CC BY
118
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.916.5:616.98:615.28
ЗНАЧЕНИЕ ЭНТЕРОБАКТЕРИЙ В ЭТИОЛОГИИ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ
Б.Р. Гельфанд*, Б.З. Белоцерковский, И.А. Милюкова, Д.Н. Проценко, Е.Б. Гельфанд, Т.В. Попов
ФДПО ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»; ул. Островитянова, 1, Москва, 117997, Российская Федерация
Цель. Определить значение энтеробактерий в этиологии нозокомиальных инфекционных осложнений у больных отделения реанимации, изучить динамику их антибиотикорезистентности и сформулировать рекомендации по рациональной антимикробной терапии.
Материал и методы. На протяжении восьми лет, с 2007 по 2014 г., изучалась этиологическая структура нозокомиальных инфекций у пациентов, госпитализированных в отделение реанимации Больницы Святителя Алексия.
Результаты. Представители семейства Enterobacteriaceae занимают видное место в этиологии нозокомиальных инфекций, причем ведущим возбудителем является K. pneumoniae. Значительная часть выделенных в результате исследования энтеробактерий резистентна к защищенным амино- и уреидопенициллинам, цефалоспоринам III и IV поколений, что связано с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра. Серьезной проблемой является рост устойчиво стинозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae, прежде всего K. pneumoniae, к карбапенемам. 19,9% выделенных в 2011—2014 гг. клебсиелл были резистентны к имипенему, 36,4% — к меропенему. При выделении энтеробактерий с промежуточной чувствительностью к карбапенемам антибиотики этой группы следует применять в максимальных дозах с учетом их фармакокинетических характеристик, а также рассмотреть возможность комбинированной терапии. Карбапенемрезистентные штаммы энтеробактерий нередко сохраняют чувствительность к тигециклину, однако большая часть выделенных в данном исследовании клебсиелл и эшерихий имеет минимальную подавляющую концентрацию тигециклина 2 мкг/мл, что соответствует условной резистентности. Нозокомиальные энтеробактерии (за исключением протеев) сохраняют высокую чувствительность in vitro к колистину, однако клиническое применение этого препарата затрудняет выраженная нейро- и нефротоксичность, а также отсутствие указаний на возможность внутривенного введения в официальной инструкции. Для расширения показаний к применению полимиксинов у больных в критических состояниях необходимы дополнительные исследования. Существенные разногласия между критериями EUCAST и NCCLS/CLSI затрудняют применение результатов микробиологических исследований в клинической практике.
Выводы. Отмечен рост устойчивости нозокомиальных штаммов энтеробактерий к антибиотикам различных групп, включая карбапенемы. Карбапенемрезистентные Enterobacteriaceae сохраняют чувствительность к тигециклину и колистину, однако применение обоих препаратов связано с серьезными ограничениями, поэтому необходима профилактика распространения карбапенемрезистентных штаммов.
Ключевые слова: микробиологический мониторинг; нозокомиальные инфекции; резистентность энтеробактерий к антимикробным препаратам.
Для цитирования: Анналы хирургии. 2015; 4: 12—26.
THE RELEVANCE OF ENTEROBACTERIACEAE IN THE ETIOLOGY OF NOSOCOMIAL INFECTIONS IN CRITICAL CONDITION PATIENTS. MODERN ANTIMICROBIAL THERAPY SOLUTIONS
B.R. Gel'fand, B.Z. Belotserkovskiy, I.A. Milyukova, D.N. Protsenko, E.B. Gel'fand, T.V. Popov
Additional Postgraduate Education Faculty of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; ul. Ostrovityanova, 1, Moscow, 117997, Russian Federation
Objective. To estimate the role of Enterobacteriaceae in etiology of nosocomial infections in intensive care unit, to study dynamics of their resistance to antimicrobials and to make recommendations for optimization of antibiotic therapy.
*Гельфанд Борис Романович, доктор мед. наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой; e-mail: prof.gelfand@mail.ru
Material and methods. Within eight years, from 2007 to 2014, the etiological structure of nosocomial infections in patients admitted to the intensive care unit of the St. Alexis Hospital (Moscow) was studied.
Results. Enterobacteriaceae are considerably involved in the etiology of nosocomial infections; moreover the main infectious agent is K. pneumoniae. Significant part of identified Enterobacteriaceae is resistant to protected aminopenicillins, ureidopeni-cillins and cephalosporins of III and IV generations; it is caused by production of extended spectrum of beta-lactamases. One of the main challenges is a resistance growth of nosocomial strains of Enterobacteriaceae (especially K. pneumoniae) to car-bapenems. 19.9% of K. pneumoniae strains identified in 2011—2014 were resistant to imipenem, 36.4% were resistant to meropenem. For patients with infections caused by Enterobacteriaceae with intermediate susceptibility to carbapenems it is suggested that antibiotics of this group should be used in the highest dose, considering their pharmacokinetic profile, as well as possibility of a combination therapy. Carbapenem-resistant strains of Enterobacteriaceae often remain sensitive to tigecycline, however most of identified Klebsiella and Escherichia have minimal inhibitory concentration of tigecycline (2 mcg/ml), which corresponds to the intermediate resistance. Nosocomial Enterobacteriaceae (except Proteus spp.) stay highly sensitive to colistin in vitro, but the clinical usage of this drug is difficult due to significant neuro- and nephrotoxicity, as well as contraindication of intravenous injection according to the product information. In order to expand the indications for use of polymyxins for patients in critical conditions more research is needed. Significant differences between EUCAST and NCCLS/CLSI criteria raise difficulties in applying the results of microbiological tests into clinical practice.
Conclusion. The increasing resistance of nosocomial Enterobacteriaceae to different classes of antimicrobials including car-bapenems was observed. Resistant Enterobacteriaceae remain sensitive to tigecycline and colistin, but the usage of both has serious limitations, so prophylaxis of the spread of carbapenem-resistant strains is essential.
Key words: microbiological monitoring; nosocomial infections; resistance of Enterobacteriaceae to antimicrobials.
Citation: Annaly khirurgii. 2015; 4: 12—26 (in Russian).
Введение чительной части пациентов иммуносупрессии раз-
Важнейшей составляющей частью эпидемиологического надзора в стационаре является микробиологический мониторинг нозокомиальных инфекций (НИ). Задачи микробиологических исследований многообразны и не сводятся лишь к этиологической верификации диагноза и корректировке эмпирической антимикробной терапии у конкретного больного. Микробиологический мониторинг способствует формированию представлений об особенностях этиологической структуры нозокомиальных инфекционных осложнений в отделении и позволяет выявлять тенденции антибиотикорезистентности клинически значимых штаммов. На основании результатов локального микробиологического мониторинга составляют формуляр антимикробных средств и протоколы антимикробной терапии различных видов НИ в отделениях стационара, планируют закупки антибиотиков, антимикотиков и антисептиков. Эпидемическое маркирование выделенных возбудителей позволяет проследить источники и пути нозокоми-ального инфицирования и выявить существующие недостатки в системе инфекционного контроля в стационаре.
Спектр возбудителей нозокомиальных НИ в различных центрах не одинаков по видовому составу и профилю антибиотикорезистентности, что не позволяет экстраполировать результаты многоцентровых отечественных и международных исследований на конкретное отделение и диктует необходимость проведения тщательного локального микробиологического мониторинга [1].
Возбудители нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) отличаются высокой устойчивостью к антимикробным препаратам. Это обусловлено тяжестью основной и сопутствующей патологии, наличием у зна-
личной степени, длительностью госпитализации, широким применением инвазивных диагностических и лечебных методик, а самое главное — наибольшим селективным давлением антибиотиков. Инфекции, вызванные устойчивыми штаммами, ассоциируются с ростом затрат на лечение, риском неадекватности эмпирической терапии и сопряженной с этим высокой летальностью.
Интерпретацию результатов микробиологических исследований существенно затрудняет отсутствие единых критериев. Установлено, что критерии ЕиСЛ8Т [2] в большей степени позволяют прогнозировать эффективность антимикробной терапии [3], однако значительная часть российских лабораторий применяет критерии СЬ81 [4] и Ж1СЬ8 [5].
Представители семейства ЕМегоЬас1ег1асеае занимают видное место в этиологии нозокомиаль-ных инфекций у больных ОРИТ, поэтому режимы эмпирической антимикробной терапии должны быть достаточно активными в отношении этой группы возбудителей.
Материал и методы
На протяжении восьми лет, с 2007 г. по 2014 г., изучалась этиологическая структура НИ у пациентов, госпитализированных в отделение реанимации Больницы Святителя Алексия. От рутинного получения биоматериала для культурального исследования у всех больных в ОРИТ отказались, сосредоточив свое внимание лишь на пациентах с проявлениями системной воспалительной реакции, у которых наличие нозокомиальных инфекций различных локализаций наиболее вероятно. Такой подход позволил, во-первых, избежать
гипердиагностики инфекционных осложнений, а во-вторых, сократить расходы лечебного учреждения.
Материал от больных с подозрением на НИ (кровь, секрет трахеобронхиального дерева, мочу, выпот из брюшной и плевральных полостей, раневое отделяемое) получали в соответствии с существующими рекомендациями либо до начала антимикробной терапии, либо не ранее чем через 3 дня после назначения/смены антибиотиков. Для транспортировки материала в лабораторию при необходимости использовали транспортные среды и термоконтейнеры. Микробиологические исследования производили в ГБУЗ «Диагностический центр лабораторных исследований ДЗМ». Учитывали лишь оригинальные штаммы. Возбудителей с одинаковым фенотипом резистентности, выделенных последовательно от одного и того же больного, в расчет не принимали. Определили место энтеробактерий в этиологии основных видов нозокомиальных инфекций — пневмонии, инфекций мочевыводящих путей и интраабдо-минальных, а также инфекций кожи и мягких тканей. На основании распределения выделенных штаммов по минимальной подавляющей концентрации (МПК) изучили динамику их чувствительности к основным классам антимикробных препаратов, обладающих потенциальной активностью в отношении грамотрицательной флоры. Сопоставили результаты определения чувствительности по критериям ЕиСА8Т и МССЬ8/СЬ81. Проследили связь между структурой потребления карбапенемов и изменением чувствительности клебсиелл к этой группе препаратов. При содействии сотрудников На-учно-исследователького института антимикробной химиотерапии (Смоленская государственная медицинская академия) определили механизмы устойчи-
вости K. pneumoniae к карбапенемам методом поли-меразной цепной реакции в реальном времени. С учетом полученных данных сформулировали рекомендации по оптимизации антимикробной терапии НИ, вызванных Enterobacteriaceae. Достоверность различий непараметрических величин определяли с помощью критерия %2.
Результаты и обсуждение
С 2007 по 2014 г. выделили 1121 штамм возбудителей НИ (табл. 1; рис. 1, 2).
Лидирующую позицию среди возбудителей НИ у больных ОРИТ смешанного профиля стабильно занимают клебсиеллы-продуценты бета-лактамаз расширенного спектра (25,8%), причем их этиологическое значение непрерывно возрастает. На втором месте по частоте выделения стоит синегнойная палочка (16,0%), на третьем — Acinetobacter spp. (12,8%). За последние 4 года сократилась распространенность НИ, вызванных E. coli, занимающей в настоящее время четвертое место в этиологическом спектре, — 12,3% в 2007-2010 гг. и 6,6% в 2011-2014 гг. (р = 0,001). Основные грамположительные возбудители — энтерококки и золотистый стафилококк - стоят на пятом-шестом местах (7,1 и 6,1% соответственно). Доля протеев составляет 5,9%, грибов — 4,3%. Среди выделенных грибов в последние годы увеличилась доля Candida не-albicans, которые отличаются повышенной устойчивостью к флуконазолу. В спектре основных возбудителей нозокомиальных инфекций стабильно присутствует Stenotrophomonas maltophilia (1,2—1,5%), которая в ОРИТ Больницы Святителя Алексия обычно вызывает суперинфекции у больных, длительно получающих карбапенемы.
Таблица 1
Микробиологическая структура нозокомиальных инфекций в ОРИТ Больницы Святителя Алексия
Возбудители
2007-2010 гг.
Число штаммов
2011-2014 гг.
Всего
Достоверность различий между
n % n % n % периодами, p
S. aureus 43 7,1 25 4,8 68 6,1
Enterococcus spp. 53 8,8 27 5,2 80 7,1 0,019
K. pneumoniae 142 23,6 145 27,9 287 25,6
E. coli 74 12,3 34 6,6 108 9,6 0,001
Enterobacter spp. 48 7,9 36 7,0 84 7,5
Proteus spp. 38 6,3 28 5,4 66 5,9
P. aeruginosa 79 13,1 100 19,2 179 16,0 0,005
Acinetobacter spp. 72 12,0 72 13,9 144 12,8
S. maltophilia 7 1,2 9 1,7 16 1,4
Candida spp. 30 5,0 18 3,5 48 4,3
Другие 16 2,7 25 4,8 41 3,7
Итого 602 100,0 519 100,0 1121 100,0
Микробиологическая структура нозокомиальных инфекций в многопрофильном стационаре (n = 1121), 2007—2014 гг.
Enterococcus spp. 7,1%
Другие 11,
Staphylococcus spp. 6,1%
Acinetobacter baumannii 12,1
Грибы
4,3%
Proteus spp. 5,9%
E. coli 9,6%
Klebsiella spp. 25,6%
P. aeruginosa
16,0% Рис. 1. Ведущее место в микро-
биологической структуре нозокомиальных инфекций в ОРИТ занимают энтеробактерии-про-'Stenotrophomonas malt. дуценты бета-лактамазы расши-1,4% ренного спектра и неферменти-
рующие грамотрицательные возбудители. Грамположительная флора представлена стафилококками и энтерококками
Динамика микробиологической структуры нозокомиальных инфекций
%
n = 602
n = 393
100" 90 80" 70 60 50 40 30 20 10 0
[p = 0,005
[p = 0,019]
2007-2010
2011-2014
■ Другие
■ Грибы
■ Proteus spp.
■ K. pneumoniae
■ E. coli
■ Acinetobacter
□ P. aeruginosa
■ Enterococcus
□ S. aureus
Годы
Рис. 2. На диаграмме отражены изменения в микробиологическом спектре нозокомиальных инфекций, произошедшие за последние годы. Отмечено снижение этиологической роли E. coli, а значение клебсиелл, напротив, несколько увеличилось. Чаще стали встречаться инфекции, вызванные P. aeruginosa, а распространенность грамположительных возбудителей сократилась, в основном за счет энтерококков
Klebsiella pneumoniae играет ведущую роль в этиологии наиболее распространенных нозокомиальных инфекций (табл. 2). Этот микроорганизм обладает выраженной способностью к клональному распространению в медицинских учреждениях и весьма часто вызывает вспышки НИ [6, 7]. Важную роль в нозокомиальной передаче клебсиелл играет перекрестное инфицирование, при этом промежуточным резервуаром служат контаминирован-ные руки и перчатки медицинского персонала [8].
На основании распределения выделенных в ходе исследования энтеробактерий-возбудителей НИ по минимальным подавляющим концентрациям была прослежена динамика их чувствительности к антимикробным препаратам.
Чувствительность клебсиелл к ампициллину не рассматривали в связи с их природной резистентностью. 90,2% выделенных штаммов E. coli имели МПК ампициллина не менее 32 мкг/мл, что по всем критериям трактуется как резистентность.
Таблица 2
Ведущие возбудители наиболее распространенных видов нозокомиальных инфекций
Инфекции Интраабдоми- Инфекции
Пневмония мочевыводящих нальные кожи и мягких
путей инфекции тканей
K. pneumoniae K. pneumoniae K. pneumoniae P. aeruginosa
Acinetobacter spp. Enterococci E. coli Enterococci
P. aeruginosa E. coli Acinetobacter spp. K. pneumoniae
S. aureus
Лишь 4 штамма были чувствительными к амино-пенициллинам с МПК 8 мкг/мл и ниже.
Было изучено распределение выделенных штаммов K. pneumoniae к амоксициллину/клавула-нату (табл. 3).
Согласно критериям EUCAST более 95% клебсиелл-возбудителей НИ в ОРИТ Больницы Святителя Алексия резистентны к защищенным аминопенициллинам; с точки зрения систем CLSI и NCCLS резистентных штаммов 64,0%, а 31,6% условнорезистентны. Высокий уровень устойчивости нозокомиальных K. pneumoniae к амоксициллину/клавуланату был отмечен еще участниками проекта «РЕЗОРТ» в 2002—2004 гг. (лишь 26,2% чувствительных штаммов) [9],
а также Т.В. Поповым (15,2% чувствительных изолятов) [10].
Чувствительность выделенных эшерихий (табл. 4) к амоксициллину/клавуланату (32,5%) выше, чем чувствительность клебсиелл, что, однако, не дает оснований рекомендовать защищенные аминопенициллины для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных K. pneumoniae и E. coli.
Активность пиперациллина/тазобактама в отношении выделенных энтеробактерий in vitro лишь немного превосходила активность амокси-циллина/клавуланата (табл. 5, 6).
По критериям EUCAST нечувствительными к пиперациллину/тазобактаму следует считать 88,9% штаммов K. pneumoniae и 68,9% штаммов E. coli, таким образом, защищенные уреидопенициллины также не отвечают требованиям к препаратам для эмпирической антимикробной терапии. По нашим данным, уровень устойчивости клебсиелл к пипера-циллину/тазобактаму по сравнению с первым десятилетием XXI в. значительно возрос: участники проекта «РЕЗОРТ» сообщали о 57,6% чувствительности к препарату в 2002—2004 гг. [9]. Обращают на себя внимание разногласия в трактовке восприимчивости к препарату штаммов E. coli с МПК 16 мкг/мл: по критериям NCCLS/CLSI их следует отнести
Таблица 3
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК амоксициллина/клавуланата*
Период Число штаммов
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего
МПК n % n % n %
Интерпретация по критериям
EUCAST
CLSI
NCCLS
> 32 16 8 4 < 2
68 42 3
59,1 36,5 2,6
1,8
76 29 3
69,1 26,4
2.7
1.8
144 71
6
64,0 31,6 2,6
1,8
R R
S S S
R I
S S S
R I
S S S
Итого
115
100,0
110
100,0
225
100,0
*Здесь и далее суммарное число штаммов меньше приведенного в таблице 1, так как мы не располагаем данными о чувствительности некоторых изолятов к отдельным антибиотикам
Таблица 4
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК амоксициллина/клавуланата
Период Число штаммов Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего EUCAST CLSI NCCLS
МПК n % n % n %
> 32 16 8 4 < 2
12 26 10 1 2
23.5 51,0
19.6 2,0 3,9
8 10 12 1 1
25,0 31,3 37,5 3,1 3,1
20 36 22 2 3
24,1
43.4
26.5 2,4
3,6
R R
S S S
R I
S S S
R I
S S S
Итого
51
100,0
32
100,0
83
100,0
2
2
4
Таблица 5
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК пиперациллина/тазобактама
Период
2007-2010 гг.
Число штаммов
2011-2014 гг.
Всего
Интерпретация по критериям
EUCAST
CLSI
NCCLS
МПК n % n % n %
> 128 31 32,3 63 75,0 94 52,2 R R R
64 38 39,6 9 10,7 47 26,1 R I I
32 1 1,0 - - 1 0,6 R I I
16 7 7,3 11 13,1 18 10,0 I S S
8 15 15,6 - - 15 8,3 S S S
< 4 4 4,2 1 1,2 5 2,8 S S S
Итого 96 100,0 84 100,0 180 100,0
Таблица 6
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК пиперациллина/тазобактама
Период
МПК
Число штаммов Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего EUCAST CLSI NCCLS
n % n % n %
6 9,8 5 17,2 11 12,2 R R R
13 21,3 7 24,2 20 22,2 R I I
- - - - - - R I I
18 29,5 13 44,8 31 34,5 I S S
9 14,8 2 6,9 11 12,2 S S S
15 24,6 2 6,9 17 18,9 S S S
61 100,0 29 100,0 90 100,0
> 128 64 32 16 8
< 4
Итого
к чувствительным, а по критериям EUCAST — к ус-ловнорезистентным. Столь невысокая чувствительность энтеробактерий к защищенным амино- и уре-идопенициллинам может быть связана с продукцией большинством их штаммов бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), хромосомных бета-лакта-маз класса С или высоким уровнем продукции бета-лактамаз класса А.
Особое значение имеет изучение чувствительности энтеробактерий к цефалоспоринам III и IV поколений, широко применяемым во всех отделениях стационара. Резистентность к этим антибиотикам позволяет с достаточной долей вероятности предположить продукцию возбудителями бета-лактамаз расширенного спектра. Распределение выделенных энтеробактерий по МПК цефотаксима/цефтриак-сона представлено в таблицах 7 и 8.
Наблюдался неизменно высокий уровень резистентности нозокомиальных штаммов Entero-bacteriaceae к цефалоспоринам III поколения вне зависимости от применяемых критериев интерпретации значений МПК: нечувствительность K. pneumoniae к цефотаксиму/цефтриаксону составила 99,3%, E. coli — 84,3%. За последнее десятилетие устойчивость нозокомиальных энтеробактерий к цефалоспоринам III поколения значительно воз-
росла - по сообщению Т.В. Попова [10], клебси-елл, нечувствительных к этим препаратам, было выделено 81,8%, кишечных палочек - 50,0%; по данным «РЕЗОРТ» [9], устойчивость K. pneumoniae составила 75,7%.
Активность цефалоспорина IV поколения це-фепима в отношении энтеробактерий также оставалась стабильно низкой на всем протяжении исследования (табл. 9, 10).
Согласно критериям EUCAST, доля нечувствительных к цефепиму нозокомиальных штаммов клебсиелл составляет 96,8%, а по критериям CLSI и NCCLS - 93,2%. Выявленный в данном исследовании уровень нечувствительности нозокомиаль-ных клебсиелл к цефепиму превосходит отмеченный в исследовании «РЕЗОРТ» (61,4%) [9].
Если по критериям EUCAST нечувствительных штаммов за весь период исследования было 92,8%, то согласно CLSI и NCCLS - значительно меньше, 71,2%. Доля устойчивых к цефалоспори-нам III и IV поколений штаммов кишечной палочки по критериям EUCAST существенно не различалась, а на основании критериев NCCLS/CLSI можно сделать ошибочный вывод о несколько большей активности цефепима по сравнению с цефотаксимом в отношении
Таблица 7
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК цефотаксима
Период Число штаммов
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего
МПК n % n % n %
Интерпретация по критериям
EUCAST
CLSI
NCCLS
> 64 32 16 8 4 2 < 1
137
96,5
2,1 1,4
140
96,6
277
96,5
3,4
2,8 0,7
R R R R R I S
R R R R R I S
R I I
S S S S
Итого
142
100,0
145
100,0
287
100,0
Таблица 8
Распределение нозокомиальных штаммов E.coli по МПК цефотаксима
Период
МПК
Число штаммов Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего EUCAST CLSI NCCLS
n % n % n %
50 67,6 21 61,8 71 65,7 R R R
5 6,8 - - 5 4,7 R R I
- - - - - - R R I
5 6,8 7 20,6 12 11,1 R R S
- - - - - - R R S
- - 3 8,8 3 2,8 I I S
14 18,8 3 8,8 17 15,7 S S S
74 100,0 34 100,0 108 100,0
> 64 32 16 8 4 2 < 1
Итого
5
Таблица 9
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК цефепима
Период
2007-2010 гг.
Число штаммов
2011-2014 гг.
Всего
Интерпретация по критериям
EUCAST
CLSI
NCCLS
МПК n % n % n %
> 64 81 58,7 51 36,7 132 47,7 R R R
32 39 28,3 72 51,8 111 40,1 R R R
16 10 7,3 5 3,5 15 5,4 R I I
8 - - 3 2,2 3 1,1 R S S
4 - - 2 1,4 2 0,7 I S S
2 2 1,4 3 2,2 5 1,8 I S S
< 1 6 4,3 3 2,2 9 3,2 S S S
Итого 138 100,0 139 100,0 277 100,0
продуцентов БЛРС. Этот факт подчеркивает важность унификации пограничных значений МПК.
Таким образом, аминопенициллины, защищенные амино- и уреидопенициллины, а также цефалоспорины III и IV поколений не проявили in vitro достаточной активности, позволяющей рекомендовать их для терапии инфекционных ослож-
нений, вызванных нозокомиальными штаммами энтеробактерий. Высокую устойчивость представителей семейства Enterobacteriaceae ко всем названным препаратам можно объяснить продукцией бета-лактамаз расширенного спектра или хромосомных цефалоспориназ (АтрС) [9]. В XXI в. отмечено стремительное распространение энтеро-
Таблица 10
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК цефепима
Число штаммов
Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего EUCAST CLSI NCCLS
МПК n % n % n %
> 64 21 32,3 3 9,4 24 24,7 R R R
32 27 41,5 14 43,8 41 42,3 R R R
16 3 4,6 7 21,8 4 4,2 R I I
8 5 7,7 1 3,1 12 12,4 R S S
4 5 7,7 3 9,4 8 8,2 I S S
2 - - 1 3,1 1 1,0 I S S
< 1 4 6,2 3 9,4 7 7,2 S S S
Итого 65 100,0 32 100,0 97 100,0
Таблица 11
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК имипенема
Период Число штаммов Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего
EUCAST CLSI NCCLS
МПК n % n % n %
> 16 4 3,4 29 19,9 33 12,6 R R R
8 - - 28 19,2 28 10,6 I R I
4 25 21,4 49 33,6 74 28,1 I R S
2 4 3,4 5 3,4 9 3,5 S I S
< 1 84 71,8 35 23,9 119 45,2 S S S
Итого 117 100,0 146 100,0 263 100,0
бактерий, вырабатывающих бета-лактамазы. Если в 2002-2004 гг. БЛРС продуцировали 52,4% всех выделенных нозокомиальных энтеробактерий, то в 2006-2008 гг. - 70,1%. Поданным Е.Л. Рябко-вой и др. [11], доля продуцентов БЛРС среди нозо-комиальных штаммов кишечной палочки, выделенных в стационарах России, увеличилась с 49,7% в 2002-2004 гг. до 76,6% в 2006-2008 гг. Участники исследования «РЕВАНШ» отметили, что наибольшей способностью к продукции БЛРС обладает K. pneumoniae - 89,4% выделенных в 2006-2008 гг. нозокомиальных штаммов этого вида были нечувствительны ко всем цефалоспори-нам, за исключением цефемов.
Препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра, считают карбапенемы. В таблице 11 и на рисунке 3 отражено распределение выделенных в данном исследовании штаммов K. pneumoniae по МПК имипенема.
Кроме того, определялась восприимчивость нозокомиальных штаммов клебсиелл к меропене-му (табл. 12).
Таким образом, наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению резистентности нозокоми-альных штаммов клебсиелл к карбапенемам. Если
в 2007—2010 гг. резистентных к имипенему изоля-тов было всего 3,4%, а меропенемрезистентных штаммов — 17,9%, то в 2011—2014 гг. их было уже 19,9% и 36,4% соответственно (р = 0,000063 и 0,035).
В данном исследовании выделено 74 штамма клебсиелл (28,1%) с МПК имипенема 4 мкг/мл и 31 штамм (22,4%) с МПК меропенема 4 мкг/мл, по критериям ЕиСА8Т относящиеся к промежуточно резистентным, по СЬ81 — к резистентным, а по критериям МССЬ8, которые до настоящего времени использует лаборатория Больницы Святителя Алексия для интерпретации чувствительности энтеробактерий к карбапенемам, — к чувствительным. Столь серьезные разногласия в интерпретации результатов микробиологических исследований представляют значимую проблему для клинической практики и диктуют необходимость применения всеми лабораториями унифицированных пограничных значений МПК.
Чувствительность энтеробактерий к эртапенему начали выборочно определять в 2011 г. Результаты наблюдений представлены в таблице 13.
Критерии интерпретации МПК эртапенема ЕиСА8Т и СЬ81 совпадают. Доля резистентных штаммов приближается к 75%, а обладающих про-
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
2008
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК имипенема
■ >16
□ 8
□ 4
■ 2
■ <1
Рис. 3. За годы наблюдений отмечено снижение 2014 чувствительности клебсиелл-возбудителей нозокомиальных инфекций к имипенему in vitro
Таблица 12
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК меропенема
Период
2007-2010 гг.
Число штаммов
2011-2014 гг.
Всего
Интерпретация по критериям
МПК n % n % n % EUCAST CLSI NCCLS
> 16 7 17,9 36 36,4 43 31,2 R R R
8 1 2,6 4 4,0 5 3,6 I R I
4 6 15,4 25 25,3 31 22,4 I R S
2 1 2,6 2 2,0 3 2,2 S I S
1 2 5,1 11 11,1 13 9,4 S S S
< 0,25 22 56,4 21 21,2 43 31,2 S S S
Итого 39 100,0 99 100,0 138 100,0
Таблица 13
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК эртапенема
МПК
Число штаммов
Интерпретация по критериям
n % EUCAST CLSI NCCLS
> 8 31 46,2 R R R
4 6 9,0 R R I
2 13 19,4 R R S
1 11 16,4 I I S
<0,5 6 9,0 S S S
Итого 67 100,0
межуточной резистентностью составляет 16,4%, что не позволяет применять эртапенем для эмпирической антимикробной терапии нозокомиальных инфекций в отделении реанимации.
Вероятнее всего, отмеченное снижение чувствительности клебсиелл к карбапенемам отражает наметившуюся в начале второго десятилетия XXI в. тенденцию к активному распространению в России штаммов-продуцентов металлобеталак-
тамаз. В течение двух десятилетий карбапенемы составляли основу этиотропной терапии тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к антибиотикам других групп. В источниках, датированных первым десятилетием XXI в., приведены данные о чувствительности 100% энтеробактерий к имипенему и меропенему [9-12], однако участники проекта «РЕЗОРТ» сообщили о выделении 0,9% условно-резистентных и 1,7% резистентных к эртапенему нозокомиальных штаммов клебсиелл, а Е.Л. Ряб-кова и др. [11] — о нечувствительности 0,5% нозо-комиальных изолятов кишечной палочки к эрта-пенему в 2002—2004 гг. Резистентность к карбапе-немам может быть обусловлена несколькими механизмами, но основную угрозу представляют ферменты карбапенемазы, гены которых локализуются на различных подвижных элементах, что обуславливает их способность к быстрому распространению [13]. К настоящему времени изучены различные типы ферментов, способных обеспечивать резистентность энтеробактерий к карбапенемам. Наибольшее значение имеют
следующие карбапенемазы: КРС (молекулярный класс А), группа ферментов ОХА-типа (молекулярный класс D) и обширная группа ферментов молекулярного класса В, к которой относится необычайно быстро распространяющаяся и эволюционирующая группа ферментов NDM-типа [14—16]. Впервые крупную вспышку нозокоми-альных инфекций, вызванных K. pneumoniae — продуцентами карбапенемаз типа ОХА-48, — зафиксировали в Институте нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко в 2010—2011 гг. [17]. Аналогичная ситуация возникла ранее (в 2006—2010 гг.) на юге Европы и в Азии [18]. Первое сообщение о выделении в одном из многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга штамма K. pneumoniae, продуцирующего карбапенемазу NDM-типа, было опубликовано в 2012 г. [13].
Все выделенные в данном исследовании в 2014 г. устойчивые к карбапенемам штаммы K. pneumoniae продуцировали карбапенемазы ОХА-48 (класса D). Знание генетических особенностей и механизмов устойчивости выделенных штаммов позволяет выявить источники и проследить пути нозокомиального инфицирования.
Уровень восприимчивости клебсиелл к имипе-нему был сопоставлен со структурой потребления карбапенемов в стационаре (табл. 14, рис. 4). Существенный рост устойчивости этого возбудителя начался с 2012 г., когда основное место в больничном формуляре заняли дженерики меропенема при практически неизменном общем объеме потребления препаратов этого класса.
Распространение нозокомиальных штаммов энтеробактерий, устойчивых к карбапенемам,
Таблица 14
Зависимость уровня резистентности нозокомиальных штаммов K. pneumoniae от структуры потребления карбапенемов в стационаре (в установленной суточной дозе)
Препарат 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011г. 2012 г. 2013 г. 2014 г.
Тиенам 200 275 273 115 160 - - -
Дорипрекс - 10 137 255 210 80 - 5
Меронем - 10 10 - - - - 23
Дженерики меропенема - - - - 10 420 605 480
Резистентность K. pneumonia, % 0 0 0 4 6 7 28 31
700-,
600-
500-
400-
100
Динамика резистентности (МПК > 16) K. pneumoniae к карбапенемам в зависимости от структуры их потребления (в установленной суточной дозе)
300----------------
200- -
2007 2008
2009
2010 2011 Годы
2012
2013
2014
щ Меронем щ Дорипрекс Щ Тиенам
□ Дженерики меропенема
Рис. 4. Заметный рост нечувствительности K. pneumoniae к карбапенемам в стационаре больницы отмечен с 2012 г., когда основное место в формуляре антимикробных средств для лечения нозокомиальных инфекций заняли дже-нерики меропенема
Таблица 15
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК имипенема
Период Число штаммов Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего EUCAST CLSI NCCLS
МПК n % n % n %
4 2 < 1
26
48
35,1
64,9
17
17
50,0
50,0
43
65
39,8 60,2
R S
I S
SS
Итого
74
100,0
34
100,0
108
100,0
требует разработки специальных мер инфекционного контроля, включающих выявление и изоляцию инфицированных и носителей, обязательного мониторинга антибиотикорезистентности и эпидемического маркирования карбапенемрезистент-ных изолятов [19].
По нашим наблюдениям, устойчивые к карба-пенемам клебсиеллы продуцировали также и БЛРС, что обуславливало их нечувствительность ко всем бета-лактамным антибиотикам.
Было выделено 43 штамма кишечной палочки (39,8%) с МПК имипенема 4 мкг/мл и 14 штаммов кишечной палочки (35,0%) с МПК меропенема 4 мкг/мл, по критериям EUCAST относящиеся к промежуточно резистентным, по CLSI — к резистентным, а по критериям NCCLS, которые до настоящего времени использует лаборатория Больницы Святителя Алексия для интерпретации чувствительности энтеробактерий к карбапене-мам, — к чувствительным (табл. 15, 16). Можно говорить об отчетливой тенденции к увеличению доли эшерихий с более высоким значением МПК имипенема.
Таким образом, более трети всех клебсиелл и эшерихий-возбудителей НИ обладают промежуточной резистентностью, то есть успеха антимикробной терапии карбапенемами можно ожидать при применении препаратов в максималь-
Таблица 16
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК меропенема
МПК Число штаммов Интерпретация по критериям
n % EUCAST CLSI NCCLS
ной дозе с учетом фармакокинетических параметров, при локализации инфекции в органах и тканях, где карбапенемы создают наибольшую концентрацию, а также в составе комбинированной терапии [20].
За три года наблюдений была определена минимальная подавляющая концентрация эртапенема лишь для 22 нозокомиальных штаммов кишечной палочки (табл. 17).
Несмотря на небольшое число наблюдений, четко прослеживаются те же моменты, которые выявлялись при изучении распределения нозоко-миальных штаммов клебсиелл по их чувствительности к этому карбапенему: во-первых, недостаточная активность эртапенема в отношении большинства выделенных изолятов, не дающая оснований рекомендовать его в качестве препарата для лечения нозокомиальных инфекций в ОРИТ, а во-вторых, разногласия в интерпретации чувствительности по критериям EUCAST, CLSI и NCCLS.
Изучена чувствительность выделенных нозоко-миальных штаммов энтеробактерий к небеталак-тамным препаратам, при этом внимание было сосредоточено на наиболее активных и часто применяемых в клинической практике представителях аминогликозидов, фторхинолонов, глицилцикли-нов и полимиксинов: амикацине, ципрофлоксаци-не, тигециклине и колистине.
Нечувствительность клебсиелл к «эталонному» аминогликозиду — амикацину — на протяжении
Таблица 17
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК эртапенема
> 16 8 4 1 2,5 R I I R R R R I S МПК Число штаммов Интерпретация по критериям
14 35,0 n % EUCAST CLSI NCCLS
2 - - S I S < 4 1 18,2 R R I
1 5 12,5 S S S 2 11 50,0 R R S
0,5 3 7,5 S S S 1 6 8,3 I I S
< 0,25 17 42,5 S S S < 0,5 4 13,3 S S S
Итого 40 100,0 Итого 22 100,0
Таблица 1 :
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК амикацина
Период Число штаммов Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего EUCAST CLSI NCCLS
МПК n % n % n %
> 64 29 29,0 89 65,0 118 49,8 R R R
32 4 4,0 4 2,9 8 3,4 R I I
16 17 17,0 28 20,4 45 19,0 I S S
8 25 25,0 5 3,6 30 12,6 S S S
4 14 14,0 5 3,6 19 8,0 S S S
< 2 11 11,0 6 4,5 17 7,2 S S S
Итого
100
100,0
137
100,0
237
100,0
Таблица 19
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК амикацина
Период Число штаммов Интерпретация по критериям
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего EUCAST CLSI NCCLS
МПК n % n % n %
> 64 3 7,7 4 11,1 7 9,3 R R R
32 1 2,5 2 5,5 3 4,0 R I I
16 14 35,9 23 63,9 37 49,4 I S S
8 9 23,1 - - 9 12,0 S S S
4 3 7,7 1 2,8 4 5,3 S S S
< 2 9 23,1 6 16,7 15 20,0 S S S
Итого
39
100,0
36
100,0
75
100,0
всего периода исследования непрерывно возрастала (табл. 18). Доля нечувствительных штаммов составила в 2007-2010 гг. 50,0%, а в 2011-2014 гг.- 88,3% (р = 0,00000000008). Из 237 тестированных за три года на чувствительность к имипенему нозокомиаль-ных штаммов клебсиелл нечувствительных по критериям CLSI/NCCLS было 53,2%, по критериям EUCAST - 72,2%, что не дает оснований отнести этот препарат к средствам для эмпирической терапии. Отмеченный нами уровень нечувствительности клебсиелл к амикацину значительно превосходит зафиксированный участниками проекта «РЕЗОРТ» (31,4%) [9] и Т.В. Поповым (9,1%) [10].
Несмотря на небольшое число штаммов кишечной палочки с изученной чувствительностью, можно судить о несколько большей, чем у клебсиелл, восприимчивости этого возбудителя к амика-цину, однако и в данном случае в динамике наблюдалось повышение устойчивости к этому амино-гликозиду (табл. 19). Применение различных критериев интерпретации МПК может привести к диаметрально противоположным заключениям о применимости препарата для лечения нозокоми-альных инфекций, вызванных E. coli: согласно EUCAST, чувствительных штаммов с 2007 по
2014 г. выделено 37,3%, а по CLSI/NCCLS - 86,7%. Т.В. Попов, который в своей работе для интерпретации значений МПК использовал критерии NCCLS, в 2005 г. сообщил о чувствительности 95% нозокомиальных штаммов кишечной палочки к амикацину [10]. Приведенное наблюдение красноречиво свидетельствует о необходимости, в том числе для повседневной клинической практики, унификации пограничных значений МПК и диаметра зон подавления бактериального роста при использовании диско-диффузионного метода.
Изучение чувствительности выделенных энтеро-бактерий к ципрофлоксацину позволяет сделать вывод о крайне низкой активности этого фторхинолона в отношении нозокомиальных штаммов (табл. 20, 21). Наблюдения, сделанные в ходе данного исследования, подтверждают мнение о том, что продуценты БЛРС нередко имеют ассоциированную резистентность к цефалоспоринам, фторхинолонам и амино-гликозидам. Считают, что гены, ответственные за продукцию БЛРС, и аминогликозидмодифицирую-щие ферменты локализуются на одних и тех же плаз-мидах, поэтому распространяются совместно.
Разногласия между критериями интерпретации МПК лишь в небольшой степени влияют на
Таблица 20
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae по МПК ципрофлоксацина
Период
2007-2010 гг.
Число штаммов
2011-2014 гг.
Всего
Интерпретация по критериям
МПК n % n % n % EUCAST CLSI NCCLS
> 4 115 93,6 111 85,4 226 89,4 R R R
2 3 2,4 7 5,4 10 3,9 R I I
1 3 2,4 9 6,9 12 4,7 I S S
0,5 - - 1 0,8 1 0,4 S S S
< 0,25 2 1,6 2 1,5 4 1,6 S S S
Итого 123 100,0 130 100,0 253 100,0
Таблица 2 1
Распределение нозокомиальных штаммов E. coli по МПК ципрофлоксацина
Период
МПК
Число штаммов
2007-2010 гг. 2011-2014 гг. Всего
n % n % n %
Интерпретация по критериям
EUCAST
CLSI
NCCLS
,25
2 48
4
3 6
3.2 76,2
6.3 4,8 9,5
4 21
11,8 61,8
20,6
5,8
6
69
11
3 8
6,3 71,1
11,3
3.1
8.2
R R R I
S S
R R I
S S S
R R I
S S S
ого
63
100,0
34
100,0
97
100,0
7
2
> 8 4 2 1
0,5
< 0
заключение: клебсиеллы-возбудители нозокоми-альных инфекций маловосприимчивы к ципроф-локсацину. Согласно критериям EUCAST чувствительных штаммов выделено 2,0%, а по критериям NCCLS/CLSI - 6,7%. Можно говорить о существенном росте устойчивости клебсиелл к ципроф-локсацину за последнее десятилетие: по данным проекта «РЕЗОРТ» [9], к этому фторхинолону в 2002-2004 гг. были чувствительны 61,9% нозоко-миальных штаммов K. pneumoniae, а Т.В. Попов сообщает о чувствительности 30,3% изолятов [10].
Несмотря на несколько большую, чем среди клебсиелл, долю чувствительных штаммов эшери-хий (11,3-22,6% в зависимости от критериев), можно говорить о низкой активности ципрофлок-сацина in vitro и в отношении E. coli. Основным механизмом устойчивости к фторхинолонам является изменение структуры топоизомераз в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. Аминокислотные замены, в свою очередь, приводят к снижению сродства хинолонов к ферментам и повышению МПК препаратов. Другими возможными механизмами устойчивости к хинолонам могут быть активное выведение и механизм защиты мишени, заключающийся в синтезе особых белков, которые препятствуют взаимодействию препаратов с их точками приложения [9].
Определение чувствительности энтеробактерий к тигециклину не входит в рутинную практику микробиологической лаборатории Больницы Святителя Алексия. Тем не менее за три года исследования удалось определить активность этого глицил-циклина in vitro в отношении 56 выделенных штаммов K. pneumoniae и 34 штаммов E. coli (табл. 22).
Тигециклин активно позиционируют для лечения интраабдоминальных инфекций, а также инфекций кожи и мягких тканей, вызванных широким спектром грамположительных и грамотрицательных возбудителей, за исключением синегнойной палочки [21]. Препарат привлекает к себе внимание и тем,
Таблица 22
Распределение нозокомиальных штаммов K. pneumoniae и E. coli по МПК тигециклина
МПК Число штаммов Интерпретация по
K. pneumoniae E. coli критериям EUCAST
> 8 4 - R
4 5 4 R
2 41 20 I
1 4 2 S
< 0,5 2 8 S
что к нему нередко оказываются чувствительны кар-бапенемрезистентные микроорганизмы. Однако наши наблюдения показывают, что более половины нозокомиальных штаммов энтеробактерий промежуточно резистентны к этому глицилциклину, что диктует необходимость применять его в максимальных дозах при локализации инфекции в тех областях, где препарат накапливается в наибольшей степени, а также в составе комбинированной терапии. Вместе с тем действующая в настоящее время инструкция по медицинскому применению тигецикли-на предлагает лишь одну схему введения — 150 мг в 1-е сутки лечения и 100 мг в последующие, что не дает оснований варьировать дозировку в зависимости от массы тела, тяжести состояния больного и микробной нагрузки.
Была определена чувствительность 46 штаммов K. pneumoniae к колистину. 39 изолятов имели МПК 0,5 мкг/мл, 5 — 1 мкг/мл, и лишь 2 — 16 мкг/мл. Таким образом, согласно критериям EUCAST 95,7% выделенных клебсиелл были чувствительны к этому антимикробному препарату. Несмотря на высокую восприимчивость выделенных штаммов K. pneumoniae к колистину in vitro, нет достаточных оснований рекомендовать полимиксины для терапии нозокомиальных инфекций, поскольку, во-первых, эта группа лекарственных средств обладает выраженной нейро- и нефротоксичностью, а во-вторых, она официально рекомендована лишь для лечения псевдомонадных инфекций нижних дыхательных путей у больных с муковисцидозом в виде ингаляций. Для расширения показаний к применению полимиксинов у больных в критических состояниях необходимы дополнительные исследования [22].
Выводы
Изучение микробиологической структуры но-зокомиальных инфекций в ОРИТ позволяет сделать следующие выводы:
1. Энтеробактерии играют важную роль в этиологии нозокомиальных инфекций в ОРИТ смешанного профиля. Ведущим возбудителем наиболее распространенных внутрибольничных инфекций являются клебсиеллы.
2. В ОРИТ существуют «благоприятные» условия для селекции антибиотикорезистентных штаммов. Рост устойчивости возбудителей НИ к антимикробным препаратам представляет серьезную угрозу для безопасности пациентов.
3. Значительная часть выделенных в ходе данного исследования энтеробактерий резистентна к защищенным амино- и уреидопенициллинам, цефалоспоринам III и IV поколений, что связано с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра. Перечисленные препараты не могут быть рекомендованы для лечения НИ в ОРИТ.
4. Серьезной проблемой является рост устойчивости нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae, прежде всего K. pneumoniae, к карбапенемам. 19,9% выделенных в 2011—2014 гг. клебсиелл были резистентны к имипенему, 36,4% — к меропенему. Условную резистентность к имипенему и меропенему продемонстрировали 38,7 и 26,0% штаммов этого возбудителя соответственно.
5. Высокий уровень резистентности выделенных энтеробактерий к эртапенему не позволяет применять этот карбапенем для антимикробной терапии НИ в ОРИТ Эртапенем показан при вне-больничных инфекциях у пациентов с факторами риска инфицирования полирезистентными возбудителями.
6. При выделении энтеробактерий с промежуточной чувствительностью к карбапенемам антибиотики этой группы следует применять в максимальных дозах, с учетом их фармакокинетических характеристик (то есть в режиме продленной ин-фузии), а также рассмотреть возможность комбинированной терапии.
7. Выделение от различных пациентов идентичных по данным субвидового молекулярного ге-нотипирования возбудителей не позволяет исключить перекрестное инфицирование и является поводом для эпидемиологического расследования.
8. Фторхинолоны и аминогликозиды не обладают достаточной активностью в отношении нозо-комиальных штаммов Enterobacteriaceae.
9. Карбапенемрезистентные штаммы энтеро-бактерий нередко сохраняют чувствительность к тигециклину, однако большая часть выделенных штаммов клебсиелл и эшерихий имеет МПК тиге-циклина 2 мкг/мл, что соответствует условной резистентности. Спектр показаний для тигециклина ограничен осложненными интраабдоминальными инфекциями и инфекциями кожи и мягких тканей, отсутствует возможность индивидуального подбора дозы в зависимости от массы тела, тяжести состояния больного и микробной нагрузки.
10.Нозокомиальные энтеробактерии (за исключением протеев) сохраняют высокую чувствительность in vitro к колистину, однако клиническое применение этого препарата затрудняет выраженная нейро- и нефротоксичность, а также отсутствие указаний на возможность внутривенного введения в официальной инструкции. Для расширения показаний к применению полимиксинов у больных в критических состояниях необходимы дополнительные исследования.
11.Существенные разногласия между критериями EUCAST и NCCLS/CLSI затрудняют применение результатов микробиологических исследований в клинической практике. Необходима унификация критериев интерпретации значений минимальных подавляющих концентраций антибиотиков.
Литература
1. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. (ред.) Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Практическое руководство. 3-е изд. М.: ООО «Издательство "Медицинское информационное агентство"»; 2013.
2. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoints tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 5.0, 2015. http//www.eucast.org (дата обращения 21.06.2015).
3. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В. (ред.) Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. Российские национальные рекомендации. М.; 2012.
4. Performance standards for antimicrobial ausceptibility testing: Twenty-third informational supplement. January 2013. www.clsi.org (дата обращения 14.05.2015).
5. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 2002. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pa.
6. Podschun R., Ullmann U. Klebsiella spp. as nosocomial pathogens: epidemiology, taxonomy, typing methods, and pathogenicity factors. Clin. Microbiol. Rev. 1998; 11: 589-603.
7. Rodriguez-Bano J., Pascual A. Clinical significance of extended-spectrum p-lactemases. Expert Rev. Antiinfect. Ter. 2008; 6: 671-83.
8. Harris A.D., Perencevich E.N., Johnson J.K. et al. Patient-to-patient transmission is important in extended-spectrum p-lacta-mase-producing Klebsiella pneumoniae acquisition. Clin. Infect. Dis. 2007; 45: 1347-50.
9. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.) Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ; 2007.
10. Попов Т.В. Нозокомиальные инфекции в отделении интенсивной терапии хирургического профиля. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 2005.
11. Рябкова Е.Л., Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Щебни-ковА.Г., Решедько Г.К. Резистентность нозокомиальных штаммов E. coli в стационарах России. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2009; 11 (2): 161-9.
12. Чурадзе Б.Т. Госпитальные инфекции в отделении интенсивной терапии многопрофильной больницы: микробиологическая структура и обоснование тактики антимикробной терапии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 2008.
13. Агеевец В.А., Партина И.В., Лисицына Е.С. и др. Первое обнаружение металло-бета-лактамазы NDM-типа в многопрофильном стационаре в России. Медицинский академический журнал. 2012; 12 (4): 43-5.
14. Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Шевченко О.В. и др. Распространенность и молекулярная эпидемиология грамот-рицательных бактерий, продуцирующих металло-р-лактама-зы, в России, Беларуси и Казахстане. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2012; 14 (2): 132-52.
15. Nordmann P., Naas T., Poirel L. Global spread of carbapenemase producing Enterobacteriaceae. Emerging Infectious Diseases. 2011; 11 (10): 1791-8.
16. Yong D., Toleman M.A., Giske H.S. et al. Haracterisation of a new metallo-p-lactemase gene, blaNDM-1, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53: 5046-54.
17. Sukhorukova M., Savochkina J., Alexandrova I., Timohova, M. Edelstein. First outbreak of karbapenem-resistant OXA-48-produc-ing Klebsiella pneumoniae in Russia 22nd ECCMID 2012. R 2508.
18. Cornaglia G., Giamarellou H., Rossolini G.M., Metallo-p-lacta-mases: a last frontier for p-lactams? Lancet Infect. Dis. 2011; 11 (5): 381-93.
19. Tacconelli E., Cataldo M.A., Dancer S.J. et al. ESCMID guidelines for the management of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant gram-negative bacteria in hospitalized patients. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20 (Suppl 1): 1-55.
20. Peleg A.Y., Hooper D.C. Hospital-acquired infections due to gramnegative bacteria. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1804-13.
21. Андреева И.В., Стецюк О.У., Козлов Р.С. Тигециклин: перспективы применения в клинической практике. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12 2): 127-45.
22. Гельфанд Б.Р., Проценко Д.Н., Белоцерковский Б.З., Мамонтова О.А., Лысенко Г.В. Эффективность колистимитата натрия
в лечении «поздней» нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких. Инфекции в хирургии. 2009; 7 (4): 4.
References
1. Savel'ev V.S., Gel'fand B.R. (eds) Sepsis: classification, clinic o diagnostical conception and treatment. Practical guidelines. The 3rd edn. Moscow; 2013.
2. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoints tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 5.0, 2015. Available at: http//www.eucast.org (accessed 21 June 2015).
3. Savel'ev V.S., Gel'fand B.R., Yakovlev S.V. (eds) Strategy and tactics of antimicrobials usage in Russian medical institutions. Russian national guidelines. Moscow; 2012.
4. Performance standards for antimicrobial ausceptibility testing: Twenty-third informational supplement. January 2013. Available at: www.clsi.org (accessed 14 May 2015).
5. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 2002. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pa.
6. Podschun R., Ullmann U. Klebsiella spp. as nosocomial pathogens: epidemiology, taxonomy, typing methods, and pathogenicity factors. Clin. Microbiol. Rev. 1998; 11: 589-603.
7. Rodriguez-Bano J., Pascual A. Clinical significance of extended-spectrum p-lactemases. Expert Rev. Antiinfect. Ter. 2008; 6: 671-83.
8. Harris A.D., Perencevich E.N., Johnson J.K. et al. Patient-to-patient transmission is important in extended-spectrum p-lacta-mase-producing Klebsiella pneumoniae acquisition. Clin. Infect. Dis. 2007; 45: 1347-50.
9. Strachunskiy L.S., Belousov Yu.B., Kozlov S.N. (eds) Practical guidelines on antimicrobial chemotherapy. Smolensk: MAKMAKh; 2007.
10. Popov T.V. Nosocomial infections in surgical intensive care unit. Autoref. diss. Moscow; 2005.
11. Ryabkova E.L., Ivanchik N.V., Sukhorukova M.V, Shchebnikov A.G., Reshed'ko G.K. Antimicrobial resistence of nosocomial strains of E. coli in Russian hospitals. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2009; 11 (2): 161-9.
12. Tchuradze B.T. Nosocomial infections in intensive care unit of tertiary hospital: microbiological structure and tactics of antimicrobial therapy. Autoref. diss. Moscow; 2008.
13. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S. et al. The first detection of metallo-beta-lactamase NDM-type in tertiary hospital in Russia. Meditsinskiy akademicheskiy jurnal. 2012; 12 (4): 43-5.
14. Eydel'shteyn M.V., Skleenova E.Yu., Shevchenko O.V. et al. Prevalence and molecular epidemiology of gram-negative bacteria producing metallo-p-lactamases (MBLs) in Russia, Belarus and Kazakhstan. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimio-terapiya. 2012; 14 (2): 132-52.
15. Nordmann P., Naas T., Poirel L. Global spread of carbapenemase producing Enterobacteriaceae. Emerging Infectious Diseases. 2011; 11 (10): 1791-8.
16. Yong D., Toleman M.A., Giske H.S. et al. Haracterisation of a new metallo-p-lactemase gene, blaNDM-1, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53: 5046-54.
17. Sukhorukova M., Savochkina J., Alexandrova I., Timohova, M. Edelstein. First outbreak of karbapenem-resistant OXA-48-produc-ing Klebsiella pneumoniae in Russia 22nd ECCMID 2012. R 2508.
18. Cornaglia G., Giamarellou H., Rossolini G.M., Metallo-p-lacta-mases: a last frontier for p-lactams? Lancet Infect. Dis. 2011; 11 (5): 381-93.
19. Tacconelli E., Cataldo M.A., Dancer S.J. et al. ESCMID guidelines for the management of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant gram-negative bacteria in hospitalized patients. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20 (Suppl 1): 1-55.
20. Peleg A.Y., Hooper D.C. Hospital-acquired infections due to gramnegative bacteria. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1804-13.
21. Andreeva I.V., Stetsyuk O.U., Kozlov R.S. Clinical perspectives of tigecycline. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2010; 12 (2): 127-45.
22. Gel'fand B.R., Protsenko D.N., Belotserkovskiy B.Z. et al. Effectiveness of sodium colistimetat in treatment of late-onset ventilation-associated pneumonia. Infektsii v chirurgii. 2009; 7 (4): 4.
Поступила 23.06.2015
