CC BY
11
<£ А.Ф. НхретдннМ. ILI.H MyLrtH. А.Й. Сум ииы. К.&. МавшикЩ B.L Н.И. £у._г Jn6«Ui, И. А. Меньшими, f!T. ijurae, ¿02 5
(Wfc.04 К6.7 | Ml: 1Я j2fflB/2lWE Н№ 2023 1 72 7S
ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ НАДПОЧЕЧНИКОВ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
А.Ф. НасретдиновШ.И. Мусин\ А.В. Султанбаев', К.В. МеньшиковВ.Е. Аскаров', Н.И. Султанбаева', ИЛ МеньшиковР.Т.Аюпов'
'ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 3ФГБОУ ВО ^Башкирский государственный медицинский университет* МЗ РФ, г. Уфа
MALIGNANT РНEOCHR0M0CYT0MA. CLINICAL CASE OF HEREDITARY PATHOLOGY
A.F. NasretdinoY1, Sh.t. Musin1, A.V. Suitanbaev1, K.V. Menshikov1-2, V.E. Askarov1, N.I. Sultanbayevd, I.A. Menshrkova2, R.T. Ayupov1
'Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa 3Bashkir Stale Medical University Ufa
Насретдинов Айнур Фа ну то с ич — врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ
450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1 r e-mail: rkodrb^yandexru, OftCID ID: 0000-0001-S340-7962
Nasretdinov Ay пит F. — oncologist of the Department of antitumor drug therapy N"2
of the Republican Clinical Oncology Dispensary
73/1 Olfltyabrya Ave, Ufa, 450054, Russian Federation, e-mail: rkodrbiiyandeK.nl, OftClD ID: 0000-0001-8340-7962
Реферат. Феохромоцитома — редкая, но вместе с тем потенциально агрессивная опухоль, требующая интенсивного хирургического и симптоматического лечения, В случае если она не будет диагностирована на ранней стадии, дальнейшее развитие событий драматически фатально для пациента. В данном тексте представлен обзор случая VHL-ассоциированого заболевания, манифестировавшего развитием феохромоцигомы. В статье представлена родословная пациента, указывающая на наследственный характер патологии. Случай показывает, что тщательный сбор наследственного анамнеза, а также знание клинических особенностей течения наследственных синдромов позволит заподозрить наличие последнего и провести медико-генетическое консультирование пациента.
Ключевые слова: феохромоцитома, ранняя диагностика, наследственный синдром.
Abstract. Pheochromocytoma is а гаге but potentially aggressive tumor that requires intensive surgical, chemotherapeutic and symptomatic treatment. If it is not diagnosed at an early stage, further developments are dramatically fatal for the patient. This text provides an overview of a case of VHL, an associated disease that manifested by the development of pheochromocytoma. The artide presents the pedigree of the patient, indicating the hereditary nature of the pathology. The case shows that a thorough collection of a hereditary history, as well as knowledge of the clinical features of hereditary syndromes, will make it possible to suspect the presence of the latter and conduct medical genetic counseling of the patient. Keywords: pheochromocytoma, eariy diagnosis, hereditary syndrome.
Vol 14, no. 1.2023
феохромоцитома (ФХЦ) — нейроэндокрин-ная опухоль мозгового слоя надпочечника, которая продуцирует избыточное количество катехоламинов. ФХЦ могут быть спорадическими или иметь наследственный характер — значительное количество феохромоци-том несут терминальные мутации, поэтому всем пациентам с выявленной феохромоци-томой рекомендовано пройти генетическое тестирование [1]. Часто ФХЦ несут специфические симптомы, вызванные повышенным выделением катехол аминов или масс-эффек-том, в связи с чем диагноз также может подтверждаться повышенными метанефрина-ми плазмы или мочи. К сожалению, диагноз феохромоцитомы ставится не всегда сразу. Пациентам длительное время безуспешно проводят лечение от гипертонической болезни. Для диагностики, а также определения местоположения опухоли и оценки степени инвазии или наличия отдаленных метастазов помогают рентгенологические исследования. С момента постановки диагноза больному необходимо проводить терапию, направленную на восстановление функции сердечно-сосудистой системы с помощью а-блокагоров и/или других лекарств для контроля гипертонии и аритмии, что является частью предоперационной подготовки. После проведения предоперационной подготовки проводят хирургическое лечение [1].
Заболеваемость ФХЦ составляет от 2 до 8 на миллион человек в год [2,3]. Феохромоцитюма выявляется у 0,1% до 1% пациентов с гипертонией [4, 5] и присутствует примерно у 5% пациентов со случайно обнаруженными опухолями надпочечников [6]. Пиковая частота наблюдается в третьем-пятом десятилетиях жизни; на момент постановки диагноза средний возраст пациентов составляет 24,9 года в наследственных случаях и 43,9 года в спорадических случаях [7]. Частота встречаемости феохромоцитомы среди мужчин и женщин не отличается [8]. По данным аутопсии ФХЦ (феохромоцитюма)/ПГ (параганглиома) выявляется у 0,05-0,1% пациентов. При этом
примерно у 5% пациентов с инцидентало-мой надпочечника, обнаруженной во время анатомического вскрьпия, диагностировали феохромоцитому. У детей с гипертензией распространенность ФХЦ/ПГ выше и составляет около 1,7%. По меньшей мере, у трети пациентов с ФХЦ/ПГ предиктором заболевания является наличие терминальной мутации. У пациентов с наследственным синдромом, ассоциированным с ФХЦ/ПГ, фенотипическая пенетрантность опухоли составляет 50%, которая отличается мультифокальным ростом и более ранним возрастом манифестации, чем у пациентов со спорадической феохромоци-томой [9].
К сожалению, не существует точной системы оценки злокачественности феохрома-цитом — была предложена система оценки aPASS» (шкала оценки феохромоцитомы надпочечников), основной которой является оценка кап суля рн ой и сосудистой инвазии, митотического потенциала и некроза, однако крупные ретроспективные исследования не выявили значимой корреляции между оценкой PASS и будущим злокачественным потенциалом [10]. Еще одной системой оценки является система классификации для феохромоцитомы надпочечников и параганглиомы «tGAPP», включающей гистопатологическую оценку и клинические данные, но разработанную для оценки как ФХЦ, так и ПГ [11 ].
феохромоцитомы могут свидетельствовать о наличии синдрома множественной эндокринной неоплазии, которому сопутствуют или же могут появиться впоследствии опухоль околощитовидных желез или медуллярная карцинома щитовидной железы.
Наследственные синдромы
MEN2 (множественные эндокринные неоплазии) характеризуется лежащими в основе мутациями в RET протоонкогене, регулирующим клеточную пролиферацию и апоптоз. MEN2 подразделяется на: MEN2А, MEN2B и семейным медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ). При MEN2А
с 95% вероятностью может развиться МРЩЖ, с 50% — ФХЦ, 15-30% — шанс развития ги-перпаратироидизма. При МЕМ2В — 100% шанс развития МРЩЖ, 50% шанс развития ФХЦ, но также типично характеризуется мар-фаноподобным строением тела и ганглио-невромой слизистой. При этом пацеинты с МРЩЖ не имеют риска развития ФХЦ [10].
Нейроэктодермальные синдромы:
1. Феохромоцитома + нейрофиброматоз типа (МР-1) (болезнь Реклингхаузена — периферические ней рофиб ромы);
2. Феохромоцитома + мозжечково-рети-нальный гемангиобластоматоз типа 2 (синдром Гиппеля — Линдау). Заболевание с ауто-сомно-доминантным типом наследования. Причиной изменений является мутация \/Н1_-гена в хромосоме-3. фенотипическими проявлениями заболевания могут быть: ан-гиобластомы, ретинальные ангиомы, геман-гиобластомы и нейробластомы мозжечка и спинного мозга, рак почек, кисты и опухоли поджелудочной железы, почек, придатка яичка, эндолимфатические кисты. При этом синдроме феохромоцитомы выявляются лишь у 10-20% пациентов, часто бывают мультицентричными [12].
Нет четких данных о выживаемости пациентов с локализованным заболеванием. Хотя у пациентов с локализованным заболеванием следует ожидать общую выживаемость, приближающуюся к выживаемости людей, не имеющих возрастных заболеваний, от 6,5 до 16,5% этих пациентов разовьется рецидив, обычно через 5-15 лет после первоначальной операции [13,14].
Особый интерес представляют наследственные формы феохромоцитомы. Разработка мер профилактики подобных заболеваний за счет скрининга в семьях с отягощенной наследственностью — является перспективным направлением в медицине, существует множество работ подтверждающих эффективность данного подхода при мутациях в гене ТР56 (синдром Ли-Фраумени),
АТМ, ВЙСА, генными нарушениями при синдроме Линча, наследственными формами рака предстательной железы и т.д. [15-19].
В клиническом случае нами представлен пациент с наследственной УН1-ассоциированной феохромоцитомой.
Клинический случай
Пациентка X. 1985 г.р. болеет с 1995 года. С осени 1995 года находится под наблюдением по поводу образования левой почки. В ноябре 1997 года выявлена опухоль в левом надпочечнике. После планового обследования в феврале 1998 года выполнено оперативное лечение с удалением левого надпочечника, по данным гистологического исследования установлена феохромоцитома. До 2005 года пациентка находилась под динамическим наблюдением, но на очередном контрольном обследовании выявлена прогрессия заболевания. По данным компьютерной томографии определена опухоль правого надпочечника. Пациентке предложено оперативное лечение, от которого она отказалась в связи с возможным ухудшением качества жизни. В последующем консилиумом рассмотрены альтернативные варианты лечения. После чего было принято решение о проведении на опухоль правого надпочечника курса дистанционной лучевой терапии суммарной дозой 50 Гр, Через 3 месяца проведена оценка динамики, поданным компьютерной томографии прогресси-рования заболевания не выявлено, достигнута стабилизация опухолевого процесса. Пациентка продолжила наблюдение у онколога по месту жительства. В марте 2015 года по данным компьютерной томографии выявлена прогрессия, в виде увеличение размеров опухоли правого надпочечника. 25 марта 2015 года выполнена адреналэктю-мия справа и резекция верхнего полюса правой почки. Гистологически заключение исследованного материала — феохромоцитома.
В сентябре 2021 года при очередном обследовании, по данным компьютерной томо-
графии выявлены очаги забрюшинной области слева, средней доли правого легкого, в проекции головки поджелудочной железы, в проекции удаленного левого надпочечника.
Ы. 14, по. 1.2023
По результатам обследований выставлена прогрессия заболевания. В августе 2022 года по данным КТ отмечается стабилизация заболевания (рис. 1).
Рис. 1. А, Б — динамика опухолевого очага в головке поджелудочной железы (февраль — август); В, Г — динамика опухолевых очагов в хвосте поджелудочной железы параортальном лимфоузле (февраль — август)
Fig. 1. А, В — dynamics of tumor foci in the head of the pancreas (February — August); C, D — dynamics of tumor foci in the tail of the pancreas paraortic lymph node (February — August)
Семейный анамнез
При опросе пациента было выяснено, что случаи заболевания в семье уже были — в 15 лет диагноз феохромоцитомы был выставлен родной сестре, на тот момент заболевание признано доброкачественным. Племяннику со стороны заболевшей сестры диагноз феохромоцитомы выставлен в 3 года. Дочери пациентки в 11 лет выставлен диагноз доброкачественной феохромоцитомы справа. В национальном медицинском исследовательском центре
эндокринологии дочери проведен анализ гена УН и который выявил патогенный гетерозиготный вариант с.355Т>С:рЛ 191. (га 1553619948; СМ056725) в 3 хромо-
соме, что патогномонично для болезни фон Гиппеля — Линдау или УШ-синдром [20]. При проведении генетического анализа у пациентки в гене УШ. выявлен патогенный гетерозиготный вариант с.355Т>С:р.Р11в 3 хромосоме. К сожалению, данные о родителях и других родственниках не сохранились.
Body 1С (.t val Ыс. iolb' ц l-ilCS AID«. JHJ
. ^ AfMiinJ'.J'
После получения данных о наследственном характере болезни, родственники пациентки прошли обследование, при котором заболевания были обнаружены на ранних стадиях и радикально удалены. Сестра пациентки перенесла двустороннюю адреналэк-томию и, как и сама пациентка, получает заместительную терапию синтетическими минералокортикостероидами (Кортинефф) и глюкокортикостероидами (Преднизолон). Генеалогическое древо пациента с указанием родственников, заболевание которых обусловлено наличием мутации в гене \Ж1_, представлено на рисунке 2.
Обсуждение
Манифестация болезни пациентки и ее родственников произошла в целом раньше, чем средние показатели, описываемые в литературе — 18-20 лет и, к сожалению, несмотря на низкую частоту озлокачествле-ния (1-5%), случай пациентки имел имен-
но злокачественную природу [21]. Интерес представляет подход лучевой терапии на пораженный правый надпочечник — чаще дистанционная лучевая терапия используется для симптоматического контроля, существует лишь ограниченное число исследований, изучавших стереотаксические режимы облучения первичного очага, кроме того, большую популярность обретают радиону-клидные методы — по коэффициенту накопления меченных метаболитов можно предсказать эффективность терапии (в настоящее время — йобенгуан131) [22, 23]. Сложно сказать, почему опухоль не была удалена сразу — возможно в то время имелись трудности в контроле за надпочечниковой недостаточностью. Самой важной частью истории болезни пациента стала генетическая диагностика — выявление генетической патологии у дочери позволило провести оптимальную профилактику осложнений опухолевых проявлений \Ж1_-синдрома.
Мать (данные неизвестны)
SM5
Сестра пациентки
м
о
Мугн сестры пациентки
Сын сестры пациентки
Отец (данные неизвестны)
Муж
пациентки
¥
Дочь пациентки
Пациентка
$
- болеющие родственники.
Рис. 2. Генеалогическое древо пациента Fig. 2. The patient's family tree
Vol 14, no. 1.2023
Заключение
Изучение наследственных синдромов способствует улучшению профилактики онкологических заболеваний. Как мы смогли убедиться, члены семьи пациентки являются носителями патогенной мутации в гене VHL, передающейся по аутасомно-доминатному типу и нуждаются в раннем скрининге патаг-номоничных для данной мутации болезней. Знание клинических особенностей течения наследственных болезней поможет оценить риски развития опухолевой патологии, а также разработать индивидуальный план обследования с целью ранней диагностики возможной онкопатюлогии.
Литература
1. Farrugia F.-A4 Charalampopoulos A. Pheochromocytoma // Endocrine Regulations. — 2019. — Vol. S3,
— R 191-212, dot: 10.2478/enr-2019-0020
2. Beard C.M., Sheps S.G., Kurland L,T,, et a I. Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979 // Mayo Clinic proceedings.— 1933. — 53 (12).— P. 302-804.
3. Stenstrom G,, Svardsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-19S1. An analysis of the National Cancer Registry Data // Acta medica Scandinavica. — 1986. — 220 (3].—P.225-232.
4. Sinclair A.M., Isles C.GV Brown lv et al. Secondary hypertension in a blood pressure clinic // Archives of internal medicine — 1987.— 147 (7]. — R 1289-1293,
5. Omura M, Saito J,, Yamaguchi K., et al. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan // Hypertension research,— 2004. — 27 (3). — P. 193-202.
https://d oi.o rg/10,12 91 /hy pres,27,193
6. Young W.F. Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from Rochester, Minnesota // Endocrinology and metabolism clinics of North America, — 2000, — 29 (1), — R 159-135. hittpsy/d oi.o rg/10,1016/s08S9-8529{05) 70122-5
7. Neumann НД, Bausch В., McWhinney S.R., et al. Frei b urg-Wa rsa w-Col um bus Pheochromocytoma Study Group, Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma // The New England journal of medicine, — 2002. — 346 (19). — R 1459-1466. https://d oi.o rg/10,1056/N EJ Moa020152
3. Amar L., Bertherat Jv Baudin E., et al. Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma // Journal of clinical oncology, — 2005. — 23 (34). — P. 3312-8313.
https://doi.org/10,12OO/JCO .2005.03.1484
9. Юкина М.Ю., Трошина ЕЛ., Бельцевич fl,Fv и др. Феохромо цитома/па para н гл иома: кл и ни ко-генети-ческие аспекты // Проблемы эндокринологии. —
2013.—3. —С, 19-26.
10. Martucci V,Lv Pacak К. Pheochromocytoma and paraganglioma: diagnosis, genetics, management, and treatment // Current problems in cancer. —
2014. — 38 (IX — P. 7-41. https://doi.org/10.1016/j. currproblca nee r.2014,01.001
11. Wachtel H,, Hutchens T,, Baraban E., et al. Predicting Metastatic Potential in Pheochromocytoma and Paraganglioma: A Comparison of PASS and GAPP Scoring Systems // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2020. — 105 (12). — P.e4661-e4670.
https^/d oi.o rg/10,1210/cli nem/dg аабОЗ 1Z Шепелкееич АПЧ Соседкова А. В., Дыдышко Ы.В., и др. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа: молекулярно-генетические и клинические аспекты // Лечебное дело, — 2018. — №4 {62), — С, 49-57.
13. Plouin P.F,, Chatellier G., Folbl lv et al. Tumor recurrence and hypertension persistence after successful pheochromocytoma operation // Hypertension. — 1997. — 29 (5). — P. 1133-1139.
httpsy/doi.o rg/10,1161 /01 .hy p,29,5,113 3
14. van Heerden J A, Roland CF.,Came JA,et aL Long-term evaluation following resection of apparently benign pheochromocytoma(s)/paraganglioma{s) // World journal of surgery. — 1990. — 14 (3), — R 325-329. httpsy/doi.o rg/10,1007/BF 0165B516
15. Gogglns M,, Overbeek К A, Brand R,, et al. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) consortium. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium // Gut — 2020. —69(1}.—P. 7-17,
https^/d oi.o rg/10,1136/g utjn 1-2019-31935 2
16. Kratz CP, Achat! M,l4 Brug feres L4 et a I. Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome // Clinical Cancer Research. — 2017. — Vol. 23, №11.— P. e38-e45. https://d0i.0rg/l 0,1153/1078-0432CCR-17-0408
17. Ha m pel Hv Frankel W.L., Martin Ev et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nor polyposis colorectal cancer) // The Mew England journal of medicine. — 2005. — 352 (18), — P. 1351-1860. https://doi,org/10.1056/NEJMoa043146
18. Sultanbaev A,V.r Men'shikov K,V,, ft/lusin Sh,L, et al. Territorial manifestation features of multiple primary malignant neoplasms in carriers of germline mutations in the BRCA 1 gene in Republic of Bashkortostan H J, Clin. Oncol. — 2022, — Vol, 40, suppl. 16, — abstr, e22523.
https://w w w,d oi.o rg/10,1200/JCO .2004,05.055
19. Sultanbaev A.V,, Nasretdinov A.FV Menshikov K.Vv et a I. Territorial features of the occurrence of mutations in repair genes in patients with prostate cancer in the Republic of Bashkortostan // European Urology Open Science. — 2022, — Vol, 40, Suppl. 1. — P. S8, https://doi,org/10.1016/S2666-1683(22)00634-6
20. Chou A, Toon C,r Pickett Jv & Gill A J. von Hippel — Lindau syndrome // Frontiers of hormone research.—
2013. — 41, — Pi 30-49. https://doi,org/l 0.1159/000345668,
21. Chittiboina P, & Lonser R.R. Von Hippel — Lindau disease // Handbook of clinical neurology, — 201S. — 132. — P. 139-156. https://doi,org/l 0.1016/6978-0-444-62702-5.00010-X.
22. Garcia-Carbonero R,, Mat Lite Teresa F.r Mercader-Cidoncha E, etal.Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis, genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas // Clinical Si translational oncology. — 2021. — 23 (10), — R 1995-2019.
https://doi,org/l 0.1007/sl 2094-021 -02622-9
23. Gigliotti MJ. et al. A 10-year experience of linear accelerator-based stereotactic radiosurgery/ radiotherapy (SRS/SRT) for paraganglioma: A single institution experience and review of the literature // Journal of radiosurgery and SBRT. — 2018. — Vol, S, №3 — P. 183-190.
