CC BY
22doi: 10.17116/terarkh20158710115-119
© Коллектив авторов, 2015
Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 2*
М.Ю. ЮКИНА, Е.А. ТРОШИНА, Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Hereditary pheochromocytoma-associated syndromes. Part 2
M.Yu. YUKINA, E.A. TROSHINA, D.G. BELTSEVICH Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia Аннотация
Феохромоцитома (ФХЦ)/параганглиома — опухоль параганглий, секретирующая катехоламины. Ранее считалось, что наследственные варианты ФХЦ встречаются в 10% случаев. Новейшие научные исследования ярко продемонстрировали, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется значительно у большего числа больных. Наиболее изученные мутации генов NF, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB. В последние годы открыты новые мутации EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2A. В данном обзоре подробно описаны наиболее распространенные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой и рассмотриены особенности новых мутаций.
Ключевые слова: феохромоцитома, параганглиома, генетика, скрининг, опухоль, наследственная, катехоламины.
Pheochromocytoma (PCC)/paraganglioma is a catecholamine-secreting tumor of the paraganglion. The hereditary variants of PCC have been previously considered to occur in 10% of cases. The latest researches have clearly demonstrated that the hereditary cause of chromaffin tumors is revealed in a much larger number of patients. There have been the most investigated NF, RET, VHL, SDHD, SDHC, and SDHB gene mutations. New EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX, and HIF2A gene mutations have been recently discovered. This review describes the most common PCC-associated syndromes in detail and considers the specific features of new mutations.
Key words: pheochromocytoma, paraganglioma, genetics, screening, hereditary tumor, heritable catecholamines.
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
МРЩЖ — медуллярный рак щитовидной железы
МЭН-2 — множественная эндокринная неоплазия 2-го типа
ПГПТ — первичный гиперпаратиреоз
ПЖ — поджелудочная железа
СМРЩЖ — семейная форма медуллярного рака щитовидной железы
ФХЦ — феохромоцитома
ЦНС — центральная нервная система
ЩЖ — щитовидная железа
NF1 — нейрофиброматоз 1-го типа
Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2).
Это синдром с аутосомно-доминантным типом наследования с предполагаемой распространенностью 1 на 30 000 населения. Заболевание вызвано терминальной мутацией протоонкогена RET в результате перестройки во время трансфекции, которая влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию. Более чем в половине случаев причиной синдрома служит вновь возникшая мутация в отцовском аллеле. Ранее этот синдром распознавался главным образом через семейную хронологию. В настоящее время с разработкой генетического тестирования, МЭН-2 все чаще диагностируются в педиатрической практике, предоставляя возможность изменить клиническую картину заболевания [1].
МЭН-2 состоит из типа А (МЭН-2А, синдром Сиппла), семейной формы медуллярного рака щитовидной железы
(СМРЩЖ) и типа В (МЭН-2В, синдром Горлина; табл. 1). Синдромы различаются распространенностью, возрастом манифестации заболевания, генетическими аспектами, ассоциацией с другой патологией, агрессивностью опухолевого процесса и прогнозом [2].
В структуре МЭН-2 60—80% приходится на тип А, 5—10% на тип В и 10—35% составляет СМРЩЖ, который клинически проявляется только МРЩЖ.
МЭН-2 имеет высокую пенетрантность (более 90%) относительно МРЩЖ — продуцирующей кальцитонин опухоли из С-клеток (парафолликулярных) щитовидной железы (ЩЖ).
* Часть 1 см. в журнале «Терапевтический архив», 2015;9:102-105.
Сведения об авторах:
Трошина Екатерина Анатольевна — зав. отд-нием терапии Бельцевич Дмитрий Германович — г.н.с., отд-ние хирургии
Контактная информация:
Юкина Марина Юрьевна — с.н.с., отд-ние терапии; 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, 11; e-mail: endo-yukina@yandex.ru
Таблица 1. Варианты поражений при мутации протоонкогена RET
Синдром_Характеристика
СМРЩЖ МРЩЖ
МЭН-2А МРЩЖ
ФХЦ
ПГПТ
МЭН-2А + кожный лихеноидный амилоидоз Составляющие МЭН-2А и кожный лихеноидный амилоидоз
МЭН-2А или СМРЩЖ + болезнь Гиршпрунга Составляющие МЭН-2А или МРЩЖ и болезнь Гиршпрунга
МЭН-2В МРЩЖ
ФХЦ
Ганглионейроматоз слизистых оболочек ЖКТ
Марфаноподобный фенотип
Примечание. ПГПТ — первичный гиперпаратиреоз; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Уровень кальцитонина почти всегда повышен при МРЩЖ. Медуллярный рак составляет 2—8% от всех видов раков ЩЖ и клинически проявляется в возрасте от 5 до 25 лет, а при МЭН-2В на первом году жизни. Основная тяжесть клинических проявлений при МЭН-2 зависит от МРЩЖ. Агрессивность последнего уменьшается в следующем порядке: МЭН-2В >МЭН-2А >СМРЩЖ. Наследственный МРЩЖ отличается двусторонним и мультифокальным поражением. МРЩЖ — самая частая причина смерти больных. МРЩЖ достаточно быстро и рано мета-стазирует, однако имеет тенденцию к медленному опухолевому росту. МРЩЖ резистентен к радио- и химиотерапии. Хирургическая профилактическая тиреоидэктомия занимает центральную роль в ведении этих пациентов. Генетический анализ дает возможность определить фенотип-генотипическую корреляцию и четко определить время профилактической тиреоидэктомии. Десятилетняя выживаемость пациентов после профилактической тотальной тиреоидэктомии приближаются к 100%. У пациентов без распространения опухоли за пределы ЩЖ выживаемость составляет 95 и 40% для пациентов с отдаленными метастазами. Фактически наследственный МРЩЖ — это практически единственное заболевание, при котором профилактическое удаление органа рекомендуется перед развитием злокачественного процесса на основании исключительно результатов генетического исследования. В послеоперационном периоде регулярно оценивают уровень кальцитонина и карциноэмбрионального антигена, проводят обследования с визуализирующими методами. При послеоперационной прогрессии опухоли и неоперабельных вариантах в последние годы применяют молекулярно-направленную (ингибиторы тирозинкиназы) и радиационно-направленную (с радионуклидами 90У и 177Ьи) терапию. До хирургического вмешательства по поводу МРЩЖ должно быть исключено наличие фе-охромоцитомы (ФХЦ) [3].
У пациентов с МЭН-2 скрининговое обследование для выявления ФХЦ (исследование метилированных катехоламинов) должно проводиться с 8—20 лет (в зависимости от мутации). При МЭН-2 риск развития унилатеральной или билатеральной ФХЦ составляет более 50%. Почти у всех пациентов с МЭН-2 ФХЦ локализована в надпочечниках, имеет метанефриновый тип секреции и казуистически редко является злокачественной. При правильном и своевременном лечении ФХЦ практически не является причиной смерти у этих больных. Хирургическое (лапароскопическое) лечение проводят только после предоперационной подготовки а-адреноблокаторами [4, 5].
При МЭН-2 у 15—30% носителей развивается ПГПТ. Обследование, начиная с 8—20 лет в зависимости от варианта мутации, включает определение общего и ионизированного кальция, па-ратиреоидного гормона в крови. Большинство наблюдений протекают бессимптомно, в некоторых случаях могут выявляться гиперкальциемия, гиперкальциурия, конкременты моче- и жел-чевыводящих систем. Показания к хирургическому лечению и диагностические критерии не отличаются от спорадических форм ПГПТ, а тактика хирургического лечения основывается на множественность поражения и высокую вероятность рецидива [2, 6].
Некоторые редкие варианты МЭН-2 ассоциируются с кожным лихеноидным амилоидозом и болезнью Гиршпрунга. Кожный амилоидоз может указывать на наличие мутации в 634-м ко-доне. Клинически протекает как красный плоский лишай с зудом. Лечение симптоматическое. Болезнь Гиршпрунга определяют как врожденное отсутствие тонкокишечной иннервации, приводящее к непроходимости кишечника в раннем детстве. Болезнь Гиршпрунга при МЭН-2 имеет низкую пенетрантность, мутации выявляют в 10-м экзоне.
При МЭН-2В встречаются такие фенотипические проявления, как крупные губы и язык с наличием множественных невром, марфаноподобная внешность с деформациями скелета и суставов («полая» стопа и воронкообразная грудная клетка), ган-глионевромы слизистой оболочки ЖКТ (ганглионейроматоз), пигментные пятна на лице [7].
Болезнь фон Гиппеля— Линдау (синдром УШ, болезнь УШ). УИЬ-синдром выявляется приблизительно у 1 из 36 тыс. человек и вызван мутацией в 3-й хромосоме (3р25/26), которая кодирует ген подавления роста опухоли УИЬ. Терминальные мутации УИЬ наследуются по аутосомно-доминантному типу. Синдром УИЬ характеризуется развитием гемангиобластомы сетчатки глаза (ангиома сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, ФХЦ, кист и нейроэндокрин-ных опухолей поджелудочной железы (ПЖ), папиллярной циста-деномы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухоли эндолимфатического мешочка (табл. 2—4) [8, 9].
Клиническая классификация делит заболевание на две группы, основанная на корреляциях фенотипа и генотипа: тип 1 включает главным образом большие делеции или мутации и выражается полным фенотипическим проявлением за исключением ФХЦ. Тип 2 вследствие миссенс-мутаций включает и ФХЦ и полный фенотип. Тип 2 подразделен на низкий (тип 2А — с раком почки) и высокий (тип 2В — без рака почки) риск развития ФХЦ. Тип 2С представлен только ФХЦ [10] (см. табл. 5).
Таблица 2. Частота выявления различных поражений у пациентов с синдромом VHL
Опухоли при синдроме УИЬ Частота
выявления, %
Кисты ПЖ 75
Гемангиобластомы ЦНС 44—72
Ангиомы сетчатки 45—60
Карцинома почки 40—70
Поликистоз почек 45
ФХЦ 7—26
Папиллярная цистаденома придатка яичка 26
у мужчин и широкой связки у женщин
Нейроэндокринные опухоли ПЖ 17
Эндолимфатические опухоли 10
Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомои
Таблица 3. Возраст манифестации опухолей
Признак
Возраст, годы
среднии
диапазон
Гемангиобластома сетчатки Гемангиобластома головного мозга Карцинома почки
ФХЦ_
25 30 37 30
I—67
II—78 16—67 5—54
Таблица 4. Рекомендации по скрининговому обследованию пациентов с синдромом VHL
Возраст, годы Рекомендация
0—2 Ежегодный физический осмотр (офтальмологическое обследование)
2—5 Исследование катехоламинов каждые 1—2 года
11 МРТ головного мозга и позвоночника 2 раза в год;
Ежегодное УЗИ брюшной полости. Если выявлены кисты почки — КТ каждые 6 мес
20 Ежегодное УЗИ брюшной полости заменить ежегодной КТ
60 Если проявления синдрома VHL не выявлены, МРТ головного мозга и позвоночника каждые 3—5 лет, а КТ
брюшной полости каждые 2 года
Примечание. МРТ — магнитно-резонансная томография; УЗИ — ультразвуковое исследование; КТ — компьютерная томография.
Таблица 5. Клиническая классификация синдрома VHL
Клиническое проявление
ГБ С ГБ ЦНС КП ФХЦ ОПЖ
VHL тип 1 + + + — ±
VHL тип 2а + + — + +
VHL тип 2в + + + + +
VHL тип 2с — — — + ?
Примечание. ГБ С — гемангиобластома сетчатки; ГБ ЦНС — гемангиобластома ЦНС; КП — карцинома почки; ОПЖ — опухоль поджелудочной железы.
Гемангиобластомы в зависимости от размера и местоположения опухоли клинически проявляются головной болью, тошнотой, головокружением, парестезией, атаксией, нистагмом, расстройством речи и координации движений. Гемангиобласто-мы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто бывают мультифокальными.
Ангиома сетчатки глаза проявляется нарушением зрения от незначительного снижения остроты зрения до полной его потери. В качестве лечения применяют лазеро- или криотерапию [11].
У пациентов с болезнью УНЬ могут встречаться как кисты почек, так и рак почек. Обычно эти опухоли растут медленно, менее чем 0,5 см в год. Риск метастазирования коррелирует с размером опухоли [12].
ФХЦ при болезни УНЬ чаще надпочечниковой локализации имеет исключительно норметанефриновый фенотип. Вненадпо-чечниковая ФХЦ встречается в 30% случаев. Приблизительно в 50% случаев опухоли являются двусторонними. Злокачественные ФХЦ встречаются редко [13].
Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними и приводить к бесплодию. Хирургическое лечение чаще не требуется [14].
У 17% пациентов с болезнью УНЬ выявляются нейроэндо-кринные опухоли ПЖ, 8% из них злокачественные. Кисты и ци-стаденомы ПЖ в большинстве случаев бессимптомные и доброкачественные [15].
Опухоль эндолимфатического мешочка располагается в лабиринте внутреннего уха под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости. Эти опухоли практически не метастазируют. Могут проявляться потерей слуха, звоном в ушах, головокружением, парезом лицевого нерва. Лечение хирургическое [16].
Нейрофиброматоз 1-го типа (№1). МП, или болезнь фон Ре-клингхаузена, передается по аутосомно-доминантному типу. Встречается у 1 на 3 тыс. детей. Генетический дефект локализуется в 17-й хромосоме (17д11.2). Ген NF1 кодирует синтез белка нейрофибромина. При повреждении гена нейрофибромин становится дефектными и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации. Диагноз устанавливается на основании выявления 2 из нижеперечисленных признаков и более, которые могут встречаться в любом сочетании: 6 пятен и более на коже цвета кофе с молоком (диаметром более 0,5 см у ребенка или 1,5 см у взрослого); 2 кожных или подкожных нейрофибро-мы и более или 1 плексиформная; гиперпигментации подмышечной или паховой области; глиома зрительного нерва; 2 гамарто-мы радужки и более; костные дисплазии; наличие родственника I степени родства с МП.
При МП вследствие нарушения регуляции клеточного роста могут манифестировать различные патологические состояния: шванномы, астроцитомы, менингиомы, спинальные, периферические, висцеральные и кожные нейрофибромы, макроцефалия, кифосколиоз, односторонний дефект крыши орбиты, сиринго-миелия, злокачественные опухоли (периферических нервов, ган-глиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома), ФХЦ (до 5,5%), стеноз почечной артерии, легочные кисты и интерстици-альная пневмония, неправильное формирование ЖКТ, гипертрофия клитора [17].
Показаниями к операции при интраневральных и кожных нейрофибромах служат боли, двигательные нарушения, большие размеры и быстрый рост. Злокачественные формы встречаются с частотой около 5%, поэтому при подозрении на малигнизацию производится биопсия. При спинальных нейрофибромах, глиомах зрительных нервов и других доброкачественных внутриче-
репных опухолях показаниями к операции являются компрессионный синдром. Односторонний дефект крыши орбиты оперируют по косметическим показаниям. При шванномах и манифестной сирингомиелии показано хирургическое лечение.
Семейные параганглиомы. Терминальные мутации в генах SDHB, SDHD и SDHC ассоциируются с семейной ФХЦ/параган-глиомой. Мутация SDHB наиболее распространена у пациентов с ФХЦ. При мутациях SDHB ФХЦ преимущественно имеет вне-надпочечниковую локализацию и наиболее часто является злокачественной. Отдаленные метастазы распространяются гематологическим путем в большинстве случаев в кости печень и легкие. При определении метастазирования выживаемость в течение 5 лет составляет 50%. Злокачественные ФХЦ устойчивы к химио- и лучевой терапии. Лечение высокими дозами [131I]MIBG приводит к объективному улучшению у 30% пациентов. Аналоги сомато-статина, меченные радиоактивными метками [111In]pentetreotide/ [111In]DOTA-octreotide, [90Y]DOTA-octreotide, [177Lu]DOTA-octre-otide и [90Y]DOTA-lanreotide, также, используются с одинаковой эффективностью. В 40% случаев был достигнут ответ при лечении новыми противоопухолевыми препаратами молекулярно-направленного действия — темозоломидом и талидомидом. Доказано, что ингибитор белка HSP-90 уменьшает клеточную пролиферацию при злокачественной ФХЦ [18].
Злокачественные параганглиомы нехарактерны для мутаций SDHD и SDHC. Параганглиомы головы и шеи преобладают при мутации в гене SDHD, однако они чаще, чем при мутациях SDHB, являются мультифокальными. Мутации SDHD — результат им-принтинга материнского гена, поэтому, носители, унаследовавшие мутацию от матери, не заболевают, а риску подвергается их потомство. SDHC-параганглиомы редки и встречаются как в области головы и шеи, так и в брюшной полости [19].
Новые мутации. Исследование семейных синдромов ассоциированных с ФХЦ — краеугольный камень в понимании механизмов, вовлеченных в развитие этих опухолей. За прошедшие несколько лет важные успехи сделаны в понимании патофизиологии ФХЦ. Новаторскими исследованиями выявлено несколько новых генетических кандидатов, которые предрасполагают к развитию ФХЦ: SDHA, трансмембранный белок 127 (TMEM127), Мус-ассоциированный фактор X (МАХ), p-вариант кинезинпо-добного белка 1B(KIF1B|3), содержащий домен белок пролилги-дроксилазы 2 (PHD2) и индуцированный гипоксией фактор 2а (HIF-2a).
В настоящее время подтверждена роль гипоксии в развитии опухоли, включая ФХЦ. Гипоксия приводит к активации фактора HIF (hypoxia-inducible transcription factor), что способствует транскрипции связанных с гипоксией генов, которые вовлечены
в туморогенез. Открытие белка HIFa существенно улучшило понимание молекулярного механизма в формировании ФХЦ. Белок с его регулирующими элементами играет ключевую роль в патогенезе ФХЦ с различным генетическим причинами. Недавно определен новый синдром (синдром Пацака—Чжуана), связанный с соматической мутацией гена HIF2a. Синдром включает мультифокальную ФХЦ, соматостатиному и полицитемию [20].
Недавно идентифицирована мутация в гене MAX (MYC associated factor X). Отсутствие белка MAX в опухоли и потеря ге-терозиготности вследствие односторонней дисомии явились доказательством участия данного белка в развитии заболевания. Мутация наследуется от отца и в большинстве случаев ассоциируется со злокачественной ФХЦ.
SDHAF2, известный также как SDH5 является одним из генов линии SDHA. Белок SDH5 запускает реакцию флавинации, что существенно отражается на функции SDHA, снижая ее на 95%. Ген SDH — супрессор опухоли. Когда этот ген функционирует нормально, он «включает» в работу белки, чтобы построить ткани, когда организму это нужно и «выключает», когда работа сделана. При мутации в этом гене белки продолжают строить ткани, формируя опухоль. Мутация ассоциируется с параганглио-мой головы и шеи. У пациентов с отрицательным результатом исследования гена SDHD рекомендовано исследовать ген SDHAF2.
В 2010 г. в семье с аутосомно-доминантным наследованием ФХЦ методом позиционного клонирования локуса на хромосоме 2q11 идентифицирован ген TMEM127. Анализ тканей человека показал выраженную экспрессию белка этого гена в головном мозге, сердце, скелетной мускулатуре, почках, кишечнике, ПЖ и тимусе.
Содержащий домен белок пролилгидроксилазы 2 (PHD2) является ферментом, закодированным геном EGLN1. Белок совместно с HIF-1|3 отвечает за регулирование экспрессии генов, вовлеченных в клеточную реакцию при гипоксии, ангиогенезе и пролиферации.
Недавно активация HIF как результат соматической мутационной инактивации изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1-го и 2-го типов обнаружена в мультифокальной глиобластоме. Предполагается, что инактивирование IDH1 и IDH2 может также играть роль в онкогенезе параганглиомы и ФХЦ, особенно в не-SDH- и не-VHL-ассоциированных опухолях [21].
Таким образом, в настоящее время получено много новой информации о генетической причине феохромоцитомы. Однако требуются годы исследований, прежде чем на основании точных статистических данных мы получим полное описание по каждой мутации [22].
ЛИТЕРАТУРА
1. Raue F, Frank-Raue K. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. Update. Horm Res. 2007;68:101-104.
2. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658-5671.
3. Sakorafas GH, Friess H, Peros G. The genetic basis of hereditary medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon, with a particular emphasis on the role of prophylactic thyroidectomy. Endocrine-Related Cancer. 2008;15(4):871-884.
4. Machens A, Brauckhoff M, Holzhausen HJ, Thanh PN, Lehnert H, Dralle H. Codon-specific development of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3999-4003.
5. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Феохромоци-тома/параганглиома: клинико-генетические аспекты. Проблемы эндокринологии. 2013;3:19-26.
6. Kloos RT. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612.
7. Yin M, King SK, Hutson JM, Chow CW. Multiple endocrine neoplasia type 2B diagnosed on suction rectal biopsy in infancy: a report of 2 cases. PediatrDevPathol. 2006;9:56-60.
8. Lonser RR, Glenn GM, Walther M. von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2003;361:2059 -2067.
9. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Lyon; 2004.
10. Shuin T, Yamasaki I, Tamura K. Germline and somatic mutations in the von Hippel-Lindau disease gene and its significance in the development of kidney cancer . Japan J Clin Oncol. 2006;36(6): 337-343.
11. Jimenez C. Should patients with apparently sporadic pheochro-mocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2851-2858.
12. Lehman DS, Landman J. Cryoablation and radiofrequency for kidney tumor. Curr Urol Rep. 2008;9(2):128-134.
13. Koch C.A., Mauro D., Walther M.M. Pheochromocytomas in VHL disease: distinct histopathologic phenotype compared to pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2. Endocrine Pathol. 2002;13(1):17-27.
14. Mehta GU, Shively SB, Duong H, Tran MG. Progression of epididymal maldevelopment into hamartoma-like neoplasia in VHL disease. Neoplasia. 2008;10(10):1146-1153.
15. Blansfield JA, Choyke L, Morita SY, Choyke PL. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery. 2007;142(6):814-818.
16. Lonser RR, Baggenstos M, Kim HJ. The vestibular aqueduct: site of origin of endolymphatic sac tumors. J Neurosurg. 2008;108(4):751-756.
17. Machens A, Brauckhoff M, Gimm O. Risk-oriented approach to hereditary adrenal pheochromocytoma. Ann N Y Acad Sci. 2006;1073;417-428.
18. Gimenez-Roqueplo AP, Lehnert H, Mannelli M. Phaeochromo-cytoma new genes and screening strategies. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65:699-705.
19. Mannelli M, Ercolino T, Giache V. Genetic screening for pheochromocytoma: Should SDHC gene analysis be included? J Med Genet. 2007;44:586-587.
20. Jochmanova I, Lazurova I. A new twist in neuroendocrine tumor research: Pacak-Zhuang syndrome, HIF-2a as the major player in its pathogenesis and future therapeutic options. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2014;158.
21. Gaal J, Burnichon N, Korpershoek E, Roncelin I, Bertherat J, Plouin PF, de Krijger RR, Gimenez-Roqueplo AP, Dinjens WN. Isocitrate dehydrogenase mutations are rare in pheochromocyto-mas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3): 1274-1278.
22. Lefebvre M, Foulkes WD. Pheochromocytoma and paraganglioma syndromes: genetics and management update. Cancer Genet. 2014;21:1.
Поступила 27.12.2014
