CC BY
39
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 10, №3. 2019
© В.А. Белобородов, С.Б. Пинский, В.В. Дворниченко, Ю.К. Батороев, 2019
УДК 616-056.7-06:616.45-006
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ОПУХОЛЯМИ НАДПОЧЕЧНИКОВ
В.А. Белобородов1, С.Б. Пинский1, В.В. Дворниченко2, Ю.К. Батороев2
1ФГВОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Иркутск
2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГВОУ ДПО
РМАНПО Минздрава России, г. Иркутск
HEREDITARY DISEASE ASSOCIATED OF ADRENAL TUMOURS
V.A. Beloborodov1, S.B. Pinskiy1, V.V. Dvornichenko2, Yu.K. Batoroev2
'Irkutsk State Medical University, Irkutsk
2|rkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Irkutsk
Белобородов Владимир Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии и анестезиологии ФГВОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ 664046, г. Иркутск, ул. Байкальская, д. 118, тел. (3952) 70-37-29
Beloborodov V.A. — D. Sc. (Medicine), Professor, Head of General Surgery and Anesthesiology Department of Irkutsk State Medical University
118 Baikalskaya Str., Irkutsk, Russian Federation, 664046, tel. (3952) 70-37-29
Реферат. Опухоли надпочечников могут возникать спорадически или быть проявлением наследственных заболеваний. В настоящее время установлена генетическая природа ряда наследственных заболеваний (синдромов), ассоциированных с опухолями коры и мозгового слоя надпочечников. Опухоли коры надпочечников могут быть ассоциированы с синдромами множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) и Карни-комплексом, опухоли мозгового слоя надпочечников — с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа (МЭН-2), фон Гиппель-Линдау, семейной параганглиомой/ феохромоцитомой, нейрофиброматозом 1 типа и Пакак-Джуан. С особенностями их патогенеза связаны различия в клинических проявлениях. Новые генетические открытия (мутации генов SDH, TMEM 127, MAX) изменили понимание проблемы феохромоцитомы (ФХ) и параганглиомы (ПГ). У более 30% пациентов с ФХ и ПГ причиной заболевания является генетическая мутация, которая в 50% случаев передается по наследству. Генетическая диагностика с определением конкретной мутации в гене является важнейшей составляющей ведения пациентов с ФХ. Удаление в первую очередь ФХ позволяет избежать тяжелых гемодинамических осложнений при наличии других эндокринопатий. Положительный результат генетического тестирования является залогом эффективного лечения и прогнозирования. У пациента с явной спорадической ФХ или ПГ необходимо определить возможность скрытой наследственной предрасположенности. Весьма перспективным считаются возможности предимплантационной и пренатальной генетической диагностики при выявленных семейных синдромах. Отсутствие такой возможности в нашей стране объясняется не только недостаточным знакомством врачей с особенностями их клинических проявлений, но и отсутствием возможности проведение современных исследований. Ключевые слова: синдромы МЭН-1, МЭН-2, надпочечники, феохромоцитома, параганглиома.
Abstract. Adrenal tumors can occur sporadically or be a manifestation of hereditary diseases. Currently, the genetic nature of a number of hereditary diseases (syndromes) associated with tumors of the cortex and the adrenal medulla is established. Tumors of the adrenal cortex may be associated with syndromes of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) and Karni-complex, tumors of the adrenal medulla with multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2), von Hippel-Lindau, familial paragan-glioma/ pheochromocytoma, neurofibromatosis type 1 and Pakak-Juan. Differences in clinical manifesta-tions are associated with the features of their pathogenesis. New genetic discoveries (gene mutations SDH, TMEM 127, MAX) have changed the understanding of the problem of pheochromocytoma (PC) and paraganglioma (PG). In more than 30% of patients with PC and PG, the cause of the disease is a ge-netic mutation, which in 50% of cases is inherited. Genetic diagnosis with the definition of a specific mutation in a gene is the most important component of managing patients with PC. The removal of FH in the first place allows to
avoid severe hemodynamic complications in the presence of other endocrinopathies. A positive result of genetic testing is the key to effective treatment and prognosis. In a patient with a clear sporadic PC or PG, it is necessary to determine the possibility of a hidden hereditary predisposition. The possibilities of pre-implantation and prenatal genetic diagnosis with identified familial syndromes are considered very promising. The lack of such an opportunity in our country is explained not only by the insufficient acquaintance of doctors with the peculiarities of their clinical manifestations, but also by the inability to conduct modern research. Key words: syndrome MEN-1, MEN-2, adrenal, pheochromocytoma, paraganglioma.
Успехи в выявлении генетической мутации, лежащей в основе развития опухолей, позволили коренным образом изменить стратегию диагностики и раннему выявлению наследуемых синдромов, совершенствовать возможности прогнозирования заболевания на доклинической стадии и осуществить своевременное лечение, в том числе эндокринных неоплазий и сопутствующих синдромальных проявлений.
Опухоли надпочечников могут возникать спорадически или быть проявлением наследственных заболеваний. В настоящее время установлена генетическая природа ряда наследственных заболеваний (синдромов), ассоциированных с опухолями коры и мозгового слоя надпочечников. Опухоли коры надпочечников могут быть ассоциированы с синдромами множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) и Карни-комплексом, опухоли мозгового слоя надпочечников — с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа (МЭН-2), фон Гиппель-Лин-дау, семейной параганглиомой/феохромоцито-мой, нейрофиброматозом 1 типа и Пакак-Джуан. С особенностями их патогенеза связаны различия в клинических проявлениях заболеваний.
Синдром МЭН-1 (синдром Вермера) — генетически детерминированная патология с ауто-сомно-доминантным типом наследования, с высокой степенью пенетрантности и варьирующей экспрессивностью, в связи с чем не все признаки проявляются в равной степени. Причиной развития синдрома являются мутации в гене-супрес-соре опухолевого ростаMEN-1 (менин), расположенного на 11-й хромогаме (1^ 13). Синдром наиболее часто проявляется синхронным или метахронным развитием гиперплазии или аденомы околощитовидных желез (90-100%), опухолей поджелудочной железы (70-80%) и аденоги-пофиза (50-70%) и значительно реже — опухолей коры надпочечников (20-40%) и щитовидной железы (15-20%) [1, 2]. Распространенность МЭН-1
составляет 1-10 случаев на 100 000 населения в год [2, 3].
Поражения коры надпочечников при МЭН-1 включают гиперпластические изменения (диффузную или узловую гиперплазию), а также опухоли [4, 5]. Опухоли коры надпочечников обычно нефункционирующие, билатеральные, в среднем диаметром до 3 см, около 15-20% из них становятся злокачественными. В редких случаях наблюдается гиперальдостеронизм или синдром Кушинга [6, 7]. Опухоли протекают бессимптомно и обычно диагностируются на 5 лет позже, чем МЭН-1 [4]. В ряде случаев опухоли являются случайной находкой при визуализации компьютерной томографией [7]. В одном из исследований, выполненных во Франции, проведен сравнительный анализ опухолей надпочечников у 715 пациентов с МЭН-1 и спорадическими опухолями этой локализации. Опухоли надпочечников связанные с МЭН-1 чаще, чем спорадические, проявлялись симптомами гиперальдостеро-низма и были больших размеров (13,8% против 1 ,3%), но корреляции генотипа и фенотипа не были выявлены [6].
КАРНИкомплекс (Carneycomplex) — редкое наследственное заболевание саутосомно-доминантным типом наследования с высокой пенетрантностью гена. Генетическая природа синдрома обусловлена различными мутациями в гене PRKAR1Aна 17-й хромосоме [8, 9]. Заболевание характеризуется множественными новообразованиями кожи, сердца, костей, молочной и половых желез, в том числе симультанным поражением гипофиза, коры надпочечников, щитовидной железы. В 2009 г. были выделены 2 сходных синдрома: триада Карни (Carneytriad) — сочетание вненадпочечниковых параганглиом, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и хондромы легких при высокой частоте гормонально-активных и неактивных аденом надпочечников и синдром Карни-Стратакиса
(Carney-Stratakis syndrome) — сочетание пара-ганглиом с саркомой желудка без хондромы легких [10].
Карни-комплекс встречается редко. К 2017 г. в зарубежной литературе опубликовано около 750 случаев этого заболевания [8]. В 2012 г. в России впервые описаны 3 случая Карни-ком-плекса у пациентов моложе 16 лет. У одного из
3 пациентов была обнаружена аденома коры надпочечника размером 2,5 см, что, по мнению авторов, является первым описанием доброкачественного образования в надпочечнике более 2 см [11]. В 2015 г. появилось сообщение о четвертом наблюдении Карникомплекса, ассоциированного с эндогенным гиперкортицизмом у 18-летнего пациента [12].
У 60% пациентов выявляется первичная пигментная узловая гиперплазия коры надпочечников, представленная поверхностными черными или коричневыми узелками размерами от 1 до
4 мм, состоящие из увеличенных клеток коры надпочечников с эозинофильной зернистостью, содержащий липохромный пигмент. Микроузелковая гиперплазия сочетается с атрофией коры надпочечников и потерей нормальной зональности между узелками [13, 14].
Характерной особенностью первичной пигментной нодулярной надпочечниковой дис-плазии является парадоксальное повышение уровня кортизола при проведении модифицированной дексаметазоновой пробы. Нередко отмечается циркадный ритм секреции кортизола. В 30% случаев развивается выраженный в различной степени АКТГ-независимый гиперкорти-цизм вплоть до типичной клинической картины синдрома Кушинга с чередованием обострения и спонтанной ремиссии («циклический Кушинг») [14]. Синдром Кушинга является наиболее распространенным эндокринным проявлением заболевания с характерными клиническими особенностями. У большинства больных единственным радикальным методом лечения является двусторонняя адреналэктомия [13, 14].
Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2) — аутосомно-доминантный наследственный синдром, в рамках которого выделяют 2 основных варианта: МЭН-2А и МЭН-2Б. Генетической основой и маркером МЭН-2 является мутация протоонкогена RET на 10-й хромо-
соме. RET-мутация выявляется у 98% пациентов с МЭН-2А и у 95% — с МЭН-2Б.
Феохромоцитома (ФХ) является важнейшей составляющей синдрома МЭН-2. ФХ выявляется у 0,2-0,6% пациентов с постоянной формой артериальной гипертензии, в детском возрасте чаще — у 0,5-2%. До 50% ФХ прижизненно не обнаруживается [15, 16]. Ранее считалось, что частота встречаемости генетически-детермини-рованных ФХ составляет не более 10%. В последние годы установлено, что генетическая предрасположенность при ФХ составляет до 40%, а у детей — до 70% [17, 18].
Надпочечниковая опухоль при МЭН-2 развивается из его медуллярного слоя, ген не экспрес-сируется в корковом слое. В 10-15% случаев ФХ является единственным проявлением синдрома МЭН-2. Характерной особенностью ФХ, связанной с МЭН-2, является последовательность прогрессирования гиперплазии к неоплазии, приводящая к двусторонним и мультифокаль-ным ФХ [45]. Термин «узловатая гиперплазия» применять не рекомендуется. На молекулярном уровне такие поражения не представляют собой гиперплазию при МЭН-2 и поэтому предложен другой термин «микрофеохромоцитома» [19].
^ндром МЭН-2А (синдром Сиппла) является наиболее распространенным вариантом (составляет более 75% всех случаев МЭН-2) и характеризуется сочетанием медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) и ФХ, в ряде случаев — с гиперплазией или аденомой околощитовидных желез.
ФХ при синдроме МЭН-2А выявляется у 5060% больных, примерно в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин (при спорадических формах в 5 раз чаще), развиваются, как правило, в возрасте 20-40 лет (медиана возраста выявления составляет 25 лет, при спорадической — 47 лет), средний размер опухоли составляет 3 см [17]. Отмечается высокая частота (до 80%) двустороннего поражения надпочечников (синхронное и/или метахронное), что часто диагностируется на поздней стадии развития синдрома. У 50% пациентов с односторонней ФХ в течение последующих 8-10 лет (чаще после односторонней адреналэктомии) выявляется ФХ в противоположном надпочечнике [20, 21]. В 60-65% случаев отмечается мультицентриче-
ское поражение даже в пределах одного надпочечника.
При синдроме Сиппла ФХ секретирует преимущественно адреналин (при спорадических формах — норадреналин), что объясняет высокую частоту пароксизмальной формы гипертонии. Жалобы больных, анамнестические и физикальные данные при МЭН-2А, как правило, ничем не отличаются от таковых при спорадических формах. ФХ при этом синдроме часто протекает бессимптомно, а симптомы, обусловленные ФХ, крайне редко являются первыми клиническими проявлениями заболевания. Основные клинические проявления обусловлены избыточной продукцией катехолиминов и их действием на органы и системы, среди которых ведущее место занимают артериальная гипер-тензия (в большинстве случаев с «кризовым» повышением АД), головная боль, потливость, учащенное сердцебиение, тремор и др.
ФХ при МЭН-2, в отличие от спорадических и ненадпочечниковых, редко бывают злокачественными. Следует отметить, что и до настоящего времени нет четких критериев и достоверных морфологических признаков злокачественности ФХ. Абсолютным доказательством злокачественности ФХ является метастазирование в анатомические области, в которых отсутствуют параганглии — лимфатические узлы, кости, легкие, печень [5, 22].
Синдром МЭН-2Б (синдром Горлина) является наиболее редкой (составляет 5-10%) и агрессивной формой МЭН-2. В 50% случаев его причиной является вновь возникшая (denovo) мутация протоонкогена RET по отцовской линии [23, 24]. По клиническим проявлениям сходен с синдромом Сиппла. Характеризуется сочетанием МРЩЖ, ФХ и фенотипическими проявлениями (множественный нейроматоз слизистых, «мар-фаноидная» структура тела, нарушение функции кишечника). В отличие от МЭН-2А при МЭН-2Б, наряду со специфическим фенотипом, отмечается более ранняя клиническая манифестация заболевания (часто до 5-летнего возраста), агрессивное течение МРЩЖ, отсутствие опухолевых и гиперпластических изменений в околощитовидных железах, более высокая смертность.
ФХ выявляется у 50-60% больных. Для синдрома Горлина характерно двустороннее
мультифокальное поражение надпочечников с преимущественным адреналовым (метанеф-риновым) типом секреции. Средний возраст выявления ФХ составляет 23-28 лет. Симптомы, обусловленные ФХ, крайне редко являются первыми клиническими проявлениями заболевания. Клинические признаки ФХ неспецифичны, в большинстве случаев протекает с кризовым повышением артериального давления, но встречаются варианты без артериальной гипертен-зии [25].
Своевременная диагностика ФХ в большинстве случаев представляет значительные трудности, которые обусловлены широкой вариабельностью клинической симптоматики, многообразием патофизиологических изменений в организме вследствие наличия ассоциированных гормонально-активных (и не функционирующих) опухолей других локализаций, которые отягощают общее состояние больных и нередко раньше манифестируют и диагностируются, чем ФХ.
В последние годы разработаны современные подходы к диагностике и лечению ФХ, которые отражены в клинических рекомендациях Европейского общества эндокринологов (2014) и Российской ассоциации эндокринологов (2015) [5, 16].
Диагностика ФХ основана на результатах лабораторных исследований и топической диагностике опухоли. «Золотым стандартом» лабораторной диагностики является определение производных катехоламинов (метанефрина и норметанефрина) и концентрации хромограни-на А в крови). Локализацию опухоли определяют топическими и функциональными методами исследования. Визуализирующие исследования (УЗИ, МРТ, МСКТ) позволяют выявить надпочеч-никовые ФХ и их метастазы. Предложен алгоритм функциональной визуализации ФХ с рекомендацией выбора радиофармпрепарата в зависимости от локализации опухоли, наличия метастазов и данных генетического исследования [16].
Единственным надежным методом диагностики наследственного характера ФХ является генетическое тестирование. Предложен алгоритм генетического тестирования, основанный на локализации опухоли и особенностях клинических проявлений [22]. Показанием для скрининга ге-
нетической причины ФХ являются отягощенный семейный анамнез, клинические признаки, ассоциируемые с наследственными синдромами, возраст больного менее 35 лет, мультифокаль-ные, двусторонние и вненадпочечниковые поражения, злокачественная опухоль.
Хирургическое лечение является методом выбора при любых ФХ. При выявлении у пациента ФХ в сочетании с МРЩЖ первым этапом хирургического лечения должна быть адреналэктомия. При односторонней ФХ производят адреналэк-томию с опухолью на стороне поражения, при двусторонней — синхронную двустороннюю тотальную адреналэктомию. После хирургического лечения ФХ рекомендуется пожизненно ежегодно определять уровень метанефринов в плазме или моче для раннего выявления возможного рецидива заболевания или метастазирования.
Синдром фон Гиппель-Линдау — генетически обусловленное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу, возникает при мутации многофункционального гена-супрессо-ра опухолевого роста УИЬ. Мутации выявляются у 95% пациентов, мутации Ьепоуо встречаются у 20% пациентов [26, 27]. Заболевание характеризуется образованием множественных доброкачественных и злокачественных опухолей и кист в различных органах: в центральной нервной системе (гемангиобластомы), в сетчатке глаза (ангиомы), надпочечниках (ФХ), кист и опухолей в почках и поджелудочной железе.
По клиническому течению выделяют 2 типа болезни Гиппеля-Линдау: тип 1 — характеризуется полным фенотипом заболевания, но без развития ФХ и тип 2 — с развитием ФХ. Тип 2 подразделяется на 3 подтипа: 2А — с низким риском развития рака почки; 2В — с высоким риском развития рака почки; 2С — развиваются только феохромоцитомы [28]. В отечественной литературе приводится редкое наблюдение болезни Гиппеля-Линдау типа 2С в двух поколениях одной семьи. При этом у всех больных артериальная гипертензия носила пароксизмальный характер [29].
Заболеваемость составляет 1 на 36000 - 39000 новорожденных [30]. ФХ выявляются у 20-30% пациентов, из них в 30% вненадпочечниковой локализации и может быть первым проявлением заболевания. Средний возраст манифеста-
ции ФХ — 30 лет [31]. Надпочечниковые ФХ чаще двусторонние, в 95% доброкачественные, имеют норадренергический фенотип с преобладающей продукцией норадреналина и норметанефрина [30, 32, 33]. У ФХ при этом синдроме (в отличие от МЭН-2) отсутствует гиперплазия мозгового слоя надпочечников. У 70-85% больных отмечается бессимптомное течение ФХ, что связано с низким уровнем катехоламинов или небольшим размером опухоли [34]. Генетический скрининг на наличие мутации в гене VHL необходим пациентам с впервые выявленной ФХ в возрасте до 18 лет [35]. Лечение ФХ оперативное.
Синдром семейной параганглиомы/феох-ромоцитомы (ПГ/ФХ) обусловлен наследственными мутациями гена, кодирующего SDH (сук-цинат дегидрогеназа) подтипами SDHB, SDHC, SDHD. Вместе они составляют большинство наследственных форм этих опухолей и почти 10% спорадических, которые не являются семейными или синдромальными [36]. При всех SDH-мутациях могут встречаться ФХ, параганглиома и другие опухоли [5]. Мутации в семействе генов SDH были идентифицированы как наиболее распространенная причина наследственной ФХ и ПГ, превосходящая мутации RET и VHL [37].
В последние годы идентифицированы вне-синдромные мутации генов, ассоциированных с ПГ/ФХ. Среди них следует отметить мутации гена TMEM 127 и гена МАХ. Мутации гена TMEM 127 описаны при обследовании пациентов с ПГ и ФХ, у которых не выявлены мутации в RET, VHL и SDH-генах. ФХ, обусловленные мутацией ТМЕМ 127, преимущественно синтезируют адреналин, ассоциированные с мутацией МАХ имеют смешанный тип секреции [16, 37].
В 90% случаев ФХ локализуется в мозговом слое надпочечников. В 10% причиной повышенной секреции катехоламинов могут быть опухоли ненадпочечниковой локализации — симпатические параганглиомы (хромаффинная ткань). Около 30% симпатических параганглиом являются наследственными. Симпатические па-раганглиомы у детей почти всегда являются наследственными, даже при отсутствии семейного анамнеза [38].
Мутации SDHB и SDHD-генов приводят к развитию ПГ/ФХ в мозговом слое надпочечников и в симпатических ганглиях. Мутации в гене SDHC
обуславливают развитие в основном парасимпатических параганглиом.
При мутации гена SDHB ФХ выявляются у 50% больных. Чаще всего (60-70%) диагностируется солитарная вненадпочечниковая локализация опухоли. При мутации гена SDHD ФХ развивается у 25% больных (у 50% из них вненадпочечниковая локализация). Метастазируют около 30% ПГ и ФХ с мутациями SDHB, менее 5% — с мутациями SDHD, еще реже — с мутациями SDHC [39, 40].
Клинические проявления синдромов ПГ/ФХ мало чем отличаются от спорадических опухолей. Трудности в своевременной диагностике возникают при вненадпочечниковых локализациях и множественных опухолях, которые при наследственных формах ПГ/ФХ встречаются значительно чаще, чем при спорадических. Единственным надежным методом диагностики наследственного характера синдрома ПГ/ФХ является генетическое тестирование. При изолированном повышении концентрации норме-танефрина и нормальном содержании метанеф-рина, следует исследовать мутации генов VHL, SDHB и SDHD. При смешанном типе секреции необходимо исследование всего спектра мутаций, в том числе генов TMEM 127 и MAX [41]. Методом выбора при любых ПГ/ФХ является хирургическое лечение.
НЕЙРОФИБРОМАТОЗ 1 типа (болезнь Ре-клингаузена, NF-1) обусловлен мутацией гена NF-1, аномалии которого обнаруживаются у более 90% пациентов. Заболеваемость составляет 1 случай на 2500-3000 новорожденных [34, 42]. Для заболевания характерны множественные нейрофибромы (ЦНС, офтальмологические, дерматологические), сосудистые и эндокринные нарушения (ФХ, МРЩЖ, гиперпаратиреоз).
ФХ возникают у 5% пациентов, обычно в течение четвертого или пятого десятилетия жизни [43]. Они обычно расположены в надпочечниках (одно- или двусторонние), вненадпочечниковые локализации встречаются редко. ФХ имеют классические симптомы, связанные с избыточной продукцией адреналина и метанефрина. Метастазы развиваются менее чем в 5% случаев. Гистологически не отличаются от спорадических ФХ. Их сходство связано с тем, что 20% спорадических ФХ содержат соматические мутации гена NF-1 [44].
Синдром Пакак-Джуан (Pacak-Zhuang) —
новый синдром, обусловленный мутацией в гене HIF2A, который кодирует индуцируемый гипоксией фактор 2а. Этот синдром, проявляющийся только у женщин, характеризуется полицитемией при рождении или в раннем детском возрасте, множественными ПГ/ФХ с характерным нора-дренергическим биохимическим фенотипом и дуоденальными соматостатиномами в двенадцатиперстной кишке без типичного синдрома сома-тостатиномы.
Основным клиническим проявлением является полицитемия (вторичный эритроцитоз, обусловленный высоким уровнем эритропоетина). Клинические проявления ПГ/ФХ не отличаются от спорадических опухолей. Преимущественно выявляются симпатические ПГ с повышенной секрецией адреналина и норадреналина [45, 46, 47].
В заключении следует подчеркнуть, что новые генетические открытия в первом десятилетии ХХ! столетия (выявленные мутации семейства генов SDH, TMEM 127, MAX), существенно изменили наше понимание проблемы ФХ и ПГ. В настоящее время известно, что у более 30% пациентов с ФХ и ПГ причиной заболевания является генетическая мутация, которая в 50% случаев может передаваться по наследству. Расширенный генетический ландшафт ставит новые задачи перед клиницистами и патологами. Генетическая диагностика с определением конкретной мутации в гене является важнейшей составляющей ведения пациентов с ФХ. Удаление в первую очередь ФХ позволяет избежать тяжелых гемодинамиче-ских осложнений во время хирургических вмешательств при наличии других опухолевидных образований.
Положительный результат генетического тестирования является залогом эффективного лечения и прогнозирования фенотипического проявления выявленной мутации. У пациента с явной спорадической ФХ или ПГ необходимо определить возможность скрытой наследственной предрасположенности. Необходимость генетического исследования оценивается для каждого пациента с учетом наличия/отсутствия признаков наследственных заболеваний, ассоциирующихся с этой опухолью. Важное значение в выявлении случаев наследственного заболева-
ния придается целевому генетическому тестированию, возможности которого пока ограничены из-за размеров генной панели тестирования. Весьма перспективным считаются возможности предимплантационной и пренатальной генетической диагностики при выявленных семейных синдромах с началом заболевания в молодом возрасте [48].
Отсутствие возможности раннего распознавания наследственных заболеваний в нашей стране объясняется не только недостаточным знакомством врачей различных специальностей с особенностями их клинических проявлений, но и отсутствием возможности для подавляющего большинства регионов проведение современных молекулярно-генетических, электронно-микроскопических, иммуногистохимических и др. исследований.
Литература
1. Thakker R., Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) and type 4 (MEN 4) // Mol Cell Endocrinol. — 2014. — Vol. 386. — P. 2-15.
2. Waldmann J., Fendrich V., Hable N. et al. Screening of patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): a critical analysis of its volue // World J. Surg. — 2009. — Vol. 33. — P. 1208-1218.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 401-407.
4. Langer P., Cupisti K., Bartsch D. et al. Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1 // World J. Surg. — 2002. — Vol. 26. — P. 891-896.
5. Lenders J., Eisenhofer G., Manneli M. et al. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2014. — Vol. 99. — P. 1915-1942.
6. Gatta-Cherifi B., Chabre O., Murat A. et al. Adrenal involvement in MEN 1. Analysis of 715 cases from the Grouped'etude des Tumeurs Endocrines database // Eur. J. Endocrinol. — 2012. — Vol. 166. — P. 269-279.
7. Griniatsos J., Dimitriou N., Zilos A. et al. Bilateral adrenocortical carcinoma in a patient with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) and a novel mutation in the MEN1 gene // World J. Surg. Oncol. — 2011. — Vol. 9. — P. 6.
8. Kirschner S., Lloyd R., Stratakis C. Carney complex // In. Lloyd R. et al. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. — IARC, Lyon, 2017. — P. 269-271.
9. Stratakis C., Papageorgiou T., Premkumar A. et al. Ovarian lesions in Carney complex: clinical genetics
and possible predisposition to malignancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — P. 359-366.
10. Stratakis C., Carney J. The triad paraganglioma, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), find the duad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications // Inter. Med. — 2009. — Vol. 1. — P. 43-52.
11. Орлова Е.М., Карева М.А., Захарова Е.Ю. Три случая Карни-комплекса у детей, клинические и молеку-лярно-генетические особенности Карни-комплек-са у детей (первое описание в России) // Проблемы эндокринологии. — №5. — С. 50-56.
12. Привалов Ю.А., Куликов Л.К., Таевская А.К. и др. Карни-комплекс, ассоциированный с эндогенным гиперкортицизмом // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Самара, 2015. — С. 488-493.
13. Carney J., Libe R., Bertherat J. et al. Primary pigmented nodular adrenocortical disease: the original 4 cases revisited ofter 30 years for follow-up, new investigations, and molecular genetic findings // Am. J. Surg. Pathol. — 2014. — Vol. 38. — P. 1266-1273.
14. Stratakis C., Kirshner L., Carney J. Clinical and molecular features of the Carney complex, diagnostic criteria and recomendations for patient evaluation // Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 4041-4046.
15. Бельцевич Д.Г. Феохромоцитома // Нейроэндо-кринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. — М.: Кодекс, 2015. — С. 413-434.
16. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы // Эндокринная хирургия. — 2015. — №3. — С. 15-33.
17. Юкина М.Ю., Трошина Е.А. Феохромоцитома/пара-ганглиома // Consilium Medicum. — 2014. — №4. — Р. 56-62.
18. Dahia P. Pheachromocytoma and paraganglioma pathogenesis: learning from genetic heterogeneity // Nat. Rev. Cancer. — 2014. — Vol. 14 (2). — P. 108-119.
19. Korpershoek E., Petzi B., Post E. et al. Adrenal medullary hyperplasia is a precursor itsion for pheochromocytoma in MEN 2 syndrome // Neoplasia. — 2014. — Vol. 16. — P. 868-873.
20. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Тюльпа-ков А.Н. Феохромоцитома/параганглиома: клини-ко-генетические аспекты // Проблемы эндокринологии. — 2013. — №3. — С. 19-26.
21. Gagel R., Marx J. Multiple endocrine neoplasia // Williams Texbook of Endocrinology. — Sundery Philadelf, 2008. — P. 1705-1734.
22. Martucci J., Pacak K. Pheochromocytoma and paraganglioma: diagnosis, genetics, management and treatment // Curr Probl. Cancer. — 2014. — Vol. 38. — P. 7-41.
23. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Логвинова О.В. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2В: клинический случай // Альманах клинической медицины. — 2016. — №44 (4). — С. 535-539.
24. Brauckhoff M., Maches A., Ljrenz K. et al. Surgical curability of medullary thyroid cancer in multiple endocrine neopkasia 2B: a changing perspective // Ann Surg. — 2014. — Vol. 259. — P. 800-806.
25. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Кузнецов Н.С. и др. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2В типа // Лечение и профилактика. — 2015. — №2 (14). — С. 79-83.
26. Kim J. Von Hippel-Lindau syndrome // Advances in experimental medicine and biology. — 2010. — Vol. 685. — P. 228-249.
27. Maher E., Neumann H., Richard S. Von Hippel-Lindau disease: clinical and scientific review // Eur. J. Hum Genet. — 2011. — Vol. 19. — P. 617-623.
28. Lonser R., Glenn G., Walther M. et al. Von Hippel-Lindau disease // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 2059-2067.
29. Лукьянов С.А., Сергийко С.В. Болезнь Гиппе-ля — Линдау типа 2С (VHL-синдром) в двух поколениях одной семьи // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Самара, 2015. — С. 484-488.
30. Richard S., Gardie B., Couve S. et al. Von Hippel-Lindau: how a rare disease illuminates cancer biology // Semin Cancer Biol. — 2013. — Vol. 23. — P. 26-37.
31. Aufforth R., Ramakant P., Sadowski S. et al. Pheochromocitoma screening initation and frequency in von Hippel-Lindau syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — Vol. 100. — P. 44984504.
32. Юкина М.Ю., Тюльпаков А.Н., Трошина Е.А., Бельце-вич Д.Г. Болезнь фон Гиппеля — Линдау // Проблемы эндокринологии. — 2012. — №2. — С. 34-40.
33. Eisenhofer G., Walther M., Huynh T. et al. Pheochromocytomas in von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 display distinct biochemical and clinical phenotypes // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 1999-2008.
34. Кэплин М., Кволс Л. Нейроэндокринные опухоли. Руководство для врачей. — М.: Практическая медицина, 2011. — 224 с.
35. Румянцев П.О., Языкова Д.Р., Слащук К.Ю. и др. Персонализированная диагностика хромаффинных опухолей (феохромоцитома, пара га н глиома) в онкоэндокринологии // Эндокринная хирургия. — 2018. — №1. — С.19-39.
36. Benn D., Gimenez-Roqueplo A., Reilly J. et al. Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma /paraganglioma syndromes // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 790-836.
37. Tischler A., de Kriger R., Gill A. et al. Familial paraganglioma-pheochromocytoma syndromes caused by SDHB, SDHC and SDHD // In. Lloyd R. et al. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. — IARC, Lyon, 2017. — P. 262-265.
38. Goffredo P., Sosa J., Rowan S. Malignant pheochromocytoma and paraganglioma: a population level analysis of long-term survical over two decades // J. Surs. Oncol. — 2013. — Vol. 107. — P. 659-664.
39. Fliender S., Lehnert H., Pacak K. Metastatic paraganglioma // Semin. Oncol. — 2010. — Vol. 37. — P. 627-637.
40. Kimura N., Takajangi R., Takizawa W. et al. Pathological grading for predicting metastases in pheochromocytoma and paraganglioma // Endocr. Relat. Cancer. — 2014. — Vol. 21. — P. 405-414.
41. Jafri M., Whitworth J., Rattenbery E. et al. Evolution of SDHB, SDHD and VHL gene — susceptibility testing in the assessment of individuals with non-syndromic pheochromocytoma, paraganglioma and head and neck paraganglioma // J. Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2013. — Vol. 78. — P. 898-906.
42. Williams V., Lucas J., Babcok M. et al. Neurofibromatosis type 1 Revisited // Pediatrics. — 2009. — Vol. 123. — P. 124-133.
43. Bausch B., Koschker A., Fassnacht M. et al. Comprehensive mutation scanning of NF-1 in apparently sporadic cases of pheochromocytoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 3478-3481.
44. Welander J., Soderkvist P., Gimm O. The NF-1 gene a frequent mutational target in sporadic pheochromocytomas and beyond // Endocr. Relat. Cancer. — 2013. — Vol. 20. — P. 13-17.
45. Pacak K., Jochmanova I., Prodanov T. et al. New syndrome of paraganglioma and somatostatinoma
associated with polycythemia // J. Clin. Oncol. — 2013. — Vol. 31. — P. 1690-1698.
46. Tojoda H., Hirayama J., Sugimoto Y. et al. Polycythemia and Paraganglioma With a Novel Somatic HIF2A Mutation in a Male // Pediatrics. — 2014.—Vol. 133. — P. 1787-1791.
47. Zhuang Z., Yang C., Lorenzo F. et al. Somatic HIF2A gainof-function mutations in paraganglioma with
polycythemia // N. Engl. J. Med. — 2012.—Vol. 367. — P. 922-930.
48. Curas-Freixes M., Inglada-Perez L., Mancikova V. et al. Recommendations for somatic and gemline genetic testing of single pheochromocytoma and paragangliomabased on findings from a series of 329 patients // J. Med. Genet. — 2015. — Vol. 52. — P. 647-656.
