CC BY
7
EXPERIMENTAL TUMOURS IN THE FORESTOMACH OF MICE IN INTRODUCTION OF VARIOUS DOSES OF 3,4-BENZPYRENE
Z. P. Fedoretiko, N. Ya. Yanysheva
The paper presents data on the development of tumours in the forestomach of mice as the result of introduction of various doses of 3,4-benzpyrene. The finding is that the introduction of this substance in doses of 10 and 1 mg produces tumours in the fore-stomach: epithelioma and papilloma developed in 85.2—76.7 per cent of cases, whereas epithelioma was in 59.3—36.6 per cent of animals. The introduction of 0.1—0.01 nig of the substance caused the development of benign tumours: papilloma of the gastric mucous membrane in 28.8—7.7 per cent of animals. No tumours developed in animals that received 0.001 mg of 3,4-benzpyrene.
УДК 616.24-003.67:668.741-092.9
ЗНАЧЕНИЕ ДИСПЕРСНОСТИ САЖИ В ДЕПОНИРОВАНИИ 3,4-БЕНЭПИРЕНА В ЛЕГОЧНОЙ ТКАНИ КРЫС
Канд. мед. наук JI. Н. Пылев
Институт экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР (Москва)
В настоящее время 3,4-бензпирен (БП) и ряд других углеводородов обнаружены по существу во всех видах сажи и промышленных изделиях, куда ее добавляют в качестве наполнителя, пластификатора и т. д. Количество экстрагируемого БП зависит от вида сажи. Ароматические углеводороды, в том числе и 3,4-БП, найдены в резиновых пробках и резине, идущей на изготовление автомобильных шин (М. А. Каримов и Л. А. Артамонова; Falk и соавторы, и др.).
Таким образом, если учесть, что в атмосферном воздухе, в дымах отопительных систем, в табачном дыме и выхлопных газах автотранспорта 3,4-бензпирен находится в адсорбированном состоянии на саже (Goulden и Tipler; Kotin), то становится понятной важность изучения онкологических аспектов этих вопросов.
Некоторые исследовали (Falk и соавторы; Falk и Steiner) изучали свойства сажи в модельных опытах in vitro или при введении подкожно крысам. Но основным органом, больше всего соприкасающимся с атмосферными загрязнениями, являются легкие. Способность различных видов сажи влиять на выведение канцерогенных углеводородов из легких до сих пор не выявлялась. Учитывая предыдущие опыты по изучению роли адсорбентов в возникновении рака легких (Л. М. Шабад), мы решили попытаться исследовать в этом плане различные виды сажи.
В опыт было взято 120 беспородных крыс-самок весом около 100 г (см. таблицу1). Им вводили внутритрахеально методом интубации 3,4-бензпирен в виде взвеси различного состава. Использовали канальную дисперсную сажу с величиной частиц 128 А и удельной поверхностью 250 м2/г и термическую сажу с размером частиц 3047 А и удельной поверхностью 10,6 м2/г. Все крысы были разделены на 4 серии. Крысам I серии вводили 5 мг БП, 5 мг очищенной канальной сажи и 0,2 мл коллоидного инфузина, II серии — 5 мг БП, 5 мг очищенной термической сажи и 0,2 мл инфузина, III серии — 5 мг БП, 1,25 мг канальной сажи, 3,75 мг термической сажи и 0,2 мл инфузина и IV серии—5 мг БП и 0,2 мг инфузина.
1 В таблице представлены данные о 107 крысах; остальные были использованы для предварительных экспериментов или пали ранее намеченного срока.
2*
19
Сажу предварительно прокали-2!и+1+1+5+!+! I вали в течение часа в токе водорода
00 о со о со со при 900°. При этом выгорали все
О) ЧОЙЮП г г
- - - • - -
о о — ^ —• о о
^ см —'
имевшиеся на ее поверхности орга-~ нические вещества, окислы и другие
S соединения и оставались практиче-
(OINinaNOO
— — о^оооо ски чистые псевдокристаллы угле-
«¡+¡+¡+¡+¡+¡+¡11 | рода. По литературным данным,
g[2g —оо^ дисперсность и удельная поверх-
ность сажи при этом не изменяются. сдоооооо В III серии использовали смесь мел-
^ ко- и крупнодисперснои сажи в про-
порции 1 : 3, поскольку человек в +! +| +1 ° | жизни имеет дело именно с поли-
дисперсными аэрозолями. По лите-ЗЪЪ*00-0"0* ратурным данным, канальная сажа
в такой пропорции подавляет адсорбционные свойства термической оооооо'о" (Falk и Steiner).
°-ÜÜ«tt!ili!i! ' По 3 крысы в каждой серии за-
бивали через 1, 3, 5, 7, 14, 21, 28 000ооо и 35 суток от начала опыта. Легкие
- удаляли вместе с трахеей и взвеши-
— — о S вали. Экстракцию канцерогенного сч"о'о"'о'о 2" вещества проводили в основном по ' ' <с методике, описанной Н. Д. Горело-'Я.со^^-^-о* i вой и П. П. Дикуном, а также Л. М. о-о)^.- | Шабадом, Л. Н. Пылевым и Т. С. _ 5 Колесниченко. Однако сухой остаток после отгонки эфира мы не хро-оооооо ? мотографировали, а сразу готовили So-Н-Н-Н-Н-Н-Н I I 5 растворы для спектрофотометриро-coS5§SS-?3 >. вания на СФ4-А.
Для определения количества фактически вводимого и извлекаемого из легких БП забито 12 крыс, легкие и сердце извлечены единым +I+I+I+I блоком. В легкие 3 крыс через тра-
-даюКдаэт^"". I хею вводили взвесь БП с видами со'о'со'оГ—— о*° сажи соответственно сериям опыта.
f Экстракцию и определение БП осу-* ществляли по обычной методике. (В таблице эти данные представле-оооооооо | ны под рубрикой «сразу».)
В качестве контроля взяты легкие 3 крыс; их обработали по изложенной выше методике. В легких, взятых для контроля, исследовали флюоресцирующие фракции в количестве 0,0017, 0,002 и 0,0015 мг, в среднем 0,0017 мг. Количество 3,4-бензпирена, оставшегося в легких в разные сроки, в абсолютных цифрах и в процентах исходного
представлено в таблице. Статистическую обработку полученных резуль-
СО СМ —■
—' ^Г СМ —' о о —• о о — о о о
СМ СО Ю ^ ЧГ —i да см — т о о о о о о о о
-ю со — со о о - - -о о ООО - -
о о
ю — -Ч" —
о со да да — Tttoo
lO-i'CO — -»rcocoo NCOCOCOO— — О
oooooooo
да
-мютия — п^
nONOOCOMNOlO LO -о ю см о — - -о -о о -о о о - -о о о
X = а X
хгйьймо^оо с
татов проводили по методу Стыо-сЗ"— со ю — см см со дента—Фишера для малых выборок.
Изучая выведение из легких 3,4-БП в чистом инфузине и в смеси с теми или иными видами сажи, мы выявили некоторые различия, зависевшие прежде всего от дисперсности сажи. Мелкодисперсная сажа (I серия) задерживала выведение БП, однако это обнаруживалось в поздние сроки (после 2 недель), причем соответствующие данные становились статистически значимыми только на 5-й неделе. В ранние же сроки наблюдалось более быстрое выведение БП с канальной сажей, но различия были статистически незначимы. По-видимому, отсутствие достоверной разницы объяснялось проявлением в эти сроки адсорбционного действия инфузина, который, будучи коллоидным раствором казеина, как это показано нами ранее, также способствует задержке канцерогенного углеводорода в легочной ткани. Однако инфузин, являясь кровезаменителем, должен довольно быстро исчезать из легких и, следовательно, проявлять максимум своих свойств в ранние сроки. Судя по результатам IV серии опыта, БП в течение 1-й недели действительно выводился медленнее. Так, если за 1-ю неделю его количество уменьшилось в 7 раз, то за 2-ю неделю — в 9,2 раза.
Таким образом, мелкодисперсная сажа задерживала выведение 3,4-БП из легких по сравнениях контролем (БП + инфузин).
Совершенно иная картина наблюдалась при выведении канцерогенного углеводорода в чистом виде с инфузином и в смеси с крупнодисперсной термической сажей. Как в ранние, так и в поздние сроки БП выводился с сажей значительно быстрее; лишь на 14-е сутки его обнаружено несколько больше, правда, различие было статистически незначимо. Выведение канцерогенного углеводорода заканчивалось уже к 4-й неделе, тогда как в IV серии — только к 5-й неделе. Следовательно, крупнодисперсная сажа ускоряла выведение из легких 3,4-БП по сравнению с контролем. Задерживающее действие инфузина во II серии опыта было по существу полностью подавлено свойствами термической сажи.
Использование смеси канальной и термической сажи в пропорции
I :3 также изменяло выведение БП. Результаты, отмеченные нами в III серии, занимали промежуточное положение между результатами, полученными в I и II сериях. Смесь различных видов сажи не способствовала депонированию БП, а, наоборот, даже несколько ускоряла его выведение по сравнению с контролем.
Быстрейшее выведение БП в ранние сроки опыта (до 14 суток) во всех первых 3 сериях, по-видимому, можно объяснить механическим удалением его из легких вместе с инородными частицами сажи. Это подтверждается значительно более быстрым исчезновением канцерогена в 1-е сутки по сравнению с IV серией опыта. Выполняя свою физиологическую функцию, легкие выводят наружу максимум инородных частиц, скорость же выведения может быть различной. Довольно интересные, правда, еще трудно объяснимые, результаты получены нами на 14-е сутки опыта. Количество БП во всех сериях было примерно одинаковым. Можно, однако, предположить, что к этому времени выводится весь 3,4-БП, свободно лежащий в легких на саже или в чистом виде.
Как указывалось выше, нашей задачей было также изучение свойств самого адсорбента. Следует отметить, что выведение БП с канальной и термической сажей имело довольно резкое различие. Грубодисперсная сажа очень быстро выводила канцерогенное вещество из легких. Если через 5 недель в I серии опытов мы находили еще 0,1% вещества, то во
II серии выведение заканчивалось уже к 28-м суткам. В III серии опытов канальная сажа несколько подавляла проявление свойств термической, БП можно еще было найти через 28 суток, однако выведение его все же заканчивалось к 35-м суткам опыта.
Полученные нами данные подтверждают, что возникновение рака легких в значительной степени обусловлено попаданием канцерогенного вещества в организм в смеси с другими соединениями, играющими роль
S 7 /4 бремени
2/ 2S3S JO
адсорбентов. Большое значение в депонировании БП в легочной ткани имеют свойства самого адсорбента. В наших опытах мы выбрали 2 крайних по свойствам вида сажи: канальную с размером частиц 128 А (0,01 мк) и термическую с размером частиц 3047 А (0,3 мк). Из полученных нами результатов следует, что грубодисперсная термическая сажа способствует быстрому исчезновению БП из легочной ткани, а мелкодисперсная канальная замедляет выведение этого вещества и способствует его депонированию^ Следовательно, исходя из наших опытов, очень важно знать состав атмосферной пыли, на которой адсорбирован 3,4-БП.
Скорость выведения БП из ткани легких в различных сериях опыта показана на рисунке, из которго видно, что БП выводился с канальной сажей значительно медленнее, чем во всех остальных сериях опытов. В то же время канальная сажа оказывала влияние на скорость выведения канцерогенного углеводорода в III серии опыта, хотя ее было взято в 3 раза меньше термической. Наибольшая скорость отмечалась в опытах с термической сажей. Вместе с тем на рисунке видно, что канальная сажа задерживала БП в легких, чего не наблюдалось во II и III сериях. В I серии эксперимента БП задерживался в легких до 50 суток, а в контроле он отсутствовал уже к 35-м суткам, термическая сажа выводилась приблизительно к 23-м суткам.
Борьба с загрязнениями атмосферного воздуха, как и борьба с заболеваниями легких, — важнейший путь профилактики рака легких человека. Наши наблюдения лишний раз свидетельствуют об актуальности этих мероприятий и показывают, что очистка атмосферного воздуха от веществ с высокой степенью дисперсности является задачей первостепенной важности.
ЛИТЕРАТУРА
Горелова Н. Д., Дикун П. П. Вопр. онкол., 1958, № 4, с. 398. — К а р и -мое М. А., Артамонова Л. А. Труды Казахск. научно-исслед. ин-та онкологии и радиологии. Алма-Ата, 1965, № 1, с. 67. — Ш а б а д Л. М., Пылев Л. Н., Ко-лесниченко Т. С. Вопр. онкол., 1964, № 6, с. 65. — F а 1 k Н. L., S t е i п е г Р. Е„ Goldfein S., Cáncer Res., 1951, v. 11, р. 247. — F а 1 к Н. L., S t е i п е г Р. Е„ Goldfein S. et al., Ibid., p. 318. — Falk H. L„ Steiner Р. E. Ibid., 1952, v. 12, p. 30. — G o u 1 d e n F„ T i p 1 e r M. M„ Brit. J. Cáncer, 1949, v. 3, p. 157. — Steiner P. E„ Cáncer Res., 1954, v. 14, p. 103.
Поступила 30/IV 1966 r.
THE SIGNIFICANCE OF SOOT D1SPERSITY IN THE DEPOSITION OF 3,4-BENZPYRENE IN THE RAT LUNG TISSUE L. N. Pylev
The cancerogenic substances present in the environment are found as adsorbates in soot and dust particles. The author studied the elimination of 3,4-benzpyrene from the lung tissue of 120 rats when introduced in combination with various types of soot.
Скорость выведения 3,4-бензпирена из легких крыс в зависимости от состава вводимой взвеси.
1 — I ссрия; 2—II серия; 3—III серия; 4 —IV серия.
The quantity of 3,4-benzpyrene extracted from the lungs of killed rats was determined with the aid of spectrophotometer C<J>-4A. Chimney soot was found to retain benzpyrene in the lung tissue while thermal one promoted its quick elimination.
УДК 613.6:615.778.25-012
ВОПРОСЫ ГИГИЕНЫ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВАХ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Канд. мед. наук С. С. Вишневская Московский научно-исследовательский институт гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана
Наиболее крупнотоннажными производствами химико-фармацевтической промышленности являются предприятия сульфаниламидных препаратов; на их долю приходится 11 —12% валового выпуска лекарственных средств. Однако вопросы гигиены труда в этой отрасли хи-мико-фармацевтической промышленности не освещались в литературе.
С 1961 г. мы провели комплексные исследования в производстве сульфаниламидных препаратов: белого стрептоцида, сульфадимезина, сульфацила, сульгина, норсульфазола и уросульфана (химико-фармацевтические заводы «Акрихин», им. Н. А. Семашко, Ирбитский и Ан-жеро-Судженский).
Технологический процесс синтеза различных сульфаниламидных препаратов на обследованных заводах различается, однако заключительная стадия, включающая процессы сушки, размола, просева и фасовки готовых продуктов, одинакова. Обычный метод производства сульфаниламидных препаратов предполагает получение хлорангидри-да ацилсульфаниловой кислоты, получение амина, конденсацию хлор-ангидрида ацилированной сульфаниловой кислоты с амином, омыление защитной ацильной группы, выделение и очистку технического продукта. Изготовление разных сульфаниламидов имеет много общего. Так, уре-тиланбензолсульфохлорид (получаемый хлорсульфированием фенил-уретилана) идет на производство стрептоцида, норсульфазола, атазола, сульфантрола. Амидированный уретиланбензолсульфохлорид (уретилан-бензолсульфамид) является полупродуктом для сульфацила и уросульфана.
Стрептоцид как полупродукт применяют при синтезе сульгина. В производстве стрептоцида, сульфацила и норсульфазола используют такие виды сырья, как фенилуретилан, аммиачная вода, хлорсульфоно-вая, уксусная, серная и соляная кислоты, ацетальдегид, дихлорэтан, пиридин. При синтезе сульфадимезина и сульгина сырьем служат ацетон, толуол, соляная, серная и уксусная кислоты, хлор, натрий металлический, этилацетат.
Наиболее неблагоприятными технологическими процессами в производстве белого стрептоцида и сульфацила следует считать отбор технологических проб открытым путем, контроль за кислотно-щелочной реакцией среды через открытый люк аппарата с помощью лакмусовой бумажки, слив катализатора, содержащего уксусный ангидрид, в открытые емкости. Наряду с этим токсические вещества проникают в зону дыхания рабочих в результате негерметичности оборудования, а также при испарении с открытых поверхностей нутч-фильтров. Основными вредными веществами, попадающими в воздух рабочих помещений, являются пары соляной и уксусной кислот, а также аммиак.
