлено, что они высоко информативны только при тяжелых формах данного осложнения. При ультразвуковой био- и плацентометрии диагностика задержки внутриутробного развития плода составляет 55%; при кардиото-кографии и допплерометрии сосудов системы мать-плацента-плод - 42,9%, и только при выраженной патологии информативность этих тестов повышается до 83,3% [5,10,20,26].
По данным некоторых авторов, доплеровское исследование справедливо использовать только в том случае, когда у беременной уже выявлены факторы риска возникновения данной патологии. Группа ученых, проведя 20 контролируемых рандомизированных исследований, доказала, что допплерография помогает достоверно выявить факторы риска возникновения задержки развития плода, улучшить перинатальный исход, снизить дородовую госпитализацию, вероятность оперативного родоразрешения, перинатальную смертность на 38% [5,14,43].
Не менее значимым в клинической практике является лабораторное исследование крови при прогнози-
ровании ЗВРП. Предложено в сыворотке крови определять отклонения от нормальных значений количества белка миелина, белка Б 100, анионного прочнос-вязанного белка хроматина АСВР 14/18 и мембранного белка МР 65. Рекомендовано также определить отклонения иммунореактивности по отношению к хориони-ческому гонадотропину, суммарной фракции фосфо-липидов, дезоксирибонуклеиновой кислоте, ревматоидному фактору, коллагену и анионовым цитоплазма-тическим антигенам нейтрофилов. При отклонении иммунореактивности от нормальных значений устанавливают уровень риска нарушений развития плода [1,10,30].
И.В. Чиркова и соавт. [16] для прогнозирования ЗВРП у женщин во втором триместре беременности, осложненной преэклампсией, предложили в периферической крови определять число тромбоцитов, активированное парциальное тромбопластиновое время, уровень фибриногена и вычислять прогностический индекс Б по формуле: Б=АК1+ВК2+СК3+оопэ^ где А - число тромбоцитов в 109/л; В - активированное парциальное тромбопластиновое время; С - уровень фибриногена, г/л; К1, К2, К3 - коэффициенты, равные соответственно 0,02; 0,046; -0,06; оопб!=-4,39. Если значение индекса Б менее 0, то очевидна угроза задержки внутриутробного развития плода, в противоположном случае прогнозируют пропорциональное развития плода.
В последние годы весьма активно рассматривается роль сосудистых факторов роста в патогенезе различных акушерских осложнений, в т.ч. задержки внутриутробного развития плода [6,21,28]. По данным Ю.В. Копыловой и соавт. [8], для больных с плацентарной недостаточностью и ЗВРП характерен дисбаланс между проангиогенными и антиангиоген-ными факторами. Этот дисбаланс усугубляется утяжелением плацентарной недостаточности и повышением степени задержки развития плода.
А.В. Кудряшова и соавт. [4] предложили способ раннего доклинического прогнозирования ЗВРП. Проводят исследование периферической венозной крови беременной женщины, при этом в 6-12 нед. гестации определяют показатель содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и при его значениях, равных или меньших 20 пг/мл, прогнозируют развитие задержки внутриутробного развития плода. Использование предлагаемого способа позволяет с высокой точностью 81,25% в 6-12 нед. гестации прогнозировать развитие патологии.
О.В. Макаров и соавт. [7] разработали метод определения тактики выбора ведения беременных с плацентарной недостаточностью и ЗВРП. Для этого в крови определяют уровень ангиогенных факторов, а именно - растворимой ^э-подобной тирозинкиназы ^1М) и плацентарного фактора роста (Р^). Рассчитывают ангиогенный коэффициент (Ка) по формуле: Ka=sFlt-1/PlGFx10. Если Ка меньше или равен 10, беременной не нужна госпитализация, не требуется дина-
мическое наблюдение, посещение врача женской консультации осуществляется по плану. В случае если Ка больше 10, но меньше 50, то беременную госпитализируют в стационар, где проводят кардиотокогра-фию (КТГ), допплерометрию, определение индекса амниотической жидкости (ИАЖ), осуществляют лечение, направленное на улучшение маточно-плацентар-ного кровотока, в течение 10 дней. При этом объем инфузии составляет 400 мл в сут. Препаратами выбора являются актовегин, пентоксифиллин, гексобедин в комбинации с этамиваном и этофиллином, карнитина хлорид. Далее через 2 нед. осуществляют контрольное ультразвуковое, допплеровское исследование, КТГ, ИАЖ, контроль Ка. При отсутствии отрицательной динамики беременную выписывают.
Если Ка больше или равен 50, но меньше 100, то беременную госпитализируют в стационар, где проводят КТГ, допплерометрию, ИАЖ и осуществляют лечение, направленное на улучшение маточно-плацентарного кровотока, в течение 14 дней. При этом объем инфузии составляет 800 мл в сут. Препаратами выбора также являются актовегин, пентоксифиллин, гексобедин в комбинации с этамиваном и этофиллином, карнитина хлорид. При этом осуществляют контрольную допплерометрию и КТГ 1 раз в 3 дня, через 2 нед. проводят контроль Ка. При положительной динамике возможна выписка, при отсутствии динамики - лечение продолжают в течение 2 нед. При значениях Ка больше или равном 100, но меньше 150, беременную госпитализируют в стационар, где проводят КТГ, допплерометрию, ИАЖ и осуществляют лечение, направленное на улучшение маточно-плацентарного кровотока, в течение 14 дней. При этом объем инфузии составляет не менее 800 мл в сут., препараты выбора те же. Дополнительно вводят препараты, направленные на коррекцию гемостаза, а именно низкомолекулярные гепарины (надро-парин кальция, далтепарин или эноксапарин натрия). Контроль допплерометрии и КТГ осуществляют ежед-
невно. При маловодии также ежедневно проводят контроль ИАЖ. При сроке беременности до 34 нед. в таком случае осуществляют профилактику респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода путем введения дексаметазона в комбинации с неомицином в фиксированной дозировке (1 мл содержит дексаме-тазон натрия фосфат 1,00 мг и неомицина сульфат 5,00 мг) 24 мг по схеме: 6 мг каждые 12 ч 4 раза. При этом через 2 нед. лечения осуществляют обязательный контроль Ka. При положительной динамике возможна выписка, при отсутствии динамики лечение продолжают в течение 2 нед.
В случае если Ka больше или равен 150, то при сроке беременности до 34 нед. тактика лечения такая же, как при Ka от 100 до 150, но контроль допплерометрии, КТГ, ИАЖ осуществляют 2 раза в день. При отсутствии динамики прибавки веса плода в течение 2 нед. лечения или при ухудшении функционального состояния плода производят кесарево сечение. При сроке беременности 34-36 нед. тактика лечения и наблюдения такая же, как при сроке до 34 нед., кроме профилактики РДС плода. Однако при ухудшении характера шевелений плода или ухудшении функционального состояния плода, по данным КТГ или допплерометрии, производят кесарево сечение. При сроке беременности более 36 нед. и значениях Ka больше или равных 150, проводят досрочное родо-разрешение. Способ обеспечивает оптимальный выбор тактики ведения беременности за счет определения показателей, отражающих тяжесть сосудистых нарушений непосредственно в маточно-плацентарном комплексе и компенсаторные возможности организма плода и матери.
Таким образом, вопросы этиопатогенеза внутриутробной задержки роста плода требуют дальнейшего изучения. Высокая частота генетических форм тром-бофилии и циркуляции антифосфолипидных антител, по данным ряда исследователей, требует учета ее при ведении пациенток группы риска.
Литература:
1. Аксенов А.Н. Физиологическая
и патологическая беременность, фетоплацентарная система. Справочник по акушерству и гинекологии под редакцией Г.М. Савельевой. 2-е изд., перераб. и доп. М. 1996; 5-116.
2. Аржанова О.Н., Тышкевич О.В., Зубжицкая Л.Б. Плацентарная недостаточность при антифосфолипидном синдроме. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2006; 11 (2): 111-114.
3. Близнецкая С.Л. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном
невынашивании беременности. автореф. дис. ... канд. мед. наук. М. 2009.
4. Борзова Н.Ю., Сотникова Н.Ю., Гагаева Ю.В Кудряшова А.В. Патент № 2265224. Способ прогнозирования синдрома задержки развития плода. 2005.
5. Васильева Т.П., Посисеева Л.В., Васин В.А. Состояние здоровья женщины во время беременности с учетом разных групп факторов в современных социально-экономических условиях. Вестник Ивановской медицинской академии. 1998; (2): 15-22.
6. Игнатко И.В., Давыдов Л.И., Рыбин М.В. Принципы терапии плацентарной
недостаточности и синдрома задержки развития плода. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006; 5: 68-74.
7. Макаров О.В., Волкова Е.В., Копылова Ю.В., Лысюк Е.Ю., Кибардин А.В.
Патент № 2517374. Способ выбора тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода. 2014.
8. Макаров О.В., Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю, Копылова Ю.В. Фетоплацентарный ангиогенез у беременных с плацентарной недостаточностью. Акушерство, гинекология и репродукция.
2013; 7 (3): 22-29.
9. Макаров О.В., Насырова Д.В, Козлов П.В. Сравнительная оценка эффективности фармакотерапии синдрома задержки развития плода. Проблемы женского здоровья. 2007; 2 (4): 30-33.
10. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия
в акушерской практике. М. 2003; 904 с.
11. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М. 2001; 704 с.
12. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. 2-е изд. М. 1998; 208 с.
13. Полянчикова О.Л. Частота и структура факторов риска задержки развития плода у беременных женщин в современных условиях. Дальневосточный медицинский журнал. 2009; (2): 54-57.
14. Тихоненко И.В. Возможности прогнозирования плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности. Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». Геленджик. 2011; 138-139.
15. Тихоненко И.В., Можейко Л.Ф., Ходосовская Е.В., Полевечко Т.Н. Ранняя диагностика угрозы прерывания беременности и развития плацентарной недостаточности. Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М. 2008; 254-255.
16. Чиркова И.В., Севостьянова О.Ю., Якубович О.И., Мазуров А.Д.
Патент № 2221253. Способ прогнозирования синдрома задержки развития плода у женщин во втором триместре беременности, осложненной гестозом. 2004.
17. Brenner B. Thorombophilia and Adverse Pregnancy Outcome. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2006; 33: 443-456.
18. Chow S.S., Craig M.E., Jones C.A., Hall B., Catteau J., Lloyd A.R., Rawlinson W.D. Differences in amniotic fluid and maternal serum cytokine levels in early midtrimester women without evidence of infection. Cytokine. 2008; 44 (1): 78-84.
19. Clark A.L., Branch D.W., Silver R.M., Harris E.M., Pierangeli S., Spinnato J.A. Pregnancy complicated by the antiphospholipid syndrome: outcomes with intravenous immunoglobulin therapy. Obstet. Gynecol. 1999; 93: 437-441.
20. Dashe J.S., McIntre D.D., Lucas M.J.,
Leveno K.J. Effects of symmetric and asymmetric fetal growth on pregnanchy outcomes. Obstet. Gynecol. 2000; 96: 321-327.
21. Demir R., Seval Y., Huppertz B. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta. ActaHistochem. 2007; 109: 257-265.
22. Esmon N.L., Safa O., Smirnov M.D., Esmon C.T. Antiphospholipid antibodies and the protein C pathway. J. Autoimmun. 2000; 15: 221-225.
23. Fredell L., Kockum I., Hansson E., Holmner S., Pedersen J. Heredity of hypospadias and the significance of low birth weight. J. Urol. 2002; 167: 1423-1427.
24. Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk f actors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003; 101: 1827-1832.
25. Girardi G., Redecha P., Salmon J.E. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat. Med. 2004; 10: 1222-1226.
26. Gluckman P.D, Hanson M.A. Maternal constraint of fetal growth and its consequences. Semin Fetal Neonatal Med. 2004; 5: 419-425.
27. Goldenberg R. L., Culhane G.F., Lams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. The Lancet. 2008; 371: 75-84.
28. Holt R.I, Byrne C.D. Intrauterine growth, the vascular system, and the metabolic syndrome. Semin Vasc. Med. 2002; 1: 33-43.
29. Jamal A., Hantoshzadeh S., Hekmat H., Abbasi S. The association of thrombophilia with fetal growth restriction. Arch. Iran. Med. 2010; 13: 482-485.
30. Kupferminc M.J. Thrombophilia
and pregnancy. Reproductive Biology and Endocrinology. 2003; 1: 111.
31. Kupferminc M.J., Many A., Bar-Am A., Lessing J.B., Asher-Lensberg J. Mid-trimester severe intrauterine growth restriction is associated with a high prevalence of thrombophilia. BJOG. 2002; 109: 1373-1376.
32. Liestol S., Sandset P.M., Jacobsen E.M., Mowinckel M.C. Decreased anticoagulant response to tissue factor pathway inhibitor type 1 in plasmas from patients with lupus anticoagulants. Br J Haematol. 2007; 136: 131-137.
33. Malinowski A., Szpakowski M., Wilczynski J., Wozniak P. Efficiency of paternal lymphocyte
immunization in prevention of unexplained recurrent spontaneous abortion. I. Clinical prognostic factors. Ginekol. Pol. 1997; 68 (4): 165-172.
34. Militello M., Pappalardo E.M., Carrara S. Obstetric management of IUGR. J. Prenat. Med. 2009; 3 (1): 6-9.
35. Mirzaei F., Farzad-Mahajeri Z. Association of hereditary thrombophilia with intrauterine growth restriction. Iran. J. Reprod.
Med. 2013; 11 (4): 275-278.
36. Polanczyk M.J., Carson B.D, Subramanian S., Afentoulis M., Vanderbark A.A., Ziegler S.F., Offner H. Cutting edge: estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell compartment. J. Immunol. 2004;
173: 2227-2230.
37. Rand J.H., Xiao-Xuan Wu, Quinn A.S., Chen P.P., VcCrat K.R., Bovill E.G., Taatjes D.J. Human monoclonal antiphospholipid antibodies disrupt
the annexin A5 anticoagulant crystal shield on phospholipid bilayers: evidence from atomic force microscopy and functional assay. Am. J. Pathol. 2003; 163: 1193-1200.
38. Reynolds L.P., Borowicz P.P., Vonnahme K.A., Johnson M.L., Grazul-Bilska A.T., Wallace J.M., Caton J.S., Redmer D.A. Animal models of placental angiogenesis. Placenta. 2005;
26: 689-708.
39. Said J.M. Inherited thrombophilas and adverse pregnancy outcomes: a case-control study in an Australian population. Acta. Obstet. Gynecol. 2012; 91: 250-255.
40. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S., Higuma S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol. Hum. Reprod. 2004; 10: 347- 353.
41. Shamonki J.M., Salmon J.E., Hyjek E., Baergen R.N. Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 196: 167.
42. Stone S., Khamashta M.A., Poston L. Placentation, antiphospholipid syndrome and pregnancy outcome. Lupus. 2001; 10: 67-74.
43. Wegmann T. G., Hui Lin, Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol. Today. 1993; 14: 353-356.
References:
1. Aksenov A.N. The physiological and pathological pregnancy, fetoplacental system. Handbook of Obstetrics and Gynecology, edited by GM Savelevoj. 2nd ed., Rev.
and ext. [Fiziologicheskaya i patologicheskaya beremennost', fetoplatsentarnaya sistema. Spravochnik po akusherstvu i ginekologii pod redaktsiei G.M. Savel'evoi. 2-e izd, pererab. i dop (in Russian)]. Moscow. 1996; 5-116.
2. Arzhanova O.N., Tyshkevich O.V.,
Zubzhitskaya L.B. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. 2006; 11 (2): 111-114.
3. Bliznetskaya S.L. Main hereditary thrombophilia and their role in habitual miscarriage: Abstract of the candidate of medical sciences [Osnovnye nasledstvennye trombofilii i ikh rol' pri privychnom nevyna-shivaniiberemennosti: avtoref. dis. ... kand. med. nauk (in Russian)]. Moscow. 2009.
4. Borzova N.Yu., Sotnikova N.Yu., Gagaeva Yu.V., Kudryashova A.V. Patent № 2265224. A method of predicting fetal growth retardation
[Patent № 2265224. Sposob prognozirovaniya sindroma zaderzhki razvitiya ploda (in Russian)]. 2005.
5. Vasil'eva T.P., Posiseeva L.V., Vasin V.A. Vestnik Ivanovskoi meditsinskoi akademii. 1998; (2): 15-22.
6. Ignatko I.V., Davydov L.I., Rybin M.V. Voprosy ginekologii, akusherstva
iperinatologii. 2006; 5: 68-74.
7. Makarov O.V., Volkova E.V., Kopylova Yu.V., Lysyuk E.Yu., Kibardin A.V. Patent № 2517374. Method of choice of tactics for pregnant women with placental insufficiency and
fetal growth retardation [Patent № 2517374. Sposob vybora taktiki vedeniya beremennykh s platsentarnoi nedostatochnost'yu i sindromom zaderzhki razvitiya ploda (in Russian)]. 2014.
8. Makarov O.V., Volkova E.V., Lysyuk E.Yu, Kopylova Yu.V. Fetoplatsentarnyi angiogenez u beremennykh s platsentarnoi nedostatochnost'yu. Akusherstvo, ginekologiya
1 reproduktsiya. 2013; 7 (3): 22-29.
9. Makarov O.V., Nasyrova D.V, Kozlov P.V. Problemy zhenskogo zdorov'ya. 2007;
2 (4): 30-33.
10. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O. Thrombophilia and antithrombotic therapy in obstetric practice [Trombofilii i protivotromboticheskaya terapiya vakusherskoipraktike (in Russian)]. Moscow. 2003; 904 s.
11. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O. Thrombophilia states in obstetric practice [Trombofilicheskie sostoyaniya v akusherskoi praktike
(in Russian)]. Moscow. 2001; 704 s.
12. Medvedev M.V., Yudina E.V. Intrauterine growth. 2nd ed [Zaderzhka vnutriutrobnogo razvitiya ploda. 2-e izd (in Russian)]. Moscow. 1998; 208 s.
13. Polyanchikova O.L. Dal'nevostochnyi meditsinskii zhurnal. 2009; (2): 54-57.
14. Tikhonenko I.V. Features prediction of placental insufficiency in the early stages of pregnancy. Proceedings of the V Regional Scientific Forum "Mother and Child" [Vozmozhnosti prognozirovaniya platsentarnoi nedostatochnosti v rannie sro-ki beremennosti. Materialy VRegional'nogo nauchnogo foruma «Mat' i ditya» (in Russian)]. Gelendzhik. 2011; 138-139.
15. Tikhonenko I.V., Mozheiko L.F., Khodosovskaya E.V., Polevechko T.N. Early diagnosis of threatened abortion
and development of placental insufficiency. Proceedings of the IV Congress of Obstetricians and Gynecologists Russia [Rannyaya diagnostika ugrozy preryvaniya beremennosti i razvitiya platsentarnoi nedostatochnosti. Materialy IV s'ezda akusherov-ginekologov Rossii (in Russian)]. Moscow. 2008; 254-255.
16. Chirkova I.V., Sevost'yanova O.Yu., Yakubovich O.I., Mazurov A.D. Patent № 2221253. A method of predicting fetal growth retardation syndrome in women in the second trimester of pregnancy complicated by preeclampsia [Patent № 2221253. Sposob prognozirovaniya sindroma zaderzhki razvitiya ploda u zhenshchin vo vtorom trimestre beremennosti, oslozhnennoi gestozom
(in Russian)]. 2004.
17. Brenner B. Thorombophilia and Adverse Pregnancy Outcome. Obstet. Gynecol.
Clin. North. Am. 2006; 33: 443-456.
18. Chow S.S., Craig M.E., Jones C.A., Hall B., Catteau J., Lloyd A.R., Rawlinson W.D. Differences in amniotic fluid and maternal serum cytokine levels in early midtrimester women without evidence of infection. Cytokine. 2008; 44 (1): 78-84.
19. Clark A.L., Branch D.W., Silver R.M., Harris E.M., Pierangeli S., Spinnato J.A. Pregnancy compli-cated by the antiphospholipid syndrome: outcomes with intravenous immunoglobulin therapy. Obstet. Gynecol. 1999; 93: 437-441.
20. Dashe J.S., Mclntre D.D., Lucas M.J., Leveno K.J. Effects of symmetric and asymmetric fetal growth on pregnanchy outcomes. Obstet. Gynecol. 2000; 96: 321-327.
21. Demir R., Seval Y., Huppertz B. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta. ActaHistochem. 2007; 109: 257-265.
22. Esmon N.L., Safa O., Smirnov M.D., Esmon C.T. Antiphospholipid antibodies and the protein C pathway. J. Autoimmun. 2000; 15: 221-225.
23. Fredell L., Kockum I., Hansson E., Holmner S., Pedersen J. Heredity of hypospadias and
the signifi-cance of low birth weight. J. Urol. 2002; 167: 1423-1427.
24. Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003; 101: 1827-1832.
25. Girardi G., Redecha P., Salmon J.E. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat. Med. 2004; 10: 1222-1226.
26. Gluckman P.D, Hanson M.A. Maternal constraint of fetal growth and its consequences. Semin Fetal Neonatal Med. 2004; 5: 419-425.
27. Goldenberg R. L., Culhane G.F., Lams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. The Lancet. 2008; 371: 75-84.
28. Holt R.I, Byrne C.D. Intrauterine growth, the vascular system, and the metabolic syndrome. Semin Vasc. Med. 2002; 1: 33-43.
29. Jamal A., Hantoshzadeh S., Hekmat H., Abbasi S. The association of thrombophilia with fetal growth restriction. Arch. Iran. Med. 2010;
13: 482-485.
30. Kupferminc M.J. Thrombophilia and pregnancy. Reproductive Biology and Endocrinology. 2003; 1: 111.
31. Kupferminc M.J., Many A., Bar-Am A., Lessing J.B., Asher-Lensberg J. Mid-trimester severe intrau-terine growth restriction is associated with a high prevalence of thrombophilia. BJOG. 2002; 109: 1373-1376.
32. Liestol S., Sandset P.M., Jacobsen E.M., Mowinckel M.C. Decreased anticoagulant response to tissue factor pathway inhibitor type 1 in plasmas from patients with lupus anticoagulants. Br J Haematol. 2007; 136: 131-137.
33. Malinowski A., Szpakowski M., Wilczynski J., Wozniak P. Efficiency of paternal lymphocyte im-munization in prevention of unexplained recurrent spontaneous abortion. I. Clinical prognostic factors. Ginekol. Pol. 1997; 68 (4): 165-172.
34. Militello M., Pappalardo E.M., Carrara S. Obstetric management of IUGR. J. Prenat. Med. 2009; 3 (1): 6-9.
35. Mirzaei F., Farzad-Mahajeri Z. Association of hereditary thrombophilia with intrauterine growth re-striction. Iran. J. Reprod. Med. 2013; 11 (4): 275-278.
36. Polanczyk M.J., Carson B.D, Subramanian S., Afentoulis M., Vanderbark A.A., Ziegler S.F., Offner H. Cutting edge: estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell compartment. J. Immunol. 2004;
173: 2227-2230.
37. Rand J.H., Xiao-Xuan Wu, Quinn A.S.,
Chen P.P., VcCrat K.R., Bovill E.G., Taatjes D.J. Human monoclonal antiphospholipid antibodies disrupt the annexin A5 anticoagulant crystal shield on phos-pholipid bilayers: evidence from atomic force microscopy and functional assay. Am. J. Pathol. 2003; 163: 1193-1200.
38. Reynolds L.P., Borowicz P.P., Vonnahme K.A., Johnson M.L., Grazul-Bilska A.T., Wallace J.M., Caton J.S., Redmer D.A. Animal models of placental angiogenesis. Placenta. 2005; 26: 689-708.
39. Said J.M. Inherited thrombophilas and adverse pregnancy outcomes: a case-control study in an Aus-tralian population. Acta. Obstet. Gynecol. 2012; 91: 250-255.
40. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S., Higuma S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol. Hum. Reprod. 2004; 10: 347- 353.
41. Shamonki J.M., Salmon J.E., Hyjek E., Baergen R.N. Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 196: 167.
42. Stone S., Khamashta M.A., Poston L. Placentation, antiphospholipid syndrome and pregnancy out-come. Lupus. 2001; 10: 67-74.
43. Wegmann T. G., Hui Lin, Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the ma-ternal-fetal relationship is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol. Today. 1993; 14: 353-356.
Сведения об авторе:
Кунешко Нарт Фарук - к.м.н., врач акушер-гинеколог, перинатолог, заведующий операционным блоком ГБУЗ ЦПСиР Филиал № 4, Родильный дом № 3. Адрес: ул. Нежинская, 3, Москва, Россия, 119501. E-mail: drnartfaruk@mail.ru.
About the author:
Kuneshko Nart Faruk - PhD, head of surgery block State Organization of Health Maternity Hospital №3. Address: ul. Nezhinskaya, 3, Moscow, Russia, 119501. E-mail: drnartfaruk@mail.ru.
