Беременность и роды у молодой женщины с сочетанной мутацией Лейдена и в гене протромбина G20210A

Капанадзе Д.Л.

БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ У МОЛОДОЙ ЖЕНЩИНЫ С СОЧЕТАННОЙ МУТАЦИЕЙ ЛЕЙДЕНА И В ГЕНЕ ПРОТРОМБИНА G20210A

Капанадзе Д.Л.

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени ИМ. Сеченова» Минздрава РФ, Москва

Резюме: беременность и роды у женщин с генетическими и приобретенными формами тром-бофилии обычно сопряжены с высоким риском как тромботических, так и акушерских и плодовых осложнений [4]. Однозначного ответа на вопрос о рутинном обследовании на наличие тромбофилииу женщин с отягощенным акушерским анамнезом не существует до сих пор [6]. Следует отметить, что физиологическая гиперкоагуляция, свойственная беременным, часто впервые выявляет фоновые врожденные и/или приобретенные нарушения в системе гемостаза, которые ранее могли быть бессимптомными [11]. Наличие в анамнезе синдрома потери плода, тяжелых акушерских осложнений (тяжелых форм гестоза, тяжелой фето-плацентраной недостаточности, антенатальной гибели плода, преждевременной отслойки плаценты), тромбоэмболий является показанием к исследованию на генетические формы тромбофилии и антифосфолипидный синдром [2].

Ключевые слова: мутация Лейдена, мутация в гене протромбина, осложнения беременности, тромбоз.

Введение

С началом бурного развития клинической гемоста-зиологии и иммунологии в 80-90-х годах ХХ века один за другим были открыты ряд генетических форм тромбофилии, включая мутацию FV Leiden, мутацию протромбина G20210A, полиморфизмы генов, контролирующих систему фибринолиза: в генах PAI-1, 4G/5G, t-РА I/D, фибриногена-455 A/G, фактора XII и т.д., и антифосфолипидный синдром [12]. Одновременно стала исследоваться роль генетической и приобретенной тромбофилии в этиопатогенезе не только тромботических, но и типично акушерских осложнений -

преэклампсии, невынашивания беременности, синдрома задержки роста плода, антенатальной гибели плода, ПОНРП, определяющих перинатальную заболеваемость и смертность [17]. Однако особенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т.д.). Выяснение этих дополнительных условий и своевременная диагностика помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов [5].

Случай из клинической практики

Пациентка Б., 25 лет, обратилась за консультацией в связи с подготовкой к беременности и отягощенным акушерским анамнезом. Из анамнеза - менструации -с 12 лет, регулярные, через 28 дней, по 5 дней. Гинекологический и семейный анамнезы - не отягощены. Акушерский анамнез - 1-я беременность в 2011 г. завершилась антенатальной гибелью плода на сроке 16 нед., индуцированные роды.

В лаборатории патологии гемостаза на базе кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова было проведено детальное исследование на наличие приобретенных и наследственных форм тромбофилии и нарушение свертывающей системы гемостаза:

1) агрегация тромбоцитов не нарушена: с АДФ=30%, с ристомицином=31% (N=30-50%);

2) маркеры активации системы гемостаза: Д-димер=1 мкг/мл (N=0,5 мкг/мл), растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ) положительные (в норме отрицательные);

3) нарушения в системе протеина С (протеин С глобал. тест): Н0=0,6 (N>0,7);

¡5

I "

I*

а: о

о* ^ I «

С I-

S £

*

S

S х

¡U S f

а s

H

1 I

S '

le-

П X

ces

34

Капанадзе Д.Л. • daka.kapanadze@yandex.ru • (925) 075-59-49

4) проба на волчаночный антикоагулянт отрицательная (в норме отсутствует);

5) антифосфолипидные антитела (АФА-скрин, который включает в себя определение антител к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфати-дилхолину, фосфатидилэтаноламину, фосфа-тидилинозитолу, сфингомиелину) методом иммуноферментного анализа=2,5 Ед/мл (N<10 Ед/мл);

6) антитела к Ь2-гликопротеину 1=1,78 Ед/мл (N<5 Ед/мл);

7) антитела к аннексину У=1,78 Ед/мл (N<5 Ед/мл);

8) антитела к протромбину=1,58 Ед/мл (N<10 Ед/мл);

9) исследование на наличие мутаций и полиморфизмов в генах системы гемостаза:

- мутация 01691А в гене фактора V Лейден, гетерозиготная форма;

- мутация 020210А в гене фактора II протромбина, гетерозиготная форма;

- полиморфизм С807Т в гене ЭР1а, гетерозиготная форма;

- мутация С677Т в гене фермента М^Я, гетерозиготная форма;

- полиморфизм 46 С>Т в гене фактора XII (фактор Хагемана), гетерозиготная форма.

В результате проведенных диагностических тестов был поставлен диагноз: «подготовка к беременности». Синдром потери плода в анамнезе. Мультигенная тромбофилия (сочетание гетерозиготных форм мутаций Лейдена и протромбина). Активация внутрисосу-дистого микросвертывания крови и нарушение в системе протеина С.

Была проведена терапия, которая включала в себя: эноксапарин натрия в дозе 0,4 мл (4000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно, фолиевая кислота, витамины группы В под контролем системы гемостаза и анти-Ха-активности каждые 10 дней. Через 2 мес. на фоне проводимого лечения наступила беременность. На протяженни всей беременности пациентка продолжала получать препарат из группы низкомолекулярного гепарина (эноксапарин натрия) в дозах от 0,4 до 1,0 мл в сут. вплоть до родов и в послеродовом периоде в течение 6 нед. По данным УЗИ и допплерометрии маточно-плацентарных и плодово-плацентарных сосудов, нарушений не наблюдалось. Каждые 2 нед. осуществлялся контроль системы гемостаза (агрегация тромбоцитов, анти-Ха-активность, парус-тест, РКМФ, Д-димер, тромбоэластограмма, АЧТВ).

В 38 нед. во время ультразвукового исследования было выявлено двукратное обвитие пуповины вокруг шеи плода. По данным допплерометрии - нарушений кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацен-тарном русле не было.

На сроке 38-39 нед. беременная была родоразре-шена оперативным путем в плановом порядке. Родилась живая, доношенная девочка, массой тела 3400, ростом 50 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Ребенок здоров. Послеродовый период протекал без

осложнении с получением препарата из группы низкомолекулярного гепарина (эноксапарин натрия) в дозе 0,4 мл в сутки на протяжении 6 нед. под контролем системы гемостаза.

Обсуждение

Резистентность к активированному протеину С и мутация фактора V Leiden в настоящее время считаются наиболее частой генетически обусловленной причиной тромбофилии. В европейской популяции мутация FV Leiden выявляется у 2-7% в общей популяции и у 50% пациентов с тромбозами [3]. У гетерозиготных носителей риск тромбозов возрастает по сравнению с общей популяции в 3-8 раз, а у гомозигот - в 50-80 раз. Гомозиготная форма мутации FV Leiden в общей популяции встречается с частотой 1 на 1000 человек [14]. В нормальном состоянии APC инактивирует фактор V, тем самым препятствуя его включению в протромбиназный комплекс. Для инактивации фактора Va активированным протеином C необходимо наличие аргинина в позиции 506. Замена аргинина на глютамин приводит к тому, что фактор V становится устойчивым к расщеплению APC. Кроме того, инактивированный фактор V необходим для инактивации VIII фактора свертывания крови комплексом протеин С / протеин S [19]. Поэтому недостаточное образование инактивирован-ного фактора V приводит к тому, что образование активированного фактора X, входящего в протромбиназный комплекс, также перестает блокироваться активированным протеином C. Мутация FV Leiden имеет двойной эффект: она является не только причиной нарушения деградации фактора Va с помощью АРС, но и деградации фактора Villa. FVIIIa, находящийся с FX в теназном комплексе, защищен от деградации АРС. Даже протеин S не способен повлиять на активность FVIIIa. Только совместное действие АРС, протеина S и FV приводит к эффективному контролю теназного комплекса [15,16]. Расщепление в Арг506 является необходимым для возникновения АРС-кофакторной активности FV. Тримолекулярный комплекс АРС, протеина S и АРС-расщепленного FV угнетает FVIIIa в теназном комплексе. Кроме влияния на кофакторную активность фактора V, мутация Leiden оказывает эффекты и на фибринолитические свойства фактора V, что проявляется замедлением процессов фибринолиза. Таким образом, в организме возникают условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса, что может приводить к развитию тромбоза. В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидных антител. Важно отметить, что гомоцистеинемия сама по себе приводит к развитию резистентности к APC, поэтому такое

Нарушение гемостаза при мутации FV Leiden и протромбина G20210A

Мутация протромбина G2Q21ÜA

FV Leiden

г;

Гиперкоагуляция! ..

FVfl' ЖЛхЖ *

Vllia Д\ КНЛ

Тромбин Л J -

Х!а, -р Л^ч

1Ха, - Сие

Vila,

Ха Пред распоп оже н н остьк тромбозам

АРС - атнфовальй npûrein С

ТА Fl «фнбрн^о™*!, Bjmofiyemi* rpgh*äni4»J

Антикоагулннтнан

система: Резистентность к ДРС

Система фибринолиза: TAPI

¡s

ü Ч

Рисунок 1. Нарушение баланса в системе гемостаза при наличии одновременно мутации FV Leiden и протробина G20210A.

I*

сочетание становится особенно опасным. Все это указывает на важность достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбо-филического состояния [15].

Частота мутации в гене протромбина 020210А почти также высока, как и частота Лейденской мутации. При мутации протромбина 020210А (у 87% пациентов с данным дефектом) выявляют повышенный уровень протромбина. В качестве механизма повышения уровня протромбина при мутации протромбина предполагают активацию транскрипции гена протромбина при наличии аллеля А, а также повышение стабильности протромбина [7,8]. Вследствие увеличения концентрации протромбина усиливается образование тромбина, который, в свою очередь, по принципу положительной обратной связи активирует коагуляционный каскад, стимулируя образование факторов Va, VI11а, Х1а. В то же время тромбин выполняет и антикоагулянтные функции, взаимодействуя с тромбомодулином и активируя важнейшую антикоагулянтную систему протеина С. Однако, при наличии одновременно с мутацией протромбина резистентности к АРС (мутация Лейдена), не происходит инактивации факторов VIIIa и Va, которые продолжают стимулировать образование все новых количеств тромбина [13]. Таким образом, риск тромботических осложнений при таком комбинированном дефекте (сочетание мутации FV Лейден с мутацией 020210А в гене протромбина) значительно возрастает. Так, у носителей гетерозиготных форм мутации Лейдена и протромбина 020210А риск тромбозов повышается в 50-80 раз, то есть риск венозных тромбоэмболических осложнений становится сопоставимым с таковым при гомозиготной форме мутации Лейдена. В 40% случаев

при мутации протромбина 020210А обнаруживается одновременно и мутация FV Лейден [18](см.рис. 1).

Согласно последним данным, мутация протромбина, помимо тромбоза глубоких вен, может быть причиной цереброваскулярных тромбооклюзионных нарушений. Подобно лейденской мутации при мутации 020210А в гене протромбина и приеме оральных контрацептивов или во время беременности риск развития тромбозов повышается в десятки и сотни раз. У носителей мутации протромбина при приеме ОК описано развитие тромбозов атипичных редких локализаций (вены головного мозга, чревный ствол) [10].

Носителям мутаций Лейдена и протромбина, тем более в комбинированной форме, противопоказан прием оральных контрацептивов. В общей популяции на фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6-9 раз. Однако при наличии лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приема контрацептивов повышается в 30-50 раз. При этом риск спонтанного тромбоза высокий у лиц старше 45 лет. У молодых пациентов в большинстве случаев требуется воздействие дополнительных факторов риска, однако риск повторного тромбоза больше именно у пациентов моложе 45 лет. Риск тромбозов повышается также и в случаях травмы, хирургического вмешательства [9]. Наличие данных мутаций повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на различных сроках (риск повышается в 3 раза), задержки внутриутробного роста плода, преэклампсии (гестоза), фетоплацен-тарной недостаточности.

Сегодня разработана успешная терапевтическая тактика ведения небеременных пациенток с венозными тромбозами. К сожалению, большое число

а: о

о* ^ I «

С I-

S £

*

S

S х

¡U S f

а s

H

1 I

S '

lets X

ces

рекомендаций по лечению беременных с данной патологией основаны на доказательствах невысокого качества - в лучшем случае они получены в результате наблюдения и экстраполяции результатов исследований, проведенных с участием небеременных пациенток.

Выявление тромбофилических факторов является основанием для проведения антикоагулянтной терапии. Наши исследования и клинический опыт свидетельствуют о наличии этиопатогенетической связи меду тромбофилией и акушерскими осложнениями и о высокой эффективности антикоагулянтной профилактики при условии ее раннего начала - с преконцеп-ционного периода. У пациенток с тромбофилией анти-коагулянтная терапия должна начинаться как можно с более ранних сроков беременности (идеально с преконцепционного периода) с целью снижения гипертромбинемии, если таковая определяется до беременности и продолжается в течение всего срока гестации.

Тем не менее, учитывая имеющиеся на сегодняшний день разноречивые данные в клинической практике акушеров, встает ряд вопросов: 1) Следует ли рутинно обследовать всех беременных на тромбофи-лию? 2) Следует ли рутинно применять НМГ при синдроме потери плода, ПЭ и СЗВРП в анамнезе?

Заключение

Основная проблема, которая существует на сегодняшний день в современном акушерстве, - это проблема рутинного обследования пациентов без отягощенного акушерского анамнеза или с одним невынашиванием беременности. Данный клинический случай - яркий пример подтверждения такой необходимости. Если бы пациентка не получала антикоагу-лянтную терапию на этапах подготовки к беременности, во время беременности и послеродового периода, то у нее был высочайший риск развития венозных тромбоэмболических осложнений и повторного невынашивания беременности. В данном случае обследование было проведено случайно по желанию самой женщины и рекомендации лечащего врача. С точки зрения ученых и понимания патогенетических механизмов развития данных осложнений, с целью минимизации развития венозных тромбозов и тромбоэмбо-лий легочных артерий и снижения риска материнской и плодовой смертности мы должны предлагать обследование на приобретенные и генетические формы тромбофилии. К сожалению, запоздалая диагностика, несвоевременное или неадекватное лечение, недостаточная профилактика тромбообразования обусловливают высокую смертность от тромботических осложнений [1,4].

Литература:

1. Тромбоэмболические осложнения в акушер-ско-гинекологической практике: систематизация подходов к терапии. Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; 3: 55-56.

2. Alfirevic Z., Roberts D. et al. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. A systematic review. Eur. J. Obstet. Gyn. Reprod. Biol. 2002; 101 (1): 6-14.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Bonnar J., Redman C.W., Denson K.W. The rol of coagulation and fibrinolysis in preeclampsia. Perspect. Nephrol. Hypertens. 1976; 5: 85-93.

4. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res 2004; 114 (5-6): 409-414.

5. Dolitzky M., Inbal A., Brenner B. et al. A randomized study of thromboprophilaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages. Fertil. Steril. 2006; 86: 362.

6. Glueck C.J., Kupferninc N.J. et al. Genetic hypofibrinolisis in complicated pregnancies. Obstet. Gynecol. 2001 Jan; 97 (1): 44-8.

7. Gris J.C., Mercier E. et al. Low-molecular-

weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103 (10): 3695-3699.

8. Greet I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review. Blood. 2005; 106:401-7.

9. Jespersen J. Plasma resistance to activated protein C: an important link, between venous thromboembolism and combined oral contraceptives - a short review. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 1996; 1: 3-11.

10. Kovac M., Mitic G. et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism. Gynecol. Obstet. Invest. 2010; 69 (4): 233-8.

11. Kupferminc M.J. Thrombophilia and pregnancy. Reprod. Biol. Endocrinol. 2003; 1: 111.

12. Kupferminc M.J., Fait G. et al. Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias. Hypertens. Pregnancy. 2001; 20 (1): 35-44.

13. Lanir N., Aharon A., Brenner B. Haemostatic machanisms in human placenta. Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 2003; 16 (2): 183-195.

14. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. Blood. 2007; 109: 3161-3172.

15. Rey E., Garnean P. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-medicated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized coutrolled trial. J. Thromb. Haemost. 2009; 7 (1): 58-64.

16. Riyazi N., Leeda M. et al. Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998; 80 (1): 49-54.

17. Robertson L., Wu O., Langhorne P. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br. J. Haematol. 2005; 132: 171-96.

18. Rosendaal F.R. et al. Estrogens, Progesterons and Thrombosis. J. Thromb. Hemost. 2003; 1: 1371-80.

19. Zoller B., Garcia D.F., Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica. 1999; 84:59-70.

s

u

O g

w

W

X

s

u

O «

H

u

Ph

w

3

<

Re fefences:

1. Thromboembolic complications in obstetric practice: systematization of approaches to therapy. Proceedings of the XIV All-Russian Scientific Forum «Mother and Child» [Tromboembolicheskie oslozhneniya v akushersko-ginekologicheskoi praktike: sistematizatsiya podkhodov k terapii]. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2013; 3: 55-56.

2. Alfirevic Z., Roberts D. et al. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. A systematic review. Eur. J. Obstet. Gyn. Reprod. Biol. 2002; 101 (1): 6-14.

3. Bonnar J., Redman C.W., Denson K.W. The rol of coagulation and fibrinolysis in preeclampsia. Perspect. Nephrol. Hypertens. 1976; 5: 85-93.

4. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb. Res. 2004; 114 (5-6): 409-414.

5. Dolitzky M., Inbal A., Brenner B. et al. A randomized study of thromboprophilaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages. Fertil. Steril. 2006; 86: 362.

6. Glueck C.J., Kupferninc N.J. et al. Genetic hypofibrinolisis in complicated pregnancies. Obstet. Gynecol. 2001 Jan; 97 (1): 44-8.

7. Gris J.C., Mercier E. et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103 (10): 3695-3699.